DE2836616A1

DE2836616A1 - Alpha -halogenmethylderivate von aminen

Info

Publication number: DE2836616A1
Application number: DE19782836616
Authority: DE
Inventors: Philippe Bey; Michel Jung
Original assignee: Merrell Toraude et Cie
Current assignee: Merrell Toraude et Cie
Priority date: 1977-09-06
Filing date: 1978-08-22
Publication date: 1979-03-08
Also published as: ZA784635B; CH636842A5; CA1113089A; GB2003876A; AU3905678A; JPS5448709A; IT1106111B; FR2403989A1; FR2403989B1; ES472738A1; IT7850947A0; GB2003876B; NL7809085A; JPS6315260B2; US4134918A; AU517161B2; BE870266A; NZ188168A

Description

— γ —

Unsere Nr. 22 107 Fr/Hs

Kerrell Toraude et Compagnie Strasbourg / Frankreich

q-Halogenmethy!derivate von Aminen

Vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutisch brauchbare Halogenmethylderivate von Aminen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die folgende allgemeine Formel I

I (χ)

Z-CHNHR_b

wobei in dieser Y die Gruppe FCHp-, FpCH- oder F,C-; Z die ß-Methylthioäthyl-, ß-Benzylthioäthyl-, S-(5'-Desoxyadenosin-5'-yD-S-methylthioäthyl, v-Guanidinopropylgruppe oder die Gruppe

R HNCH-(CH₀) -,worin η = 2 oder 3>und R₁ ein Wasserstoffatom oder eine C₁' bis Cn-Alkylgruppe bedeuten, wobei, vjenn R^ eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, η = 2 ist;

und R und R, jeweils Wasserstoffatome, Alkylcarbonyla D

gruppen, bei denen der Alkylrest 1 bis λ Kohlenstoffatome in gerad- oder verzweigtkettiger Anordnung aufweist, Alkoxycarbonylgruppeii jV/obei der Alkoxyrest 1 bis h Kohlenstoffatome in gerad- oder verzweigtkettiger Anordnung

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ο
Il

aufweist, oder die Gruppe -C-CH-Rp bedeuten, worin

R₀ ein Wasserstoffatom, ein gerad- oder verzweigtkettige C^-bis Cjj-Alkylgruppe, die Benzyl- oder p-Hydroxybenzylgruppe darstellt; mit den Maßgaben, daß, wenn Z die ß-Benzylthioäthyl- oder S-(5'-Desoxyadenosin-5'-yl)-S-methylthioäthylgruppe ist, R, ein Wasserstoffatom bedeutet, Y, falls Z die ß-Methylthioäthylgruppe ist, eine andere Bedeutung als F^C- besitzt, und, falls Z die Gruppe

R₀HNCH(CH₀) - darstellt, R₀ und R, jeweils gleich oder verschieden sein können.

Die pharmazeutisch brauchbaren Salze und einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I fallen auch unter den Anmeldungsgegenstand.

In der allgemeinen Formel I besitzt das Symbol Z, zusätzlich zur Bedeutung

R HNCH(CH₀) -, die Bedeutung einer ß-Methylthioäthyl-, a c. χι

ß-Benzylthioäthyl-, S-(5'-Desoxyadenosin-5 ^f-yl)-S-■methylthioäthylsowie v-Guanidinopropylgruppe, Vielehe folgende Strukturen aufweisen:
[H₃C-S-CH₂CH₂- . . ß-Methylthioäthyl

j <T^V-CH₂-S-CH₂CH₂- ß-Benzylthioäthyl

CH₃ S-(5'-Desoxyadenosin-

ru I ru γη- 5-yD-S-Methylthioäthyl

CH₂-J^-^n₂Ln₂

OH OH

γ-Guanidinopropyl

Unter dem im Zusammenhang mit der Formel I benutzten

Begriff'Alkylcarbonylgruppe" wird die Gruppe 0

-C-alkyl verstanden, worin der Alkylrest 1 bis ¹J Kohlenstoffatome in gerad- oder verzweigtkettiger Anordnung umfaßt, wie z.B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl- und tert.-Buty!gruppe.

Unter dem im Zusammenhang mit der Formel I benutzten

Begriff "Alkoxycarbony!gruppe" ist die Gruppe 0

»
-C-0-alkyl zu verstehen, worin der Alkoxyrest, d.h. der Rest -O-alkyl, 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerad- oder verzweigtkettiger Anordnung umfaßt, wie z.B. der Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy- und tert.-Butoxyjp.est.

Beispiele für gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, welche im Zusammenhang mit der Formel I genannt sind, sind die Methyl-, Äthyl-₃ n-Propyl-, η-Butyl-, Isopropyl- und tert.-Butyl-Gruppe.

Beispiele für pharmazeutisch brauchbare Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die nicht-toxischen Säureanlagerungssalze, welche mit anorganischen Säuren, wie z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure, sowie organischen Säuren, wie z.B. Methansulfon-, Salicyl-, Malein-, Malon-, Wein-, Zitronen-, Zyklam- und Ascorbinsäure, gebildet werden.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenige der allgemeinen Formel I, bei denen Z die ß-Methylthioäthyl-, S-(5'-Desoxyadenosin-5'-yl)-S—methylthioäthyl- oder y-Guanidinopropylgruppe oder aber die Gruppe

R HNCH(CH₀) - bedeutet, wobei R und R, jeweils a c. η au

Wasserstoffatome sind.

Bevorzugtere Verbindungen gemäß der Erfindung sind diejenigen der allgemeinen Formel I, bei denen Z die Gruppe

R HNCH(CH₀) - bedeutet, wobei Verbindungen, bei denen

cL c. IT

R₁ ein Wasserstoffatom und η = 2 sind, am meisten bevorzugt werden.

Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind folgende:

1-Difluormethy1-3-methylthiopropylamin, 1-Trifluormethy1-3-benzylthiopropylamin l-Fluormethyl-3-[S-(5'-desoxyadenosin-5'-yl)-S-(methyl)-thio J-propylamin,

l-Fluormethyl-^Guanidinobutylamin, 1-Difluormethy1-1,4-butandiamin, 1-Difluormethyl-1,5-Pentandiamih, N-(l-Fluormethyl-4-aminobutyl)-acetamid, 1-Difluormethy1-4-Guanidinobutylamin, l~Trifluormethyl-4-Guanidinobutylamin, 1-Fluormethyl-1,4-Butandiamin, 1-Trifluormethyl-1,4-Butandiamin, 1-Fluormethyl-lj5-Pentandiamin, 1-Trifluormethy1-1,5-Pentandiamin, N-(1-Difluormethy1-4-aminobutyl)-propionamid, N-(1-Dif luorme thy l-3-ir.e thy lthiopropyl) -but yr ami de, Hethyl-N-(l-trifluormethyl-4-aminobutyl)-carbamat, Ethy1-N-(1-difluormethy1-5-aminopenyl)-carbamat, 1-Difluormethy1-1,4-butylen-bis-tert.-butyramid, N-(l-Fluormethyl-4-aminobutyl)-2-aminoacetamid, N-(l-Difluormethyl-5-aminopentyl)-2-amino-dihydrozimtsäureamid₅ N-(l-Fluormethyl-3-methylthiopropyl)-2-amino-p-hydroxydihydrozimtsäureamide,

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N-(1-Difluormethyl-4-guanidinobutyl)-2-aminoaeetamid, 1-Difluormethyl-l,^-pentan^diamin, und 1-Dif luorrnethy 1-1 j 4-hexan_jiiamin.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen zahlreiche Anwendungsmöglichkeiten. Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ij worin Z die ß-Benzylthioäthylgruppe, und R, ein Wasserstoffatom darstellen, sind als Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden pharmazeutisch brauchbaren Verbindungen geeignet, bei denen

Z die S-(5'-Desoxyadenosin-5'-yl)-S-methylthioäthylgruppe ist.

Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen Z eine andere Gruppe als ß-Benzylthioäthyl bedeutet, sind irreversible Inhibitoren von Decarboxylase-Enzymen, welche bei der Polyaminbildung auftreten, weshalb diese Verbindungen als pharmakologische Mittel brauchbar sind. Polyamine, insbesondere Putrescin, Spermidin und Spermin, liegen in Pflanzen- und Tiergeweben sowie in einigen Mikroorganismen vor. Obwohl die genaue physiologische Rolle der Polyamine noch nicht völlig geklärt wurde, gibt es ein Beweisanzeichen dafür, daß Polyamine mit der Zellteilung und dem Zellwachstum zu tun haben [ vgl. The Italian J. Biochem., Bd. 25, S. 5~32 (1976), Med. Biol., Bd. 53, S. 121-147 (1975) und Life Sciences, Bd. 13, S. 1635-1647 (1973) ]· Polyamine sind essentielle Wachstumsfaktoren für bestimmte Mikroorganismen oder hängen mit Wachstumsvorgängen derselben zusammen, z.B. E. coli, Enterobacter, Klebsiella, Staphylococcus aureus, C. cadaveris, Salmonella typhosa und Haemophilus parainfluenza. Polyamine werden sowohl mit normalem als auch schnellem neoplastischem Wachstum im Zusammenhang gebracht, wobei eine erhöhte Synthese von und ein Zuwachs an Polyaminen und ein nachfolgender, die Zellproliferation verursachender Stimulus auftritt. Es ist ferner bekannt, daß die

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Polyaminspiegel in Embryosystemenj den Hoden, bei Patienten mit schnell wachsenden Tumoren, leukämischen Zellen oder anderen schnell wachsenden Geweben hoch sind. Bekanntlich besteht eine Besiehung zwischen der Aktivität der Decarboxylase-Enzyme von Ornithin, S-Adenosylmethionin, Arginin sowie Lysin und der P οIy aminb ildung.

Die Biosynthese von PutrescLn, Spermidin und Spermin stehen in gegenseitiger Beziehung. Putrescin ist das Decarboxylierungsprodukt von Ornithin, wobei die Decarboxylierung durch Ornithin-Decarboxylase katalysiert wird. Die Pütrescinbildung kann auch durch Decarboxylierung von Arginin unter Bildung von Agmatin erfolgen, welches hydrolisiert wird, wobei man Putrescin und Harnstoff erhält. Arginin ist auch bei der Ornithinbildung durch Einwirkung des Enzyms Arginase beteiligt. Die Aktivierung von Methionin durch S-Adenos'ylmethionin-Synthetase führt zu S-Adenosylmethionin, welches decarboxyliert wird, wonach der Propylaminrest des aktivierten Methionins auf Putrescin unter Bildung von Spermidin übertragen v/erden kann, oder der Polyaminrest kann auf Spermidin unter Bildung von Spermin übertragen werden. Infolgedessen dient Putrescin als Vorläufer für Spermidin und Spermin; es wurde ferner gezeigt, daß es einen ausgeprägten regulatorischen Effekt auf den Biosyntheseweg der Polyamine ausübt, indem gezeigt wurde ₃ daß eine erhöhte Synthese von Putrescin das erste Anzeichen dafür ist, daß ein Gewebe einen erneuten Wachstumsprozeß eingeht.

Es wurde nachgewiesen, daß Cadavarin, welches das Decarboxylierungsprodukt von Lysin ist, die Wirksamkeit von S-Adenos.ylmethionin-Decarboxylase stimuliert, und es ist bekannt, daß es für die Wachstumsvorgänge vieler Mikroorganismen, wie z.B. von H. parainfluenza₅wesentlich ist.

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I₅ worin Z die Gruppe

R HMCH(CH₀) - bedeutet, sind irreversible Inhibitoren von Ornithin-Decarboxyläse bzw. Lysin-Decarboxylase, wenn η sich von 2 in 3 verändert.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I₅ worin Z ■ die ß-Methylthioäthyl- oder S-(5'-Desoxyadenosin-5'-yl)-S-methylthioäthy!gruppe bedeutet, sind irreversible Inhibitoren der S-AdenoSylmethimin-Decarboxylase, und diejenigen, bei denen Z die γ-Guanidinopropylgruppe bedeutet, sind irreversible Inhibitoren von Arginin-Decarboxylase. Als irreversible Inhibitoren der zuvor genannten Decarboxylase-Enzyme sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z eine.andere als die ß-Benzylthioäthy!gruppe bedeutet, als Mittel zur Bekämpfung von Infektionen brauchbar, wobei sie· zur Bekämpfung von Mikroorganismen, wie z.B. Bakterien, Fungi und Viren wirksam sind, Vielehe hinsichtlich ihres Wachstums von Polyaminen abhängen, wie z.B. E. coli, Enterobacter, Klebsiella, Staphylococcus aureus, C. cadaveris, Viren wie H. parainfluenza, Picornaviren, wie z.B. Eneephalomyocarditis, Herpes simplex, Poxviren und Arboviren, wie z.B. Semliki forest.

Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen Z eine andere Gruppe als die Gruppen ß-Benzylthioäthy1-oder

R HNCH-(CH₀),- bedeutet, sind auch zur Regulierung von bea c. j

stimmten schnellen Wachstumsvorgängen brauchbar; sie können allein oder in Kombination miteinander angewandt werden. Beispielsweise sind diese Verbindungen zur Hemmung von Spermatogenese und Embryogenese brauchbar; sie finden infolgedessen als männliche Antifruchtbarkeitsmittel und als einen Abort herbeiführende Mittel Verwendung. Diese Verbindungen sind ferner zur Hemmung der Immunreaktion

ORIGINAL INSPECTED

brauchbar; infolgede.ssen sind sie als die Immunreaktion unterdrückende Mittel (immunosuppressants) zur Behandlung von beispielsweise Hyasthenia gravis, Arthritis, Multiple Sclerose sowie zur Verhinderung des Abstoßens von Gewebe oder Organtransplantaten wertvoll; ferner sind sie zur Regulierung des neoplastischen Wachstums, beispielsweise bei festen Tumoren, Leukämien und Lymphomen brauchbar. Auch sind die Verbindungen als Inhibitoren eines abnormalen Hautzellenwachstums brauchbar, wie es bei einem psoriasisartigen Zustand auftritt.

Die Brauchbarkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I als irreversible Inhibitoren von Ornithin- oder S-Adenosylmethionin-Decarboxylasen in vivo kann wie folgt nachgewiesen werden:

Eine wässrige Lösung einer entsprechenden Verbindung der Formel I wird oral oder parenteral an männliche Mäuse oder Ratten verabreicht. Die Tiere v/erden 1 bis 48 Stunden nach Verabreichung der Verbindung getötet; und die Ventrallappen der Prostata werden entfernt und homogenisiert, wobei die Aktivität der Ornithin- und S-Adenosylmethionin-Decarboxylasen auf die von E.A. Pegg u. H.G. Williams-Ashman, in Biochem. J., Bd. 108, S. 533-539 (1968) und J. Janne u. H.G. Williams-Ashman, in Biochem. and Biophys. Res. Comm., Bd. 42, S. 222-228-(1971) allgemein beschriebene Weise gemessen wird.

Bei der Verabreichung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen Z die Gruppe

R HNCH(CH₂) - ist, worin η = 2 oder 3,und R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, kann es erwünscht sein, gleichzeitig nach bekannten Verfahren einen Monoamin-Oxidaseinhibitor, wie z.B. trans(+)-2-phenyIcycloproponamin oder N-Benzyl-N-methyl-2-propinylamin, zu verabreichen.

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen Z die Gruppe

ι¹

R HWCH(CH₀) - ist, wobei η = 2 oder 3, und R₁ ein

el - έ- Ii -i-

Wasserstoffatom bedeuten, sind Stoffwechsel-Vorläufer von Verbindungen der allgemeinen Formel II

HOOC ( CH₂ ) -CH (H)

worin η = 2 oder 3,und Y die im Zusammenhang mit der Formel I genannte Bedeutung besitzt, welche bekanntlich irreversible Inhibitoren von γ-Aminobuttersäure-Transaminase sind und nach Verabreichung zu höheren Gehirnspiegeln von γ-Aminobuttersäure (GABA) führen. Als Vorläufer von γ-Mono-, -Di- oder -Trifluormethyl-γ-Aminobuttersäure sind die zuvor genannten Verbindungen der Formel I zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems j die aus einer unfreiwilligen Bewegung bestehen, brauchbar, wie ' bei der Huntington'sehen Chorea, dem Parkinsonismus, extrapyramidalen Effekten von Arzneimitteln, wie z.B. bei neuroleptischen Anfallerkrankungen, die auf Epilepsie, Alkoholentzug oder Psychosen zurückzuführen sind, die bei Schizophrenie, Depression, manischer Depression und Hyperkinese auftreten,

Verschiedene bisherige Untersuchungen zeigten, daß γ-Aminobuttersäure ein Haupthemmungsüberträger des. zentralen Nervensystems ist £ vgl. z.B. Journal Neurochemistry, Bd. IjS, S. 869 (1969)J,und daß eine Störung des Wechselspiels von Erregung und Hemmung zu Krankheitszuständen, wie die Huntington'sehe Chorea-[vgl. The Lancet, 9. November 1974,' S. 1122-1123". j, zu Parkinsonismus, Schizophrenie, Epilepsie, Depression, Hyperkinese und manischen Depressionserkrankungen

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[vgl. Biochem. Pharmacol., Bd. 23, S. 2637-26^9 (197*1 )J führen kann.

Daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin

Z die Gruppe R₁

R₃HNCH(CH₂)_n~ bedeutet, worin η = 2 oder 3j und R₁ ein Wasserstoffatom sind, im Stoffwechsel in die Verbindungen der Formel II übergeführt v/erden, kann durch die Schutzwirkung der Verbindungen gegenüber audiogenen Anfällen bei Mäusen des Stamms DBA nachgewiesen werden, welche nach der von Simler u.a., Biochem. Pharmacol., Bd. 22, S. I7OI (1973) beschriebenen allgemeinen Methode gemessen wird, die zur Zeit zum Nachweis einer antiepileptischen Wirksamkeit verwendet wird.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, ein Wasserstoffatom ist, sind als chemische Zwischenprodukte zur Herstellung von neuen Cephalosporinderivaten brauchbar, welche ihrerseits als Antibiotika brauchbar sind und die folgende allgemeine Formel aufweisen*

Y O

I - Il

. Z₃-CH-NHCH₂-(I }—CH₂-C-NH

worin Y die im Zusammenhang mit der Formel I genannte Bedeutung besitzt, Z-, die ß-Methylthioäthyl-, ß-Benzylthioäthyl-, S-(5 ' -Desoxyadenosin-5 '-yl)-S-niethylthioäthyl- oder γ-Guanidinopropylgruppe oder aber die Gruppe

I¹

HNCH-

R HNCH-(CH₀) - bedeutet, worin η = 2 oder 3, R₁ ein

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Wasserstoffatom oder eine CL-bis C^-Alkylgruppe, und R ein Wasserstoffatom sind; wobei M ein Wass erst off atom

oder eine negative Ladung, und X ein Wasserstoffatom oder die Acetoxygruppe darstellen, mit der Maßgabe, daß, falls Z, die ß-Methylthioäthylgruppe ist, Y eine andere Bedeutung als F,C- besitzt, und, falls R^ eine andere Bedeutung als Viasserstoff besitzt, η die ganze Zahl 2 ist.

Die Verbindungen der allgeme inen Formel III und deren pharmazeutisch brauchbaren Salze sowie einzelnen optischen Isomeren sind neue Verbindungen, welche als Antibiotika brauchbar sind; sie können auf eine V/eise verabreicht werden, welche derjenigen für viele wohlbekannte Cephalcsporinderivate, beispielsweise für Cephalexin, Cephalothin oder Cephaloglycin, ähnlich ist. Die Verbindungen der allgemeinen Formel III und deren pharmazeutisch brauchbare Säureanlagerungssalze sowie Isomeren können oral, parenteral oder topisch in Form von pharmazeutischen Präparaten an Warmblutler verabreicht werden, d.h. an solche, wie Menschen, Katzen, Hunde, Rinder, Schafe und Pferde, sowie an Vögel. Bei der Oral-Verabreichung können die Verbindungen in Form von Tabletten, Kapseln oder Pillen oder in Form von Elixieren oder Suspensionen verabreicht werden. Für die parenterale Verabreichung werden die Verbindungen am besten in Form einer sterilen wässerigen Lösung angewandt, welche andere gelöste Stoffe, wie z.B. Kochsalz oder Glucose in einer Menge enthalten, welche ausreicht, die Lösung isotonisch zu machen. Zur topischen Verabreichung können die Verbindungen der allgemeinen Formel III, deren Salze und Isomeren in Cremen oder Salben einverleibt werden.

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Beispiele für Bakterien, gegenüber denen die Verbindungen der allgemeinen Formel III, deren pharmazeutisch brauchbare Salze und einzelnen optischen Isomeren wirksam sind, sind Staphylococcus aureus, Salmonella schotmuehleri, Klebsiella pneumoniae, Diplococcus pneumoniae und Streptococcus pyogenes.

Beispiele für pharmazeutisch brauchbare, nicht-toxische anorganische Säureanlagerungssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel III sind Mineralsäure-Anlagerungssalze, wie z.B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, die Sulfate, Sulfamate, das Phosphat sowie organische Säureanlagerungssalze, wie z.B. das Maleat, Acetat, Citrat, Oxalat, Succinat, Benzoat, Tartrat, Fumarat, Malat und Ascorbat. Die Salze können nach herkömmlichen Verfahren erhalten werden.

Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel III sind 7-[[2-[¹J- (1-Difluormethy1-4-aminobutyl-aminomethyl) pheny13acetyl3amino3-3~acetyloxymethy1-8-0x0-5-thial-azabicyclo[4.2.0 3oct-2-en-2-carbonsäure, 7~ [[2-[¹J-(I-Fluormethyl-3-methylthiopropylaminomethyl) -phenyl3acetyl3~ amino3-3-acetyloxymethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[ⁱl.2.03oct-2-en-2-carbonsä-ure und 7-[ [2-[ⁱl-(l-Fluormethyl-5-aminopentylaminomethyl)phenyl3a.cetyl3 amino3-3-acetyloxymethyl-S-oxo-S-thia-l-azabicyclof¹! .2 .03~oct-2-encarbonsäure.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel III wird weiter unten beschrieben.

Als pharmakologisch brauchbare Mittel können die Verbindungen der allgemeinen Formel III, bei denen Z eine andere Bedeutung als ß-Benzylthioäthyl besitzt, auf verschiedene Weise an den zu behandelnden Patienten verabreicht werden, um die gewünschte Wirkung zu erreichen. Die Verbindungen können allein oder in Form eines pharmazeutischen Präparats verabreicht werden, und zwar

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ML /NSPECTED

oral, parenteral, wie z.B. intravenös, intraperitoneal oder subcutan oder aber topisch. Die' zu verabreichende Menge der Verbindung schwankt innerhalb eines großen Bereichs und kann irgendeine wirksame Menge sein. Je nach den zu behandelnden Patienten, dem zu behandelnden Zustand und dem Verabreichungsweg, schwankt die wirksame Menge der zu verabreichenden Verbindung von etwa 0,1 mg/kg bis 500 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Dosierungseinheit j vorzugsweise beträgt sie etwa 10 mg/kg bis etwa 100 mg/kg des Körpergewichts des Patienten pro Dosierungseinheit. Beispielsweise kann eine typische Dosierungseinheitsform eine Tablette mit einem Gehalt an 10 bis 300 mg einer Verbindung der Formel I sein, Vielehe dem zu behandelnden Patienten ein- bis viermal täglich verabreicht wird, um die gewünschte Wirkung zu erreichen.

Unter den Begriff "Patient" vier den im vorliegenden Warmblutlerj wie z.B. Säugetiere, wie Menschen, Katzen, Hunde, Ratten, Mäuse, Meerschweinchen, Pferde, Rinder, Schafe verstanden.

Die festen Dosierungseinheitsformen können von herkömmlicher Art sein. Infolgedessen kann die feste Form eine Kapsel sein, welche vom üblichen Gelatinetyp ist und eine erfindungsgemäße Verbindung sowie einen Träger, wie z.B. ein Gleitmittel und inerte Füllstoffe, wie Lactose, Saccharose und Maisstärke, enthält. Bei einer anderen Ausführungsform werden die erfindungsgemäßen Verbindungen mit herkömmlichen Tablettengrundstoffen, wie z.B. Lactose, Saccharose oder Maisstärke, in Kombination mit Bindemitteln, wie z.B. Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine, Sprengmitteln, wie z.B. Maisstärke, Kartoffelstärke oder Alginsäure, und einem Gleitmittel, wie z.B. Stearinsäure oder Magnesiumstearat, tablettiert.

