DE69028147T2

DE69028147T2 - Antikonvulsive Pirazine

Info

Publication number: DE69028147T2
Application number: DE69028147T
Authority: DE
Inventors: James Leroy Kelley
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1989-06-06
Filing date: 1990-06-05
Publication date: 1997-01-02
Anticipated expiration: 2010-06-06
Also published as: NZ233928A; AU628581B2; JP3027762B2; GB8913011D0; DD294944A5; DE69028147D1; EP0402096A3; CA2018308C; ES2091796T3; EP0402096A2; JPH0320276A; ATE141604T1; US5095018A; CA2018308A1; EP0402096B1; AU5684290A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Klasse von 1,2,4-Triazolo[4.3-a]-pyrazinverbindungen, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verfahren zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems, wie Epilepsie.
Epilepsie ist eine kollektive Bezeichnung für eine Gruppe von chronischen Störungen des zentralen Nervensystems, die gemeinsam das Auftreten plötzlicher und transitorischer Episoden (Anfällen bzw. Krämpfen) von abnormen Phänomenen zeigen, die auf motorischem (konvulsivem), sensorischem, autonomem oder psychischem Ursprung beruhen. Die Anfälle bzw. Krämpfe stehen fast immer mit abnormaler elektrischer Aktivität des Gehirns im Zusammenhang.
Man schätzt, daß die Epilepsie bei ungefähr 1% der gesamten Weltbevölkerung auftritt. Ein recht großer Anteil (10 bis 20%) wird durch die derzeit verfügbaren Therapien nicht ausreichend kontrolliert; solche Patienten werden als refraktär bezeichnet. Solche Arzneimittel, die derzeit dem medizinischen Praktiker zur Verfügung stehen, leiden an ernsten Beschränkungen hinsichtlich der Verwendung und besitzen ebenfalls eine Reihe von Nebeneffekten.
In der europäischen Patentanmeldung Nr. 85 302 321.6, publiziert unter der Nr. 157 637, wird eine Klasse von 6-Amino-9-(fluorbenzyl)-9H-purinen beschrieben, die antikonvulsive Aktivität aufweisen. Diese Verbindungen verursachen jedoch, wenn sie Menschen verabreicht werden, Erbrechen und Nausea und sind daher für die Verwendung als antiepileptisches Arzneimittel ungeeignet. Von Analogen dieser Verbindungen, insbesondere 3-Deazapurine wurde berichtet (J. Heterocyclic Chem., 25, 1255 (1988)), daß sie antikonvulsive Aktivitäten besitzen, aber es wurde gefunden, daß sie toxischer sind.
Es ist daher offensichtlich, daß ein Bedarf für neue antiepileptische Arzneimittel besteht.
Die genannten Erfinder haben gefunden, daß eine Reihe von neuen 1,2,4-Triazolo[4.3-a]pyrazinen potente antikonvulsive Aktivität besitzen und als antiepileptische Mittel nützlich sind.
Gemäß einer ersten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel I
oder Salze davon, worin R&sub1; und R&sub2; gleich oder unterschiedlich sein können und ausgewählt sind aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, verzeigtem C&sub3;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub4;-Cycloalkyl oder Cyclopropylmethyl, und
R&sub3; Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
und n 1 oder 2 bedeutet.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind solche, worin R&sub3; Fluor bedeutet, insbesondere solche, bei denen R&sub3; ausgewählt ist aus 2-Fluor, 3- Fluor, 4-Fluor, 2,6-Difluor, 2,5-Difluor, 2,4-Difluor, 2,3-Difluor, 3,4- Difluor und 3,5-Difluor. Weiterhin bevorzugt ist die Verbindung, in der R&sub3; Wasserstoff bedeutet.
Die folgenden Verbindungen und ihre Salze sind besonders bevorzugt:
3-Benzyl-8-(methylamino)-1,2,4-triazolo[4.3-a]pyrazin,
3-(2-Fluorbenzyl)-8-(methylamino)-1,2,4-triazolo[4.3-a]pyrazin,
8-Amino-3-(2-fluorbenzyl)-1,2,4-triazolo[4.3-a]pyrazin,
3-(3-Fluorbenzyl)-8-(methylamino)-1,2,4-triazolo[4.3-a]pyrazin,
3-(4-Fluorbenzyl)-8-(methylamino)-1,2,4-triazolo[4.3-a]pyrazin,
3-(2,5-Difluorbenzyl)-8-(methylamino)-1,2,4-triazolo[4.3-a]pyrazin,
8-Amino-3-(2,5-difluorbenzyl)-1,2,4-triazolo[4.3-a]pyrazin,
3-(2,6-Difluorbenzyl)-8-(methylamino)-1,2,4-triazolo[4.3-a]pyrazin,
8-Amino-3-(2,6-Difluorbenzyl)-1,2,4-triazolo[4.3-a]pyrazin,
8-(Cyclopropylamino)-3-(2,6-difluorbenzyl)-1,2,4-triazolo[4.3-a]pyrazin,
8-(Cyclopropylamino)-3-(2-fluorbenzyl)-1,2,4-triazolo[4.3-a]pyrazin.
Geeignete Säureadditionssalze der Verbindung der Formel I umfassen solche, die sowohl mit organischen als auch mit anorganischen Säuren gebildet worden sind. Solche Säureadditionssalze werden im allgemeinen pharmazeutisch annehmbar sein.
Somit umfassen bevorzugte Salze solche, die mit Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Citronensäure, Isethionsäure, Weinsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Lactobionsäure, Oxalessigsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und Benzolsulfonsäure, gebildet worden sind.
Die Erfindung betrifft weiterhin die erste medizinische Verwendung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, wie zuvor definiert. Bevorzugt erfolgt diese für die Behandlung von CNS-Störungen und insbesondere Epilepsie bei Menschen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine Phenytoin-ähnliche Aktivität und sind besonders nützlich für die Behandlung primärer generalisierter tonisch-clonischer ("grand mal") Epilepsie.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung pharmazeutische Zubereitungen, die eine erfindungsgemäße Verbindung zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.
Die pharmazeutisch annehmbaren Träger, die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen vorhanden sind, sind Materialien, die für den Zweck der Verabreichung des Arzneimittels empfohlen werden. Diese können flüssige oder feste Materialien sein, welche sonst inert oder medizinisch annehmbar sind und die mit den aktiven Bestandteilen verträglich sind. Diese pharmazeutischen Zubereitungen können vorteilhafterweise oral verabreicht werden, sie können ebenfalls parenteral verabreicht werden oder als Suppositorien verwendet werden, oder sie können topisch als Salbe, Creme oder Pulver verabreicht werden. Die orale und parenterale Verabreichung der Zubereitungen ist bevorzugt.
Für die orale Verabreichung werden die feinen Pulver oder Granulate Verdünnungs-, Dispersions- und/oder grenzflächenaktive Mittel enthalten, und sie können in einem Arnzneitrunk in Wasser oder in einem Sirup, in Kapseln oder in Briefchen in trockenem Zustand oder in Form einer nichtwäßrigen Suspension, welche Suspensionsmittel enthalten kann, oder in einer Suspension in Wasser oder Sirup vorliegen. Sofern wünschenswert oder erforderlich, können Geschmacks- bzw. Aromastoffe, Konservierungsmittel, Suspensionsmittel, Verdickungsmittel oder Emulgiermittel gleichzeitig mit verwendet werden.
Für die parenterale Verabreichung können die Verbindungen in sterilen wäßrigen Injektionslösungen, die Antioxidantien oder Puffer enthalten können, vorliegen.
Wie oben ausgeführt, kann die freie Base oder ein Salz davon in reiner Form, nicht assoziiert mit anderen Derivaten, verabreicht werden, wobei in diesem Fall eine Kapsel oder ein Briefchen der bevorzugte Träger ist.
Alternativ kann die aktive Verbindung in reiner Form als effektive Dosiseinheit, beispielsweise verpreßt als Tablette oder in ähnlicher Form vorliegen.
Andere Verbindungen, die vorhanden sein können, sind beispielsweise medizinisch inerte Bestandteile, beispielsweise feste und flüssige Verdünnungsmittel, wie Lactose, Stärke oder Calciumphosphat für Tabletten oder Kapseln, Olivenöl oder Ethyloleat für weiche Kapseln und Wasser oder Pflanzenöl für Suspensionen oder Emulsionen, Gleitmittel, wie Talk oder Magnesiumstearat, Gelbildungsmittel, wie kolloidale Tone, Verdickungsmittel, wie Gummi, Traganth oder Natriumalginat, und andere therapeutisch annehmbare Zusatzbestandteile, wie Befeuchtungsmittel, Konservierungsmittel, Puffer und Antioxidantien, die als Träger in solchen Zubereitungen nützlich sind.