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Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen als injizierbare Dosierungen einer Lösung oder Suspension der Verbindung in einem physiologisch annehmbaren Verdünnungsmittel mit einem pharmazeutischen Träger, welcher eine sterile Flüssigkeit;, v/ie V/asser und 0Ie₃ ist, mit oder ohne Zusatz eines oberflächenaktiven Mittels oder anderer pharmazeutisch brauchbarer Hilfsmittel} verabreicht werden. Beispiele für Öle, die in diesen Zubereitungen verwendet v/erden können, sind solche des Erdöls, von tierischem, pflanzlichen oder synthetischem Ursprung, wie z.B. Erdnußöl, Sojabohnenöl sowie Mineralöl. Im allgemeinen sind Wasser, Kochsalzlösungen, wässerige Dextrose, und ähnliche Zuckerlösungen, Äthanol und Glykole, v/ie z.B. Propylen- oder Polyathylenglykol, bevorzugte flüssige Träger, insbesondere für injizierbare Lösungen.

Die Verbindungen können in Form einer Depotinjektion oder eines Implantats verabreicht werden, die auf eine solche Weise formuliert werden, daß sie eine verzögerte Freigabe des Wirkstoffs erlauben. Der Wirkstoff kann in Pellets oder kleine Zylinder verpreßt und subcutan oder intramuskulär als Depotinjektion oder Implantat implantiert werden. Bei Implantaten können inerte Materialien, wie z.B. biologisch abbaubare Polymere oder synthetische Silikone (beispielsweise das Handelsprodukt Silastic, ein Silikonkautschuk der Dow-Corning Corporation) verwendet werden.

Nachfolgend werden die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I näher beschrieben.

Verfahren A

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen Z eine der Gruppen ß-Methylthioäthyl- ß-Benzylthioäthyl- oder

R NHCIi(CH₀) -,und R und R, jeweils Wasserstoffatome bedeuten, a . c. η a D

werden hergestellt durch Reduktion eines Ketons der allgemeinen Formel

Z' X-Y _{R R}

I¹ I¹

worin Z' eine Gruppe Phthaloyl-NCH(CH₂) -, Benzoy1-NHCH(CH₂) -,

I¹ h

Alkanoy1-NHCH(CH₃) - , Alkoxycarbony1-NHCH(CH₃) -, Benzyl-

T-V C. ΙΏ. ei ΙΠ.

ι¹

oxycarbonyl-NHCH(CH₂) -, ß-Methylthioäthyl- oder ß-Benzylthioäthyl- bedeutet, wobei m die ganze Zahl 2 oder 3 ist, der Alkanoylrest 2 bis 5 Kohlenstoffatome in gerad- oder verzweigtkettiger Anordnung umfaßt, der Alkoxyrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerad- oder verzweigtkettiger Anordnung umfaßt, und Y und R₁ die in der allgemeinen Formel I genannten Bedeutungen besitzen,mit der Maßgabe, daß, falls Υ die F,C-Gruppe ist, Z' eine andere Bedeutung als ß-Methylthioäthyl-,

Alkanoyl-NHCH(CH₂)_m- oder Benzoy1-NHCH(CH₂)_m~ besitzt, zu dem entsprechenden Alkohol, welchen man mit

einem Äquivalent eines Imids, wie z.B. Phthalimid, Succinimid oder Maleimid, 1,1 Äquivalenten eines Phosphins, wie z.B. Triphenylphosphin oder ein. . Trialkylphosphin, wie Tri-n-butylphosphin, und 1,1 Äquivalenten von Diäthylazodicarboxylat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. einem Äther, wie Diäthylather, Tetrahydrofuran oder p-Dioxan, Benzol oder Dimethoxyäthan, bei etwa 0 bis 100 C, vorzugsweise etwa 25°C, etwa 0,5 bis 24 Stunden unter einer inerten Atmosphäre, wie z.B. Stickstoff oder Argon, behandelt, und das so erhaltene Imidoderivat zum freien

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Amin hydrolysiert.

Die Reduktion der Ketone IV zu dem entsprechenden Alkohol wird chemisch erreicht, indem man beispielsweise 1 bis 10 Äquivalente eines Metallhydrid-Reduktionsmittels, wie z.B. Lithiumborhydridj Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, Borwasserstoff oder Dimethylthioboran verwendet, oder sie wird katalytisch erreicht, indem man beispielsweise Raney-Nickel, Rhodium, Palladium-auf-Kohle oder Platinoxid verwendet. Insgesamt schwankt die Reaktionszeit von etwa 10 bis 2k Stunden, und die Temperatur von etwa -¹JO bis 100°C, je nach dem angewandten Reduktionsmittel. Wenn eine chemische Reduktion angewandt wird, schwankt im allgemeinen die Reaktionszeit zwischen etwa 10 Minuten bis 2h Stunden, wobei die Temperaturen zwischen etwa -HO bis 65°C schwanken. Geeignete Lösungsmittel zur chemischen Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel IV sind beispielsweise niedere Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, oder Äther, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran. Bei Anwendung der katalytischen Reduktion schwankt die Reaktionszeit zwischen etwa 1 bis 2¹I Stunden, und die Reaktionstemperatur schwankt zwischen etwa 25 bis 100⁰C; der Druck schwankt zwischen 1 bis 120 Atmosphären. Geeignete Lösungsmittel zur katalytischen Reduktion der Verbindungen IV sind z.B. niedere Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, Essigsäure oder Äthylacetat. Die chemische Reduktion wird bevorzugt.

Die Hydrolyse zum Amin und zur Entfernung von etwaigen Schutzgruppen für von der Molekülmitte entfernt liegende (distal) Aminogruppen wird unter Verwendung einer starken Mineralsäure, v/ie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff- oder . Schwefelsäure oder durch eine organische Säure, wie z.B. Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure, in Wasser bei Rückflußtemperatur während etwa ¹I bis 48 Stunden erreicht oder unter Verwendung von beispielsweise 1 bis 3 Äquivalente Hydrazin, Methylhydrazin oder Methylamin bei einer Temperatur von etwa 25 C bis Rückflußteraperatur

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während 1 bis 12 Stunden, woran sich eine Behandlung-mit einer starken Mineralsäure oder organischen Säure, wie zuvor beschrieben, anschließt.

Worauf bereits weiter oben hingewiesen wurde, können Tri-alkylphosphine, wie z. B. Tri-n-buty!phosphin, bei der Umsetzung verwendet werden. Unter dem Begriff "Alkyl" wird hierbei eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen verstanden. Die Tri-alkylphosphine sind bekannt oder können nach allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden.

Unter dem im Zusammenhang mit der Formel IV benutzten Begriff Phthaloyl-NCH(CH₂) - wird im vorliegenden die Gruppe

verstanden, wobei m die ganze Zahl 2 oder 3, und R^ die in Formel I genannte Bedeutung besitzt; unter den Betriff

I¹ i _ 1 i¹

Benzoyl-NH-CH(CH₂)_m~ wird die Gruppe! <λ~)>~C-NH-CH(CH₂)_mverstanden, worin m die ganze Zahl 2 oder 3₃ und R^ die in Formel I genannte Bedeutung besitzt; unter den Begriff

Alkanoy1-NHCH(CH₅) - wird die Gruppe AUCyI-C-NHCH(CH₉) verstanden, worin der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfaßt und gerad- oder verzweigtkettig sein kann, m - 2 oder 3, und R₁ die in Formel I genannte Bedeutung besitzt;

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- 2¹J -

unter dem Begriff Alkoxycarbonyl-NHCH(CH₅) - wird

0 R^ ^m

im vorliegenden die Gruppe AIkOXy-C-NHCH(CH₂) - verstanden, worin der Alkoxyrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerad- oder verzweigtkettiger Anordnung umfaßt, m = 2 oder 3 ist, und R. die in Formel I genannte Bedeutung besitzt; während unter dem Begriff : O R₁

w // CH₂OC-NHCH(CH₂) -

Benzyloxy-carbonyl-NHCH(CH₂)_m- die Gruppe l\ /J ^m

verstanden wird, worin m = 2 oder 3 ist, und R. die in Formel I genannte Bedeutung besitzt. Die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel IV benutzten Begriffe ß-Methylthioäthyl- und ß-Benzylthioäthylgruppe haben die gleichen-Bedeutungen, wie im Zusammenhang mit der Formel I definiert.

Verfahren B

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z die ß-Methylthioäthyl-, ß-Benzylthioäthylgruppe oder die Gruppe

R HNCH(CH₀) - bedeutet, worin R und R. jeweils Viasserstoffa c. η au

atome und η = 2 oder 3 bedeuten, können auch hergestellt werden, indem man ein Keton der Formel IV mit Ammoniak oder einem Ammoniumsalz einer Mineral- oder organischen Säure, beispielsweise Ammoniumchlorid, Ammoniumacetat, Ammoniumbromid oder Ammoniumnitrat, und einem Reduktionsmittel, wie z.B. Natriumcyanborhydrid oder Lithiumcyanborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. in einem niedrigen Alkohol, wie z.B. Methanol oder Äthanol, in Acetonitril, Dimethoxyäthan, einem Äther, wie z.B. p-Dioxan, Diäthyläther, Tetrahydrofuran,oder in Dimethylformamid etwa 1 Stunde bis 3 Tage bei einer Temperatur von etwa 0 bis 100 C, vorzugsweise etwa 25 c und einem

pH-Wert von etwa 6 bis 8, behandelt, und anschließend hydrolysiert, um etwa vorhandene Schutzgruppen für von der Holekülmitte entfernt liegende Aminogruppen zu entfernen.

Die Hydrolyse zur Entfernung etwa vorhandener derartiger Schutzgruppen wird unter Verwendung einer starken Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff- oder Schwefelsäure, oder einer organischen Säure, wie z.B. Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure, in Wasser bei Rückflußtemperatur während H bis h8 Stunden erreicht, oder unter Verwendung von beispielsweise 1 bis 3 Äquivalenten Hydrazin, Methylhydrazin oder Methylamin bei einer Temperatur von etwa 25°C bis Rückflußtemperatur während 1 bis 12 Stunden, wonach sich eine Behandlung mit einer starken Mineralsäure oder organischen Säure, wie weiter oben beschrieben, anschließt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z die v-Guanidinopropylgruppe ist, werden aus dem entsprechenden Derivat hergestellt, worin Z die Gruppe

R HNCH(CE₀) - ist, wobei R₁ ein Wasserstöffatom ist,

el c. Ti -L

d.h. der Verbindung

H N(CH C NHR ² ^¹

worin Y die im Zusammenhang mit Formel I genannte Bedeutung besitzt, X₁ ein Halogenatom, beispielsweise Chlor, und R, die im Zusammenhang mit Formel I genannte Bedeutung besitzt, mit der Maßgabe, daß eine freie Aminogruppe in geeigneter V/eise, beispielsweise durch den Benzyloxycarbonylrest, geschützt wird, indem man sie mit einem Alkylisothiouroniumsalz, beispielsweise Äthylisothiouroniumhydrobromid ',vgl. z.B. Organic Synthesis, Bd. Ill, S. (1955)· Die Umsetzung wird in Gegenwart einer Base, wie z.B. von wässerigem Natron- oder Kalilauge, bei einem pH-Wert von etwa 10 und einer Temperatur von etwa 25°C während etwa 6 bis 60 Stunden durchgeführt, wonach das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert,

+) umsetzt

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und das Produkt isoliert wird. Gegebenenfalls werden Schutzgruppen durch Hydrolyse mit Säure entfernt, beispielsweise durch Behandlung mit HBr in Dioxan. Die Herstellung der Verbindungen der Formel V wird weiter unten beschrieben.

Die Verbindungen der Formel I, worin Z die S-(5'-Desoxyadenosin-5'-yl)-S-methylthioäthylgruppe, und R, ein Wasserstoffatom bedeuten, v/erden hergestellt durch etwa einstündige Behandlung der entsprechenden Verbindung, bei der Z die ß-Benzylthioäthylgruppe ist, d.h. der Verbindung

CH₂-S-(CH₂J₂-CHNH₂ (VI)

mit Natriumamid oder Lithiumamid in flüssigem Ammoniak, und nachfolgende Zugabe von fein verteiltem metallischen Natrium oder Lithium, bis die blaue Farbe anhält, und Umsetzung des so erhaltenen Dimetallsalses mit dem 5-p-Toluolsulfonyladenosin, 5-Bromadenosin oder 5-Chloradenosin der Formel VII

! NH₂

CH₂-R₃ (VII)

HO OH

als
wobei diese wahlweise/2',3'-Isopropylidenderivat geschützt sein können, worin FL· die p-Toluolsulfonylgruppe ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, während etwa 2 Stunden in flüssigem Ammoniak und nachfolgende Hydrolyse mit Säure und Behandlung mit Methyliodid in sauren Lösungsmitteln, wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemischen. Die Verbindungen der Formel VII können aus Adenosin nach bekannt'en Verfahren hergestellt werden.

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Aus den vorherigen Ausführungen wird evident, daß bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R eine

andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, in situ gebildet werden. Beim Verfahren A kann eine Hydrolyse erreicht werden, indem man mit einer Säure oder mit Hydrazin, Pheny!hydrazin oder Methylamin behandelt, woran sich die Behandlung mit der Säure anschließt. Die Behandlung mit Hydrazin, Phenylhydrazin oder Methylamin allein, d.h. beim Wegfall der nachfolgenden sauren Hydrolyse, führt, wenn Z' eine der beiden Gruppen

Alkanoyl-NHCHCCHg) - oder Alkoxycarbonyl-NHCH(CH₂) -

bedeutet, zu Verbindungen der Formel I, in der Z die Gruppe R₁

R HNCH(CH₀) - darstellt, worin R eine Alkylcarbonylgruppe, a c. m a

wobei der Alkylrest gerad- oder verzweigtkettig ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfaßt, oder eine Alkoxycarbonylgruppe, wobei der Alkoxyrest 1 bis *1 Kohlenstoffatome umfaßt und gerad- oder verzweigtkettig ist,bedeutet Auf ähnliche Weise werden, wenn im Verfahren B Z¹ die Gruppe

Alkoxycarbonyl-NHCH(CHp) - bedeutet, und die Hydrolysenstufe in Wegfall kommt. Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, bei denen R eine Alkoxycarbonylgruppe

et

ist, wobei der Alkoxyrest 1 bis h Kohlenstoffatome aufweist und gerad- oder verzweigtkettig ist.

Im folgenden wird die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I beschrieben, bei denen Z eine andere als die y-Guanidinopropylgruppe bedeutet, und bei denen R und/oder R, eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen,nämlich solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen Z die ß-Methylthioäthylgruppe ist, und R_h eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt,

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sowie Verbindungen, bei denen Z die Gruppe R₁

R HNCH(CH₀) - ist, wobei einer oder beide der Substituenten et c. η

R_Q und R, eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen,

CL O

einschließlich Verbindungen der Formel V. Die nachfolgende Beschreibung trifft für alle der zuvor genannten Verbindungen zu, jedoch ist es bei der Herstellung von Verbindungen, bei denen Z die Gruppe ?1

R HNCH(CHp)_n- bedeutet, erforderlich, die eine oder die andere der Aminogruppen vor der Behandlung mit dem entsprechenden Reaktanden zu schützen, d.h. dem Säurehalogenid oder -anhydride Alkylhalogenformiat oder der Säure der allgemeinen Formel HOOC-CH-Rp oder deren

NH₂ Anhydrid, wie weiter unten beschrieben, wobei Verbindungen erhalten werden, bei denen einer der Substituenten R

und R. eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, oder beide Substituenten R und R. andere Bedeutungen als Wasserstoffatome besitzen und sich wie folgt unterscheiden: wenn R ein Wasserstoff atom ist und FL eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, wird die Aminogruppe, an Vielehe R gebunden ist, als ein Phthalimidoderivat

geschützt, indem man das entsprechende Derivat, bei dem R ein Wasserstoffatom ist, mit einem Carbalkoxyphthalimid, wobei der Alkoxyrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, beispielsweise Carbäthoxyphthalimid, in einem Lösungsmittel, wie z.B. einem Äther oder einem niederen Alkohol, wie z.B. Methanol, 0,5 bis 3 Stunden bei etwa 0 bis 50°C behandelt und anschließend mit einer Säure, wie z.B. Salzsäure, vor der Behandlung mit dem entsprechenden, weiter unten beschriebenen Reaktanden extrahiert, wobei Verbindungen erhalten werden, bei denen R^ eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt. Die Phthalimidgruppe wird sodann durch Behandlung mit Hydrazin in einem niederen alkoholischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, bei etwa 50 bis 100⁰C

während 1 bis ¹J Stunden entfernt. Die so erhaltenen Verbindungen, d.h. Verbindungen j bei denen R ein Wasser-

stoffatom ist, und R, eine andere Bedeutung als Wasserstoff

hat, können mit den entsprechenden, weiter unten beschriebenen Reaktanzen unter Bildung von Verbindungen behandelt werden, bei denen R und R, andere Bedeutungen

³ ab

als Wasserstoffatome haben und gleich oder verschieden sein können. Bei der Herstellung von Verbindungen, bei denen

R eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, und R, a ο

Wasserstoff ist, wird die Aminogruppe, an welche R. gebunden ist, mit beispielsweise einer Benzyloxycarbonyl-gruppe geschützt, indem man das entsprechende Derivat, bei dem R, Wasserstoff ist, mit einem Benzylhalogenformiat, beispielsweise Benzylchlorformiat, vor der Behandlung mit dem entsprechenden, weiter unten beschriebenen Reaktanzen behandelt, wobei Verbindungen erhalten werden, bei denen R eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt. Die Benzyloxygruppe wird sodann durch Hydrolyse mit Säure, beispielsweise durch Behandlung mit HBr in Dioxan,entfernt. Selbstverständlich können Verbindungen der Formel I,

bei denen R und R, die gleiche Bedeutung besitzen, era υ

halten werden, indem man das entsprechende Derivat, bei dem R und R, jeweils ein Wasserstoffatom sind, mit dem entsprechenden Säurehalogenid oder -anhydrid, Alkylhalogenformiat oder einer Säure der Formel

oder deren Anhydrid behandelt, wie weiter unten beschrieben. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R^

oder R. eine Alkylcarbonylgruppe bedeutet, wobei der Alkylrest gerad- oder verzweigtkettig ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfaßt, werden hergestellt, indem man die entsprechenden Derivate, bei denen R oder R, ein Wasserstoffatom oder in geeigneter Weise geschützt ist _} oder bei denen R, eine andere Bedeutung als Wasserstoff

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besitzt, in der weiter oben beschriebenen Weise mit einem

Säurehalogenid der Formel
0

2,C-HaIo umsetzt j wobei Halo ein Halogenatom, wie z.B. Chlor oder Brom, und FU eine gerad- oder verzweigtkettige C₁ bis C|.-Alkylgruppe oder ein entsprechendes Säureanhydrid bedeutet; die Behandlung wird in Wasser in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natriumhydroxid oder Natriumborat, bei einer Temperatur von etwa 0° bis 25°C während 0,5 bis 6 Stunden durchgeführt. Wenn es zweckmäßig ist, werden die Schutzgruppen, wie weiter oben beschrieben, durch Behandlung mit Hydrazin oder Säure entfernt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R

oder R. eine Alkoxycarbonylgruppe bedeutet·, wobei der Alkoxyrest gerad- oder verzweigtkettig ist und 1 bis H Kohlenstoffatome umfaßt, werden hergestellt, indem man das entsprechende Derivat, bei dem R oder R, ein Wasserstoffatom ist oder in geeigneter Weise geschützt ist, oder R, eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, wie weiter oben beschrieben, mit einem Alkylhalogenformiat

der allgemeinen Formel
0

HaIo-C-OR₁-, worin Halo ein Halogenatom, wie z.B. Chlor oder Brom, und R₁- eine gerad- oder verzweigtkettige C^- bis Cj,-Alkylgruppe bedeuten, in Wasser in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natriumhydroxid oder Natriumborat, bei einer Temperatur von etwa 0 bis 25 C während etwa 0,5 bis 6 Stunden behandelt, und, falls geeignete Schutzgruppen entfernt werden, wie zuvor beschrieben, mit Hydrazin oder Säure behandelt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R oder R, 0 ab

die Gruppe

-C-CH-R₂ bedeutet, worin Rp ein V.'asserstoffatom, NH₂

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eine gerad- oder verzweigtkettige C^- bis C^-Alkylgruppe, die Benzyl- oder p-Hydroxybenzylgruppe ist, werden hergestellt, indem man das entsprechende Derivat, bei

dem R oder R_K ein Wasserstoffatom oder in geeigneter au

Weise geschützt ist oder aber R, eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, wie weiter oben beschrieben wurde, mit einer Säure der allgemeinen Formal KOOC-CH-R₂, oder

NK₂

einem Anhydrid derselben, wobei die Aminogruppe mit einer geeigneten blockierenden Gruppe, wie z.B. der Benzyloxycarbonyl- oder tert.-Butoxycarbony!gruppe geschützt ist, und R₂ die zuvor genannte Bedeutung besitzt, in einem Äther, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, in Methylenchlorid oder Chloroform und, falls die freie Säure verwendet wird, in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie z.B. Dicyclohexylcarbodximid, bei einer Temperatur von etwa 0 bis 35 C etwa 1 bis 12 Stunden behandelt, wonach man eine Hydrolyse mit Säure und Base und, falls zweckmäßig, eine Behandlung mit Hydrazin zur Entfernung der Schutzgruppe durchführt.

Die einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen der Formel I, worin R_-, und R, jeweils ein Wasserstoffatom

a υ

bedeuten, können aufgetrennt werden, indem man die von der Halogenmethylgruppe entfernte (distal) Aminogruppe als ein Phthalimidoderivat unter Verwendung von Carbälkoxyphthalimidat schützt, wobei die Alkoxygruppe beispielsweise eine gerad- oder verzweigtkettige C.- bis C^-Alkoxygruppe ist, und zwar in einem Äther oder niederen Alkohol und unter Verwendung eines Salzes einer (+)- oder (-)-Binaphthy!phosphorsäure nach dem Verfahren gemäß Tetrahedron Lettersj Bd. 48, S. 46l7 (197D oder unter Verwendung von (+)-Campher-10-sulfonsäure, woran sich eine Behandlung mit Hydrazin anschließt. Die einzelnen optischen Isomeren von Verbindungen, bei denen R_& und R_fa jeweils eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen,

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können, wie im vorliegenden für das Racemat beschrieben, erhalten werden, wobei man lediglich von dem aufgelösten Amin oder dem aufgelösten Phthalimidoderivat ausgeht.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV₅ worin Y die FCH₂-Gi¹UpPe ist, werden hergestellt durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel

0
Il
Z'-C-CH₂Rg (VIII)

worin Z' die im Zusammenhang mit der Formel IV genannte Bedeutung besitzt, und Rg eine geeignete Restgruppe (leaving group), wie z.B. Halogen, wie Chlor, Brom oder Iod, Kesylat, Tosylat, Triflat (=Trifluormethylsulfonat) oder Trifluoracetat£^smit einem geeigneten Fluorierungsmittel, wie z.B.Kaliumfluorid, Silberfluorid, Cäsium-, Thallium-, Tetrabutylammoniumfluorid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Dimethoxyäthan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Äthylenglycol, Acetonitril, Aceton, Benzol oder Fluorwasserstoff, bei einer Temperatur von etwa 0 bis 200 C während etwa 2 bis H8 Stunden. Die Restgruppe Rg kann auch eine Diazogruppe sein; in diesem Fall ist das benutzte Fluorierungsmittel Fluorwasserstoff/Pyridin. Ein geeignetes Lösungsmittel für die Umsetzung, wenn Rg eine Diazogruppe ist, sind aprotische Lösungsmittel, wie z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Pentan, wobei die Reaktionszeit von etwa 30 Minuten bis 2k Stunden bei einer Temperatur von etwa -20 bis 65 C schwankt. Beispielsweise wird

eine Verbindung der Formel
0

Z'-C-Rg, wie weiter oben definiert, wobei Rg eine Diazogruppe ist, in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel zu einer Lösung von Fluorwasserstoff/Pyridin, welche auf -10°C gekühlt ist, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird heftig bei -10°C 1 Stunde und sodann bei etwa 25°C 2 Stunden gerührt und sodann auf Eis gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit einer Base, wie z.B. Natriumbicarbonat, gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet

°~9810/Q787

und unter Vakuum eingeengt, wobei ein entsprechendes Fluormethylketonderivat der Formel IV erhalten wird.

Die Diazoketonderivate, d.h. die Verbindungen der Formel VIII₃ worin Rr eine Diazogruppe ist, können aus dem entsprechenden Säurehalogenid, d.h. einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z'-C-Halogenid' , worin Halogenid beispielsweise Chlorid ist, und Z' die im Zusammenhang mit der Formel IV genannte Bedeutung besitzt, hergestellt werden, indem man dieses Säurehalogenid in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Pentan, Hexan, Benzol, Dimethoxyäthan oder Dioxan, langsam zu einer auf etwa -¹JO bis 20°C abgekühlten Lösung von Diazomethan in Äther zugibt, wonach bei etwa 25 C etwa 1 bis 24 Stunden heftig gerührt wird. Das so erhaltene Diazoketonderivat kann nach herkömmlichen Verfahren, beispielsweise durch Verdampfen des Lösungsmittels und Reinigung durch Umkristallisieren oder Chromatographie, isoliert werden, oder es kann ohne Abtrennung mit einem geeigneten Fluorierungsmittel, wie weiter oben beschrieben, behandelt werden.

Das in geeigneter Weise substituierte Diazoketonderivat kann auch zur Herstellung von Verbindungen der Formel VIII verwendet werden, worin R,- beispielsweise ein Kalogenatom oder ein Mesylat, Tosylat, Triflat oder Trifluoracetat ist, und zwar nach allgemein bekannten Verfahren. Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, worin R,- ein Halogenatom, wie z.B. Chlor, Brom oder Iod ist, wird die entsprechende Verbindung der Formel VIII, bei der R^ eine Diazogruppe ist, in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel mit wässriger Salzsäure, Brom- oder -Jodwasserstoffsäure behandelt. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel VIII, worin Rg

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- ₃i - 2836618

Mesylat, Tosylat, Triflat oder Trifluoracetat ist, wird das entsprechende Diazoketonderivat, d.h. eine geeignete Verbindung der Formel VIII, in der Rg eine Diazogruppe ist, in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel mit verdünnter Schwefelsäure behandelt, wobei das entsprechende Benzylmethanolketonderivat erhalten wird, welches mit einem entsprechenden Säurechlorid oder Säureanhydrid der Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluormethylsulfonsäure oder Trifluoressigsäure verestert wird.

Die Säurehalogenide, d.h. die Verbindungen der allgemeinen Formel
0

Z'-C-Halogenid , wie weiter oben beschrieben, sind bekannt oder können aus den entsprechenden Säuren, welche bekannt sind, oder nach wohlbekannten Verfahren,beispielsweise durch Behandlung der entsprechenden Säure mit Thionylchlorid in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Benzol oder Dichlormethan, bei einer Temperatur von etwa 0 C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels während 1 bis 2k Stunden oder aber durch Behandlung mit der entsprechenden Säure mit Oxalylchlorid in einem aprotischen Lösungsmittel, wie weiter oben veranschaulicht, bei einer Temperatur von etwa 0 bis

ο t

40 C während etwa 1 bis 24 Stunden erhalten werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin Y die FCHp- Gruppe, und Z' eine andere Gruppe als

ι¹ ι¹

Benzoy1-NHCH(CH₂)_m- oder Alkanoyl-NHCH(CH₂)_m~ bedeuten, können auch hergestellt v/erden durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z_n-R₇ (IX)

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I¹

worin Z_ eine der Gruppen Phthaloy1-N-CH(CHp) -,

Alkoxycarbony1-NHCH(CH₂) -, Benzyloxycarbony1-NHCH(CH₂) ist j wobei ρ = 2 oder 3, und FL ein Wasserstoffatom oder eine C^ bis C^-Alkylgruppe bedeuten., mit der Maßgabe, daß, falls R₁ eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, ρ = 2 ist, oder aber die ß-Methylthioäthyl- oder ß-Benzylthioäthylgruppe darstellt,und worin FL. ein Halogenatom, wie z.B. das Chlor-, Brom- oder Iodatom, ein Mesylat oder Tosylat ist, mit Triphenylphosphin oder Tri-(niedrig-alkyl)-phosphin, wie z.B. Tri-nbutylphosphin, in einem Lösungsmittel, wie z.B. einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, oder einem niederen Alkohol, wie z.B. Methanol oder Äthanol, oder in Acetonitril, Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Dimethoxyäthan, bei etwa 25°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels während etwa 10 Minuten bis ^8 Stunden. Beim Abkühlen bildet sich ein Niederschlag, welcher mit dem Lösungsmittel gewaschen und unter Verwendung von beispielsweise Äthylacetat, Acetonitril oder einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, umkristallisiert wird, wobei das entsprechende Phosphoniumsalz erhalten wird. Das Tripheny!phosphonium- oder Trialkylphosphoniumsalz wird zu überschüssigem (bis zu 25 %) metallischem Natrium oder Lithium zugegeben, welches in flüssigem Ammoniak aufgelöst ist, dem eine katalytische Menge von Eisen(III)-nitrat zugegeben wurde, wobei man etwa 10 Minuten bis 3 Stunden rührt, wonach der Ammoniak unter einer inerten Atmosphäre, wie z.B. Stickstoff oder Argon, abgedämpft wird. Es wird ein geeignetes Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyäthan, zugegeben,und das erhaltene substituierte Methylidenphosphoran wird aufgefangen. Das Methylidenphosphoran wird mit einem Ester, wie z.B. einem niederen Alkylester, wie dem Methyl-,

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Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder n-Butylester, der Monofluoressigsäure in einem Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyäthan^unter einer inerten Atmosphäre, wie z.B. Stickstoff oder Argon, bei einer Temperatur von etwa 0 C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels etwa 30 Minuten bis 2k Stunden behandelt, wonach das Reaktionsgemisch eingeengt und destilliert wird; hierbei fällt das Olefin an, das mit einer wässrigen Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure_ioder aber einer organischen Säure, wie z.B. Trifluoressigsäure oder p-Toluplsulfonsäure; unter Verwendung eines Co-Lösungsmittels, wie z.B. Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Benzol, etwa 30 Minuten bis 2k Stunden bei einer Temperatur von etwa 0⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels behandelt wird. Die Menge an benutzter Säure kann von einer katalytischen Menge bis zur konzentrierten Säure schwanken.

Der im Zusammenhang mit der Formel IX benutzte Begriff

Phthaloyl-N-CH(CH₂) - bedeutet im vorliegenden die Gruppe ! 0 ρ

c¹ Υ

. >-CH(CH₂) - ,
>— C ■ ^v

Ii R₁

0 . jl

unter dem Begriff Alkoxycarbonyl-NHCH(CH₂) - wird im vorliegenden die Gruppe

ι f¹

Alkyl-O-C-NHCH(CH₅)- verstanden, während unter dem Begriff

Benzyloxycarbonyl-NHCH(CH₂) - die Gruppe ! 0 R₁

!>=\ Il I

.OCNHCH(CH₂) -

,<_N A-CH₂O
; ^N—' \

S09810/0T8?

verstanden wird, wobei R₁ und ρ die im Zusammenhang mit der Formel IX genannten Bedeutungen besitzen, und die Alkylgruppe eine gerad- oder verzweigtkettige C^- bis Cjj-Alkylgruppe darstellt.

Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin Y die F₂CH-Gruppe ist, werden erhalten, indem man [[(Methylsulfinyl)methyl]thio3methan oder [[Ä'thylsulfinyl)methyl3thio3äthan mit einer geeigneten starken Base behandelt, wonach%ine Alkylierung mit einem entsprechenden Derivat der allgemeinen Formel

Z'-Rg (X)

anschließt, worin Z' die im Zusammenhang mit der Formel IV genannte Bedeutung besitzt, und Ro ein Halogenatom, wie z.B. Chlor, Brom oder Jod, ein Mesylat oder Tosylat bedeutet; das so gebildete Z'-substituierte

,wird

SuIf mylderivat/ mit exner geeigneten starken Base behandelt und sodann mit einem geeigneten Halogenmethylhalogen-Alkylierungsmittel, wie z.B. Chlordifluormethan, Bromdifluormethan oder Difluoriodmethan, alkyliert, wonach mit einer wässrigen Säure hydrolysiert wird.

Geeignete starke Basen zur Herstellung der difluormethylsubstituierten Ketonderivate, welche oben beschrieben wurden, sind Natriumhydrid, Dilithiumacetylid, Lithiumdiisopropylamid, Butyllithium, Kalium-tert.-butoxid,' Natrium-tert.-butoxid, Lithium-tert.-butoxid, Phenyllithium, Methyllithium, Natriumamid, Lithiumamid oder Kaliumhydrid.

Die zur Herstellung der Difluormethylketonderivate durchgeführten Alkylierungen werden in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Diäthylather, Hexamethylphosphortriamid, Dirnethylsulfoxid oder Benzol, bei einer Temperatur im Bereich von etwa ~78 bis 65 C während etwa 30 Minuten bis 2k Stunden durchgeführt.

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Eine bevorzugte Temperatur für die Difluormethylalkylierung ist etwa 40°C. Die alkylierten Sulfinyl-Zwischenprodukte werden isoliert, indem man mit gesättigter Kochsalzlösung versetzt und anschließend mit beispielsweise Diäthyläther, Dichlormethan oder Benzol extrahiert.

Die Hydrolyse des alkylierten Sulfinylderivats zum Keton wird unter Verwendung von wässriger Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure oder Schwefeisäure, in einem Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Acetonitril, Diäthyläther oder Benzol, bei etwa -20 bis 105₃ vorzugsweise etwa 25 C, während etwa 30 Minuten bis 2k ₅ vorzugsweise etwa 2₃Stunden erreicht. In der Regel werden 0,3 Äquivalente Mineralsäure in 1,5 % Wasser verwendet. Die speziellen Beispiele erläutern die Herstellung der Difluormethylketonderivate der Formel IV näher.

Die Verbindungen der Formeln IX und X, worin R„ und Ro Halogenatome sind, sind bekannt oder können aus dem entsprechenden Carbonsäurederivat der Formel

Z₂₁-COOH (XI) ρ worin Z_h eine der Gruppen Phthaloyl-NCH(CH_O)m-l,

Benzoyl-NHCH(CH₂) ^₁, Alkanoyl-NHCH(CH₂) ^₁,

fl fl

Alkoxycarbonyl-NHCH(CH₂)_m=1, Benzyloxycarbonyl-NHCH(CH₂)_m-,

Methylthiomethyl- oder Benzylthiomethyl darstellt, welche bekannte Säuren sind, hergestellt werden oder sie können nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden nichtgeschützten Aminosäuren, welche bekannt oder leicht nach bekannten Verfahren herstellbar sind, erhalten werden

903810/078?

Die Verbindungen der Formeln IX und X, worin R„ und Rr> Mesylat oder Tosylat sind₃ können hergestellt werden, indem man die entsprechenden Derivate, bei denen R₇ oder Rg Halogenatome sind, mit einem Metallsalz, wie z.B. dem Natriumsalz, der I-iethansulfonsäure bzw. p-Toluolsulfonsäure behandelt.

Unter dem im Zusammenhang mit der Formel XI verwendeten Begriff

Phthaloyl-NCH(CH₂) ^₁ wird die Gruppe

verstanden, unter dem Begriff Benzoy1-NHCH(CH₂) -^ vrird die Gruppe j/V-CNHCH(CH₂)-_₁; verstanden;

unter dem Begriff Alkanoy1-NHCH(CH₀) _Λ wird die Gruppe 0 R„ ^{d m}~^x

Il I¹

Alky1-C-NHCH(CH₉) -₁ verstanden; unter dem Begriff

Γ Ρ ^R1

I¹ χ I I

-Alkoxycarbony 1-NHCH(CH₂) -_± wird die Gruppe Alkyl-0-C-NHCH(CH_o]_n-₁

i¹

verstanden; unter dem Begriff Benzyloxycarbony1-NHCH(CHp) -_Λ

j 0 R₁ ^m-^a

011 J
-CH₂OCNHCH(CH₂)^₁; verstanden;

unter dem Begriff Methylthiomethyl- wird die Gruppe CH,SCHpverstanden, während unter dem Begriff Benzylthiomethyldie Gruppe7^^\_Q^ SCH₂- verstanden wird, wobei Alkyl

eine gerad- oder verzweigtkettige Gruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen, m = 2 oder 3, und R^ ein Wasserstoffatom oder eine C^- bis Cj.-Alkylgruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß, falls R. eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, m = 2 ist.

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV₃ worin Y die P,C-Gruppe ist, werden hergestellt durch Behandlung einer Verbindung der Formel X_s bei der Rg ein Halogenatom ist, und Z' eine andere Bedeutung als ß-Methylthioäthyl,

I¹ I¹

Alkanoyl-NHCH(CH₂)_m- oder Benzoy1-NHCH(CH₂)_m~ besitzt, mit Tripheny!phosphin oder einem Tri-(niedrig-alkyl)-phosphin, wie z. B. Tri-n-butylphosphinjin einen Lösungsmittel, wie z.B. einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, oder einem niederen Alkohol, wie z.B. Methanol oder Äthanoljoder in Acetonitril, Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Dimethoxyäthan, bei etwa 25 C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels während etwa 10 Minuten bis 48 Stunden. Beim Abkühlen bildet sich ein Niederschlag, welcher mit dem Lösungsmittel gewaschen und unter Verwendung von z.B. Äthylacetat, Acetonitril oder einem niederen Alkohol, umkristallisiert wird, wobei das entsprechende Z'-substituierte Phosphoniumsalz erhalten wird. Das entsprechende Z'-substituierte Triphenylphosphoniumsalz oder Tri-(niedrig-alkyl)-phosphoniumsalz wird in einem Überschuß (bis zu 25 %) von metallischem Natrium oder Lithium, welches in flüssigem Ammoniak gelöst und zu dem eine katalytische Menge von Eisen(III)-nitrat zugegeben wurde, unter Rühren während etwa 10 Minuten bis 3 Stunden zugegeben, wonach der Ammoniak unter einer inerten Atmosphäre, wie z.B. Stickstoff oder Argon, abgedampft wird. Ein geeignetes Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyäthan _s wird zugegeben, und das erhaltene substituierte Methylidenphosphoran wird gesammelt. Das Methylidenphosphoran wird mit einem Ester, wie z.B. einem niederen Alkylester, wie dem Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder n-Butylester, der Trifluoressigsäure in einem Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyäthan, unter einer inerten Atmosphäre, wie z.B. Stickstoff oder Argon, bei einer Temperatur von

etwa O⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels während 30 Minuten bis 2h Stunden behandelt, wonach das Reaktionsgemisch eingeengt und destilliert wird, wobei das Olefin erhalten wird, das mit einer wässrigen Mineralsäure, wie z.B. Salz- oder Bromwasserstoffsäure, oder einer organischen Säure, wie z.B. Trifluoressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure, unter Verwendung eines Co-Lösungsmittels, wie z.B. Tetrahydrofuran, Diäthylather oder Benzol, während etwa 30 Minuten bis 24 Stunden bei einer Temperatur von etwa 0⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels behandelt wird» Die Menge der benutzten Säure kann von einer katalytischen Menge bis zur konzentrierten Säure schwanken.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III werden hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

(XII)

-C-

COOM

worin X und M die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel III genannten Bedeutungen besitzen,(wobei diese Verbindungen nach der in der US-PS 3 919 206 beschriebenen Weise, auf welche ausdrücklich Bezug genommen wird, hergestellt werden können) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R_Q und R, jeweils ein

a D

Wasserstoffatom darstellen, und die vom Substituenten Y entfernt gelegene (distal) Aminogruppe mit einer geeigneten Blockierungsgruppe, wie z.B. der tert.-Butoxycarbonylgruppe, geschützt ist.

Die Umsetzung wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie z.B. einem niederen Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Isopropylalkoho], oder Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder wässrigen Gemischen dieser Lösungsmittel,

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durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann von etwa 0 bis 125°, und die Reaktionszeit von etwa 0,5 bis 24 Stunden schwanken. Nach der Solvolyse wird die Amino-Schutzgruppe durch saure Hydrolyse entfernt, und die Cephalosporinprodukte werden nach herkömmlichen Verfahren isoliert.

Nachfolgendes Eeispiel 1 veranschaulicht die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I₃ bei der R_a und R, liasserstoffatome sind, als chemisches Zwischenprodukt zur Herstellung eines Cephalosporins der allgemeinen Formel III.

Beispiel 1

7- [ [2- Γ4- (1-Difluormethyl-4-aminobutylaminomethyl)phenyl ]-acetyljaminoJ-3-acetyloxymethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4.2.03oct-2-en-2-carbonsäure

Ein Gemisch von 1 g 3-Acetyloxymethyl-7-[[2-[4-(chlormethyl) phenylJacetylJaminoJ-S-oxo-S-thia-l-azabicyclo^^.Gjoct-2-en-2-carbonsäure und 1 g 1-Difluormethyl-l,4-butandiamin₃ wobei die von dem Substituenten Y entfernt gelegene (distal) Aminogruppe mit der tert.-Butoxycarbonylgruppe geschützt war₃ in 50 ml Ä'thanol wurde bei 25 C 24 Stunden gerührt, wonach das Lösungsmittel entfernt wurde j hierbei verblieb ein Rückstand, welcher mit einer schwachen Säure behandelt und auf Silikagel unter Verwendung eines Gemisches von Benzol und Aceton als Elutionsmittel chromatographiert wurde, wobei die 7-[[2-[4-(l-Difluormethyl-Jt-aminobutylaminomethyDphenylJ acetylJamino]}-3-acetyloxymethyΙ-δ-οχο-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure erhalten wurde.

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Beispiel 2

Eine beispielhafte Zusammensetzung für Hartgelatinekapseln ist folgende:

(a) l-Difluormethyl-l,4~butandiamin 20 mg

(b) Talkum 5 mg

(c) Lactose 90 mg

Diese Formulierung wird hergestellt, indem man die trockenen Pulver der Komponenten (a) und (b) durch ein feinmaschiges Sieb treibt und sie gut miteinander vermischt. Das Pulver wird sodann in Hartgelatinekapseln mit einem Nettofallgewicht von 115 mg pro Kapsel abgefüllt.

Beispiel 3

Eine beispielhafte Zusammensetzung für Tabletten ist folgende:

(a) l-Fluormethyl-l,5-pentandiamin 20 mg

(b) Stärke .43 mg

(c) Lactose A5 mg

(d) Magnesiumstearat 2 mg

Die Granalien, welche beim Vermischen der Lactose mit der Komponente (a) und einem Teil der Stärke und Granulierung mit Stärkepaste erhalten wurden, wurden getrocknet, gesiebt und mit Magnesiumstearat vermischt. Das Gemisch wurde zu Tabletten mit einem Gewicht von je 110 mg verpreßt.

Beispiel 4

Eine beispielhafte Zusammensetzung für eine injizierbare Suspension ist folgende 1 ml Ampulle zur intramuskulären Injektion:

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Ge w. -%

(a)	l-Difluormethyl-3-methylthio-	1.0
	propylamin	0,5
(b)	Polyvinylpyrrolidon	0,25
(c)	Lecithin	10O₅O
(d)	Injektionswasser ad

Die Komponenten (a) - (d) wurden vermischt, homogenisiert und in 1 ml Ampullen abgefüllt, welche verschlossen und im Autoklaven 20 Minuten bei 121 C erwärmt wurden. Jede Ampulle enthielt 10 mg pro ml der erfindungsgemäßen Verbindung (Komponente a).

Nachfolgende Beispiele erläutern die Herstellung weiterer erfindungsgemäßer Verbindungen.

Beispiel 5 1-Fluormethyl-l, 4-butandiainin-dihydrochlorid

(A) Eine Lösung von 40 mMol Diazomethan in 110 ml Äther, v/elche auf 0⁰C gekühlt und magnetisch gerührt wurde, wurde unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise innerhalb von 1 Stunde mit einer Lösung von 20 ml 4-Phthalimidobutyrylchlorid in 75 ml Äther versetzt. Es wurde eine weitere Stunde bei 25°C gerührt, wonach das■Reaktionsgemisch zu einer Lösung von 40 ml von HP/Pyridin, welche auf 0 C vorgekühlt worden war, zugegeben wurde. Das hierbei erhaltene heterogene Gemisch wurde bei 25°C 1,5 Stunden gerührt und sodann in Eiswasser gegossen Die Ätherphase wurde abgetrennt, mit einer Lösung von Bicarbonat und sodann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.

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Beim Einengen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck fiel ein Feststoff an, welcher aus einem Gemisch von Diäthylather und Pentan umkristallisiert wurde, wobei das Fluormethyl-3-phthalimidopropylketon mit einem Schmelzpunkt von 92°C erhalten wurde.

(B) Eine Lösung von 550 mg (2,2 mMol) Fluormethyl-3-phthalimidopropylketon in einem Gemisch von 5 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Methanol, welches auf -20⁰C gekühlt worden war, wurde mit einer Lösung von 0,8 mMol Natriumborhydrid in einem Gemisch von 5 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Methanol, welches auf -20°C vorgekühlt worden war, versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei -20 C gerührt und soda]
pH-Wert von 1 eingestellt.

bei -20°C gerührt und sodann mit 2 M HCl auf einen

Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgezogen, und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Diäthyläther umkristallisiert wurde; hierbei wurde 1-Fluor-5-phthalimido-2-pentanol mit einem Schmelzpunkt von 85 C erhalten. Ein Gemisch von 264 mg (1,05 mMol) l-Fluor-5-phthalimido-2-pentanol, 170 mg (1,05 mMol) Phthalimid, 302 mg (1,05 mMol) Tjiphenylphosphin und 201 mg (1,15 mMol) Diäthylazodicarboxylat in 8 ml Tetrahydrofuran wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden bei 25°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, und der Rückstand wurde in Benzol aufgenommen. Das unlösliche Material wurde verworfen,und der nach Einengen des Filtrats erhaltene Rückstand wurde aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran-Diäthyläther umkristallisiert; hierbei wurde l-Fluormethyl-l,4-butandiyl-bis-phthalimid mit einem Schmelzpunkt von 112°C erhalten.

Eine Suspension von 3_S1 g l-Fluormethyl-ljJJ-butandiylbis-phthalimid in 140 ml konzentrierter HCl wurde bei

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Rückflußtemperatur 3 Tage erwärmt. Die Phthalsäure, welche beim Abkühlen auf 4⁰C ausfiel, wurde abfiltriert. Das Piltrat wurde auf etwa 20 ml eingeengt und auf 4°C abgekühlt. Die sich abscheidende restliche Phthalsäure wurde abfiltriert_; und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. DerRückstand wurde mit ^O ml siedendem Isopropylalkohol dreimal behandelt und sodann aus absolutem Äthanol umkristallisiert, wobei 1-Fluormethyl-1,4-butandiamin-dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 154^OC erhalten wurde.

Wenn man im Verfahren des Beispiels 5 (A) eine entsprechende Menge von 5-Phthalimidovalerylchlorid, 4-Phthalimidovalerylchlorid, 6-n-Butoxycarbonylaminocaprylchlorid, 3-Methylthiopropionylchlorid oder 3-Benzylthiopropionylchlorid anstelle von 4-Phthalimidobutyrylchlorid verwendete, wurden folgende Ketone erhalten:

Fluormethy1-4-phthalimidobuty!keton, Fluormethyl-3-phthalimidobutylketon, Fluormethyl-3-n-butoxycarbonylaminobutylketon, Fluormethyl-2-methylthioäthylketon, und Fluormethyl-2-benzylthioäthylketon.

Beispiel 6 Difluormethyl-3-phthalimidopropy!keton

Eine Lösung von 10 mMol [((Äthylsulfinyl)methyl)-thioJäthan in 20 ml Tetrahydrofuran wurde mit 10 mMol Natriumhydrid bei 25°C 2 Stunden behandelt, wonach 10 mMol N-(3-Brompropyl)phthalimid in 5 ml Tetrahydrofuran zugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 25 C gerührt und sodann mit gesättigter Kochsalzlösung versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde 909810/0787

durch Chromatographie über Silikagel gereinigt, wobei N-(4-Äthylthio-4-äthylsulfinylbutyl)phthalimid erhalten wurde. Eine Lösung von 22 raMol N-(4-Äthylthio-ⁱ4-äthylsulfinylbutyl)phthalimid in 20 ml Tetrahydrofuran wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei OC mit einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid in 23 mMol Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 25°C gerührt und sodann mit Difluorchlormethan gesättigt. Es wurde weitere 2 Stunden bei 4o C gerührt. Nach Versetzen mit gesättigter Kochsalzlösung wurde das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert. Die organische Phase wurde dekantiert, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei N-C^-Äthylthio-M-äthylsulfinyl-JJ-difluormethylbutylphthalimid erhalten wurde.

Eine Lösung von 30 mMol dieser Verbindung in 33 ml Acetonitril wurde bei O⁰C mit 1,1 ml einer 70 prozentigen wässrigen Lösung von Perchlorsäure versetzt. Nach zweistündigem Rühren bei 0 C wurde das Reaktionsgemisch in 60 ml Wasser gegossen und sodann mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei Difluormethyl-3-phthalimidopropylketon erhalten wurde.

Durch Ersatz des N-(3-Bromprppyl)phthalimidsim Verfahren des Beispiels 6 durch eine entsprechende Menge von N-(i}-Brombutyl)phthalimid, N-(l-Methyl-3-brompropyl)butyramid, 2-Methylthioäthylbromid oder 2-Benzylthioäthylbromid wurden folgende Ketone hergestellt:

Difluormethyl-4-phthalimidobutylketon, Difluormethyl-3-n-propylcarbonylaminobutylketon, Difluormethyl-2-methylthioäthylketon bzw. Difluormethyl-2-benzylthioäthy!keton.

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Beispiel 7 Trifluormethyl-3~phthalimidopropylketon

Ein Gemisch von 20 mMol W-(3-Brompropyl)phthalimid und 22 mMol Triphenylphosphin in 50 ml Benzol ;vurde bei Rückflußtemperatur 2 Tage erwärmt. Der sich beim Abkühlen abscheidende Peststoff wurde abfiltriert, mit Benzol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet , wobei 3-Phthalimidopropyl-triphenylphosphoniumbromid erhalten wurde. Eine Lösung von 100 ml trockenem flüssigen Ammoniak wurde mit O₅46 g (2x 10 Mol) feinteiligem Natrium und einer katalytischen Menge von Eisen(III)-nitrat versetzt. Beim Umschlag der blauen Natriumlösung in Grau wurden 10 g (2x10 *~ Mol) feinpulverisiertes 3-Phthalimidopropyl-triphenylphosphoniumbromid zugegeben. Nach 15-minütigem Rühren wurde der Ammoniak unter einem Stickstoffstrom abgedampft. Der Rückstand wurde mit 100 ml wasserfreiem Benzol versetzt, und die Lösung wurde etwa 10 Minuten unter Stickstoff gekocht. Der feste Rückstand wurde abfiltriert_; und das Piltrat, welches salzfreies 3-Phthalimidopropylidentriphenylphosphoran enthielt, wurde mit 6,6 g (5x10 Mol) Äthyltrifluoracetat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Rückflußtemperatur unter Stickstoff 12 Stunden erwärmt. Beim Einengen des Lösungsmittels wurde ein Rückstand erhalten, v/elcher unter Hochvakuum destilliert wurde; hierbei wurde 2-Äthoxy-l,l,l-trifluor-5-phthalimidopent-2-en erhalten.

Eine Lösung von 3 g 2-Äthoxy-l,l,l-trifluor-5-phthalimidopent-2-en in 50 ml Äther wurde mit einer Lösung von 1 Mol Schwefelsäure in 50 ml Wasser behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 0,5 Stunden bei 25 C gerührt. Die Ätherphase wurde abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet;

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beim Einengen vmrde Trifluormethyl-3-phthalimidopropylketon erhalten.

Durch Ersatz von N-(3-Brompropyl)phthalimid im Verfahren des Beispiels 7 durch eine geeignete Menge von N-(4-Brombutyl)-phthalimid, N-(l-Methyl-3-brompropyl)butyramid bzw. 2-Benzylthioäthylbromid wurden folgende Ketone erhalten:

Trif luormethyl-Jl-phthalimidobuty lket on,^; Trifluormethyl-3-benzyloxycarbonylaminobutylketon bzw. Trifluormethyl-2-benzylthioäthylketon.

Durch Ersatz des Fluormethyl-3-phthalimidopropylketons im Verfahren des Beispiels 5 (B) durch eine entsprechende Menge von

Difluormethyl-3-phthalimidopropylketon, Dif luormethy 1-¹I -phthalimidobuty !keton, Difluormethyl-3-n-propylcarbonylaminobutyketon, Dif luormethyl-2-'methylthioäthylket on, Difluormethyl-2-benzylthioäthylketon, Fluorine thy 1-4-phthalimidob ut ylke ton, Fluormethyl-3-phthalimidobutylketon, Fluormethyl-3-n-butoxycarbonylaminopentylketon, Fluormethyl-2-methylthioäthylketon, Fluormethyl-2-benzylthioäthylketon, Trifluormethy1-3-phthalimidopropylketon, Trifluormethy1-4-phthalimidobutylketon, Trifluormethyl-3-benzyloxycarbonylaminobutylketon bzw. Trifluormethy1-2-benzylthioäthylketon wurden folgende Verbindungen erhalten:

l-Difluormethyl-l,4-butandiamin-hydrochlorid, l-Difluormethyl-ljS-pentandiamin-hydrochlorid, 1-Dif luormethy 1-1, iJ-pent andiamin-hydrochlorid, l-Difluormethyl-3-niethylthiopropanamin-hydrochlorid, l-Difluormethyl-3-benzylthiopropanamin-hydrochlorid, 1-Fluormethyl-l,5-pentandiamin-hydrochlorid, l-Fluormethyl-ljiJ-pentandiamin-hydrochlorid, l-Fluormethyl-l^-hexandiamin-hydrochlorid,

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l-Fluormethyl-3-äthylthiopropanamin-hydrochlorid, 1-Fluormethy1-3-benzyIthiopropanamin-hydrochlorid, l-Trifluormethyl-l^-butandiamin-hydrochlorid, l-Trifluormethyl-ljS-pentandiamin-hydrochlorid, l-Trifluormethyl-l,4-pentandiamin-hydrochlorid bzw. 1-Trifluormethy1-3-benzyIthiopropanamin-hydrochlorid.

Beispiel 8

5'-Desoxy-5'- [S-(3-difluormethyl-3-aminopropyl)-S-methy1)thio jadenosin

10 mMol Natriumamid in 200 ml Ammoniak wurden mit 10 mMol 1-Difluormethyl-3-benzylthiopropanamin versetzt. Nach 1 Stunde wurde metallisches Natrium in kleinen Stücken solange zugesetzt, bis die blaue Farbe 5 Minuten anhielt, wonach 10 mMol 2',3'-Isopropyliden-5'-p-toluolsulfonyl-adenosin zugegeben wurden. Nach 2 Stunden ließ man den Ammoniak sich verflüchtigen, und der erhaltene Rückstand wurde mit einmolarer Schwefelsäure 48 Stunden bei 25 C behandelt, wonach der pH-Wert auf 6 eingestellt wurde; die Lösung wurde auf ein Ionenaustauscherharz (KV-2NH|, ) und sodann eine DEAE-Cellulose (OH )-Säule aufgebracht. Das wässrige Elutionsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Wasser und Äthanol umkristallisiert, wobei die 5'-Desoxy-5'-Verbindung erhalten wurde.

Das Adenosinderivat wurde in einem Gemisch von 4 ml Essigsäure und 4 ml Ameisensäure aufgelöst, wonach 1 ml Methyliodid zugegeben wurde. Das Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 6 Tage bei 25°c gehalten, wonach die Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 25⁰C abgezogen wurden. Der erhaltene Rückstand wurde in 8 ml 0,1 M HCl aufgelöst, und eine gesättigte Lösung Reinecke-Salz wurde zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde aufgefangen und mit 1,5 g Silbersulfat

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in Aceton bei 25 C 36 Stunden behandelt. Der unlösliche Niederschlag wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die vereinten Filtrate wurden unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 5'-Desoxy-5'~[S-(3-difluormethyl-3— aminopropyl)-S-(methyl)thio3adenosin erhalten wurde.

Beispiel 9 N- (l-Difluormethyl-^-guanidinobutyl) acetamid

Eine Lösung von 10 mMol N-(l-Difluormethyl-4~aminobutyl)acetamid in 10 ml Methanol und 10 ml V/asser wurde mit 20 mMol Xthylisothiouroniumhydrobromid versetzt. Der pH-Wert der Lösung wurde durch Zugabe von 2 M Natronlauge während 48 Stunden bei 25°C auf 10 gehalten, wonach das Methanol abgedampft wurde, und die wässrige Lösung sorgfältig mit Dichlormethan extrahiert wurde. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt, wobei N-(l-Difluormethyl-4-guanidinobutyl)acetamid erhalten wurde.

Durch Ersatz des N-(l-Difluormethyl-4aminobutyl)acetamids im oben genannten Verfahren durch eine geeignete Menge von Benzyl-N-Cl-difluormethyl-^-aminobutyDcarbamat wurde Benzy1-N-(1-difluormethyl-4-guanidinobutyl)carbamat erhalten, welches nach Behandlung mit 20 ml einer ¹IO-prozentigen (Gewicht/Gewicht) Lösung von HBr in Dioxan während 30· Minuten bei. 28°C und nachfolgende Zugabe von Äther zum l-Difluormethyl-4guanidinobutylamin führte. ·

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Beispiel 10

N-(^-Pluormethyl-^-aminobutyl)-2-aminopropionainiddihydrobromid

Eine Lösung von 2 mMol N-d-Fluormethyl-Jj-aminobutyl)-* benzylcarbamat in h ml Dichlormethan wurde mit 2 mMol N-Carbobenzoxyalanin und 2 mMol N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid etwa 15 Stunden bei 25°C behandelt, wonach die Lösung auf 0⁰C abgekühlt, und der ausgefällte Dicyclohexylharnstoff abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde mit 20 ml Dichlormethan verdünnt und mit 1 N Salzsäure, Wasser und wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit 6 ml einer 40 prozentigen (Gewicht/Gewicht) Lösung von Bromwasserstoff in Dioxan bei 25°C 30 Minuten behandelt, wonach mit Äther verdünnt wurde jhiarbeifiel N-(4-Pluormethyl-ⁱ!-aminobutyl)-2-aminopropionamid-dihydrobromid aus.

Beispiel 11 N-(4-Fluormethyl-4-aminobutyl)acetamid--hydrobromid

Eine Lösung von 2 mMol N-(l-Fluormethyl-4-aminobutyl) benzylcarbamat in 10 ml Chloroform wurde mit 2 mMol Triäthylamin und sodann mit l60 mg (2,1 mM) Acetylchlorid behandelt. Nach 1 Stunde bei 25°C wurde die Lösung mit Wasser, verdünnter Salzsäure und wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit 6 ml einer 40 prozentigen (Gewicht/Gewicht) Lösung von Bromwasserstoff in Dioxan .30 Minuten bei 25 C behandelt, wonach Äther zugegeben wurde,und das ausgefällte N-(¹I-Fluormethyl-4-aminobuty I)-acetamid-hydrobromid aufgefangen wurde.

Durch Ersatz von Acetylchlorid im zuvor beschriebenen Verfahren durch eine entsprechende Menge von Äthylchloroformiat wurde N-C^-Fluormethyl-^-aminobutyliäthylcarbamat erhalten.

Beispiel 12 N-(1-Fluormethy1-4-aminobuty1)acetamid

Eine Lösung von 1 mMol N-^-Fluormethyl-^-aminobutyl)-phthalimid in 10 ml Chloroform wurde mit 1 ml Triäthylamin und sodann 78 mg (l mM) Acetylchlorid in 5 ml Chloroform behandelt. Nach 1 Stunde bei 25 C wurde die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand vmrde in 10 ml Äthanol aufgelöst und mit 60 mg (1,1 mM) Hydrazinhydrat bei Rückflußtemperatur ■ 2 Stunden behandelt, wonach das Lösungsmittel abgedampft wurde. Der Rückstand vmrde mit 1 N Natronlauge behandelt, bis der Feststoff sich auflöste, wonach mit Dichlormethan extrahiert wurde. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt, wobei N-Cl-Fluormethyl-^-aminobutyl) acetamid erhalten wurde.

Das in dem oben beschriebenen Verfahren verwendete N-C^-Fluormethyl-^-aminobutylJphthalimid vmrde wie folgt hergestellt:

Eine Lösung von 13,5 g (.61,6 mM) Carbäthoxyphthalimid in 70 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu einer Lösung von 6l,6 mMol l-Fluormethyl-lj^-butandiamin in 30 ml Tetrahydrofuran in einem Eisbad zugesetzt. Nach Abschluß der Zugabe wurde das Gemisch 2 Stunden bei 25 °C gerührt und sodann mit Äther verdünnt; die Lösung wurde mit 1 N Salzsäure (3 χ 100 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mehrmals mit Äther gewaschen und sodann zur Trockne eingedampft, wobei

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ein Rückstand erhalten wurde, der aus Äthanol umkristallisiert wurde; das hierbei erhaltene N-(4-Fluormethyl-4-aminobutyl)phthalimid-hydrochlorid wurde nach bekannten Verfahren in die freie Base übergeführt.

Durch Ersatz von Acetylchlorid in dem Verfahren des Beispiels 12 durch eine entsprechende Menge von Äthylchlor^_i*ormiat wurde N-d-Fluormethyl-Jl-aminobutyl)-äthylcarbamat erhalten.

Durch Ersatz des Acetylchlorids im Verfahren des Beispiels 12 durch eine geeignete Menge von Benzylchlor^/ormiat wurde N~(l-Fluormethyl-4-aminobutyl)-benzylcarbamat erhalten.

Beispiel 13

N-(1-Fluormethy1-4-aminobutyl)-2-aminopropionamiddihydrobromid

Eine Lösung von 2 mMol N-Carbobenzoxyalanin in 10 ml Dichlormethan wurde mit 2 mMol Triäthylamin und sodann mit 2 mMol Äthylchloroformiat behandelt. Nach 1 Stunde bei 25 C wurde die Lösung mit 2 mMol N-(4-Fluormethyl-4-aminobutyl)phthalimid in 10 ml Chloroform behandelt und bei 25°C 1-Stunde gehalten, wonach die Lösung mit 1 N Salzsäure, Wasser und wässriger Natriumcarbonatlösung behandelt, getrocknet und eingeengt wurde. Der Rückstand wurde in 15 ml Äthanol aufgelöst und mit 100 mg (2 mM) Hydrazinhydrat bei Rückflußtemperatur 2 Stunden behandelt, wonach das Lösungsmittel abgedampft wurde. Der Rückstand wurde mit 5 prozentiger wässriger Natronlauge behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt, und der erhaltene Rückstand wurde mit 5 ml einer

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kO prozentigen (Gewicht/Gewicht) Lösung von Bromwasserstoff in Dioxan behandelt. Nach 30 Minuten bei 25°C wurde das Geraisch mit Äther behandelt, wobei N-(1-Fluormethyl-JJ -amincbutyl) -2-aminopropionamid-dihydrobromid ausfiel.

Beispiel IH

1-Fluormethyl-l ,^-butylen-bis^-aminopropionainiddihydrobromid

Eine Lösung von 4 mMol N-Carbobenzoxyalanin in 10 ml Dichlormethan wurde mit H mMol Triäthylamin und sodann mit 4 mMol Äthylchlor^formiat behandelt. Nach 1 Stunde bei 25⁰C wurde die Lösung mit 2 mMol 1-Fluormethyl-l, Jl-butandiamin in 5 ml Dichlormethan behandelt. Die Lösung wurde 1 Stunde bei 25°C gehalten und sodann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit 10 ml einer 40 prozentigen (Gewicht/Gewicht) Lösung von Bromwasserstoff in Dioxan 30 Minuten bei 25°C behandelt und sodann mit Äther verdünnt. Hierbei fiel 1-Fluormethyll,ⁱ}-butylen-bis-2-aminopropionamid-dihydrobromid aus.

' · Beispiel 15 1-Fluormethyl-l,4-butylen-bis-acetamid

Eine Lösung von 4,5 mMol 1-Fluormethyl-l,4-butandiamin in 50 ml Äther, Vielehe 0,91 g (9,0 mM) Triäthylamin enthielt, wurde mit 0,7 g (9,0 mM) Acetylchlorid behandelt. Nach 1 Stunde wurde die Ätherlösung mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 1-Fluormethyl-l,4-butylen-bis-acetamid erhalten wurde.

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Durch Ersatz des Acetylchlorids durch eine entsprechende Menge von Xthylchlor^formiat im zuvor beschriebenen Verfahren wurde Diäthyl-l-fluormethyl-1,^-butylen-biscarbamat erhalten.

Für: Merrell Toraucie et Compagnie Strasbourg / Frankreich

(A (U

Dr.H.3.Wolff Rechtsanwalt

9 0 9 8

Claims

BEIL,'WOLFF & BEIt- '<- '

2836816

Patentansprüche:

l./a-Halogenraethylderivate von Aminen der allgemeinen Formel

Z-CH-NHR_b

worin Y eine der Gruppen FCHp-, FpCH- oder F-,C-, Z die ß-Methyltioäthyl-, ß-Benzylthioäthyl, S-(5'- Desoxyadenosin-5'-yl)-S-methylthioäthyl-₃ y-Guanidinopropylgruppe oder die Gruppe

R HNCH-(CH₀) - darstellen, worin η die ganze a c. η

Zahl 2 oder 3, und R^ ein Wasserstoffatom oder eine C₁- bis Cj,- Alkylgruppe sind, viobei, v?enn

R_-1 kein Viasserstoff atom ist, n = 2 ist; und R und x a

R. jevieils ein Viasserstoffatom, eine Alkylcarbonylgruppe, in der der Alkylrest 1 bis H Kohlenstoffatome umfaßt und gerad — oder verzweigtkettig ist, eine Alkoxycarbonylgruppe, in der der Alkoxyrest 1 bis H Kohlenstoffatome umfaßt und gerad- oder verzweigtkettig ist,oder die Gruppe
Ό ..-■■"■

-C-CHRp darstellen, in der Rp ein Wasserstoffatom,

NH₂

eine gerade- oder verzweigtkettige C.- C^-Alkylgruppe, die Benzyl-oder p-Hydroxybenzylgruppe bedeutet, wobei, wenn Z die ß-Benzylthioäthyl- oder S-(5'-Desoxyadenosin-5'-yl)-S-methyIthioäthylgruppe ist, R ein Wasserstoffatom darstellt, wenn Z die ß-Methylthioäthylgruppe ist, Y eine andere Gruppe als die F,C-Gruppe darstellt, undj

wenn Z die Gruppe R HNCH-(CII₂) - ist, R und
R, jeweils gleich oder verschieden sind;
sowie die pharmazeutisch brauchbaren Salze und einzelnen optischen Isomeren derselben.
2. Verbindungen gemäß Anspruch I₃ dadurch gekennzeichnet, daß Z die ß-Kethylthioäthyl-, S-(5'-Desoxyadenosin-5' -yl)-S-meth,y lthioäthyl-, j I γ-Guanidinopropylgruppe oder die Gruppe R HNCH(CH₀) ist.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R„ und R, jeweils ein Wasserstoffatom

a ο

sind.
4. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z die Gruppe il

R HNCH(CH₂)_n- ist.
5. Verbindungen gemäß Anspruch ¹I, dadurch gekennzeichnet, daß R₀ und R Wasserstoffatome sind.
6. Verbindungen gemäß Anspruch S , dadurch gekennzeichnet, daß R., ein Wasserstoff atom oder die
Kethylgruppe ist.
7. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y die Gruppe FCHp- oder PpCH- ist.
8. l-Difluormethyl-l,*}- batandiamin, eine Verbindung gemäß Anspruch 5·
9. l-Difluormethyl-lj^-pentandia'ninj eine Verbindung gemäß Anspruch 5»
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) zur Herstellung der Verbindungen,· bei denen Z die Gruppe ß-Methylthioäthyl-, ß-Benzylthio-

äthyl- oder
R₁

R HNCH(CH₀) -, und R sowie FL jeweils ein a cn a d

Wasserstoffatom bedeuten, ein Keton der allgemeinen Formel

Il

Z'-C-Y _Rl

worin Z' eine der Gruppen Phthaloyl-NCH(CH_p) -, R₁ R₁

I¹ I¹

Benzoy1-NHCH(CHp) -, Alkanoyl-NHCH(CH_?) -,

£· ITl ^ lli Ty

fi i'¹

Alkoxycarbonyl-NHCH(CHp) -, Benzyloxycarbony1-NHCH(CH₂) -, ß-Methylthioäthyl- oder ß-Benzylthioäthyl- bedeutet, wobei m = 2 oder 3, der Alkanoylrest 2 bis 5 Kohlenstoffatome in gerad- oder verzweigtkettiger Anordnung umfaßt, der Alkoxyrest 1 bis k Kohlenstoffatome in gerad- oder verzweigtkettiger Anordnung umfaßt, und Y und R₁ die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen, und wobei, wenn Y die Gruppe F-,C- ist.,

Z'. eine andere Bedeutung als ß-Methylthioäthyl-, R₁ R₁

I¹ I¹

Alkanoyl-NHCH(CH₂) - oder Benzoy1-NHCH(CH₂) besitzt, zu dem entsprechenden Alkohol reduziert, welcher mit einem Äquivalent eines entsprechenden Imids, 1,1 Äquivalenten eines entsprechenden Phosphins und 1,1 Äquivalenten Diäthyl-azodicarboxylat in einem geeigneten Lösungsmittel bei etwa 0-100°C etwa 0,5 bis 2 M Stunden unter einer inerten Atmosphäre behandelt und anschließend zum Amin hydrolysiert wird; oder das zuvor beschriebene Ketonderivat mit Ammoniak oder einem Ammoniumsalz einer Mineralsäure oder organischen Säure und einem geeigneten chemischen Reduktionsmittel in einem geeigneten

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INSPBCTBO

Lösungsmittel etwa 1 bis 3 Tage bei einer Temperatur von etwa O bis 100⁰C und einem pH-Wert von etwa 6-8 behandelt und anschließend, falls zur Entfernung einer Schutzgruppe für das Amin zweckmäßig, hydrolysiert;

(b) zur Herstellung der Verbindungen, bei denen Z die γ-Guanidinopropylgruppe ist, ein Mineralsalz einerVerbindung des Anspruchs 1, bei der Z die Gruppe

R HNCH(CH₀) - ist, wobei R und R₁ Wasserstoffatome,

3, c Π el X

und η die Zahl 2 sind,mit der Maßgabe, daß eine freie Aminogruppe auf geeignete Weise geschützt wird, mit einem entsprechenden Alkylisothiouroniumsalz in Gegenwart einer Base bei einem pH-Wert von etwa 10 und einer Temperatur von etwa 25°C etwa 6 bis 60 Stunden behandelt und nachfolgend neutralisiert sowie, falls zur Entfernung einer Schutzgruppe zweckmäßig, mit Säure hydrolysiert;

(c) zur Herstellung der Verbindungen, bei denen Z die Gruppe S-(5'-Desoxyadenosin-5'-yl)-S-methylthioäthyl ist, das entsprechende Derivat, bei dem Z die ß-Benzylthioäthylgruppe ' ist, mit Natriumoder Lithiumamid in flüssigem Ammoniak etwa 1 Stunde behandelt und anschließend metallisches Natrium bis zum Anhalten der blauen Farbe zugibt und das so erhaltene Dimetallsalz mit 5-p-Toluolsulfonyl-, 5-Brom- oder 5-Chloradenosin, das gegebenenfalls als 2¹,3'-Isopropylidenderivat geschützt ist, etwa 2 Stünden im flüssigen Ammoniak umsetzt, sodann mit Säure hydrolysiert und mit Methyliodid in sauren Lösungsmitteln behandelt;

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-5- 2636616

(d) zur Herstellung der Verbindungen, bei denen R

und R, Alky!carboxylgruppen sind, worin der Alkylrest gerad- oder verzweigtkettig ist und 1-4 Kohlenstoffatome umfaßt, das entsprechende Derivat,

bei dem R und R, Viasserstoff atome sind, mit ab ³

einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel 0

RkC- Halo, worin Halo ein Halogenatom, und R^ eine gerad- oder verzweigtkettige C^- bis C^- Alky!gruppe bedeuten, ode r einem entsprechenden Säureanhydrid in V/asser in Gegenwart einer Base bei etwa 0 bis 25°C etwa 0,5 bis 6 Stunden behandelt;

(e) zur Herstellung der Verbindungen, bei denen R oder R, eine Alkoxycarbonylgruppe, in der der Alkoxyrest gerad- oder verzweigtkettig ist und 1-4 Kohlenstoffatome umfaßt, das entsprechende Derivat, bei dem

R oder R, ein Wasserstoffatorn oder in geeigneter Weise a ο

geschützt ist, oder R, eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, mit einem Halogenalkylformiat

Il
der allgemeinen Formel HaIo-C-ORp-, worin Halo

ein Halogenatom, und R,- eine gerad- oder verzweigtkettige C..- bis Cn-Alkylgruppe ist, in Wasser in Gegenwart einer Base
6 Stunden behandelt;

Gegenwart einer Base bei etwa 0 bis 25°C 0,5 bis

(f) zur Herstellung der Verbindungen, bei denen R oder R.

0 a D

Il
die Gruppe -C-CH-R₀ ist, worin R₀ die in Anspruch

NH₂

genannte Bedeutung besitzt, das entsprechende Derivat, bei dem R_o oder R, ein Wasserstoffatom oder in geeigneter Weise geschützt ist, oder R. eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt₃ mit einer Säure der allgemeinen

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Formel IIOOC-CH-Rp oder einem Anhydrid derselben,

NH₂

wobei die Aminogruppe in geeigneter Weise geschützt ist 3 und FL· die zuvor genannte Bedeutung besitzt, in einem geeigneten Lösungsmittel und₃ falls die freie Säure benutzt wird, in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels bei etwa 0 bis 35 C etwa 1 bis 12 Stunden behandelt und sodann mit einer Base hydrolysiert; und

(g) zur Herstellung der pharmazeutisch brauchbaren Salze die so erhaltenen Verbindungen mit einer entsprechenden pharmazeutisch brauchbaren Säure umsetzt.