Tabletten oder andere Formen fur die Verabreichung, die in diskreten Einheiten vorliegen, können zweckdienlich eine Menge der neuen Verbindung, wie vorstehend definiert, enthalten, die in dieser Dosis oder in Form mehrerer Dosiseinheiten wirksam ist, beispielsweise Einheiten, welche 5 mg bis 500 mg, Fiblicherweise um 10 mg bis 250 mg enthalten.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen werden durch Vermischen der neuen Verbindung oder eines Salzes davon, wie zuvor definiert, mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger hergestellt. Übliche pharmazeutische Exzipientien können je nach Bedarf beigemischt werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von CNS-Störungen, insbesondere Epilepsie in Säugetieren, durch Verabreichung einer nichttoxischen therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder einer Zusammensetzung bzw. Zubereitung, wie zuvor definiert.
Bevorzugt ist das Säugetier ein Mensch.
Vor Beginn der Behandlung wird das fragliche Säugetier im allgemeinen dahingehend identifiziert worden sein, daß es an einer CNS-Störung, insbesondere der Epilepsie, leidet.
Gemäß einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Epilepsie in Menschen, das die Verabreichung einer nichttoxischen therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon oder einer Zubereitung, wie zuvor definiert, an einen Menschen, der daran Bedarf hat, umfaßt.
Wie oben angegeben, sind die Verbindungen der Formel I im allgemeinen bei der Behandlung solcher Störungen nützlich, indem sie dem Menschen- oder den Tier-Rezipienten verabreicht werden, auf einem Weg, der ausgewählt wird aus oraler, parenteraler (einschließlich subkutaner, intradermaler, in tramuskulärer und intravenöser) und rektaler Verabreichung. Die Größe der wirksamen Dosis einer Verbindung wird von einer Reihe von Faktoren einschließlich dem zu behandelnden Säugetier (beispielsweise Katze, Hund oder Mensch), dem Typ der auftretenden Epilepsie, beispielsweise "Grand Mal", fokale Anfälle bzw. Krämpfe und psychomotorischer Konvulsionen, der Stärke des Zustands, der behandelt werden soll und dem Verabreichungsweg abhängen und wird schließlich von dem entsprechenden Arzt bestimmt werden. Bei der Beurteilung der Wirksamkeit und der Annehmbarkeit eines Behandlungsschemas wird der Arzt auf die Änderungen des Empfängers im Allgemeinzustand beim Fortschreiten der Behandlung zurückgreifen können.
Solch eine wirksame Dosis für die Behandlung der Epilepsie wird im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 15 mg/kg Körpergewicht bei einem Tier- oder Menschen-Rezipienten dreimal täglich, bevorzugt im Bereich von 0,25 bis 7 mg/kg Körpergewicht, und am meisten bevorzugt im Bereich von 0,5 bis 2 mg/kg Körpergewicht liegen. Flir den durchschnittlichen Menschen mit einem Körpergewicht von 70 kg wäre eine Dosis von 1,0 mg/kg 70 mg. Sofern nicht anders angegeben, sind alle Gewichte als Hydrochlorid der Verbindung der Formel I berechnet. Für andere Salze sollten die Zahlen proportional geändert werden. Die gewünschte Dosis kann bevorzugt zwischen zwei und vier Teildosiseinheiten umfassen, die während geeigneter Intervalle innerhalb des Tages verabreicht werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, welches die Aminierung einer Verbindung der Formel II
mit einem Amin der Formel HNR&sub1;R&sub2; umfaßt, worin X eine Austrittsgruppe bedeutet, und R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; und n die zuvor gegebenen Definitionen besitzen. Bevorzugt findet die Reaktion in einem wäßrigen Alkohol, wie in Ethanollösung statt; andere Lösungsmittel, wie DMF, Ether und ähnliche, sind ebenfalls geeignet. Die Reaktion kann bei -20 bis 100ºC durchgeführt werden, sie wird aber zweckdienlich bei Umgebungstemperatur durchgeführt.
Geeignete Austrittsgruppen umfassen Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;- Arylthio, C&sub7;&submin;&sub1;&sub2;-Aralkylthio oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Phenylethyl oder Naphthylmethyl, substituiertes Sulfonyl oder Sulfinyl. Besonders bevorzugte Austrittsgruppen umfassen Halogen, insbesondere Chlor.
Die Verbindungen der Formel II werden durch Kondensation einer Verbindung der Formel III
mit einer Verbindung der Formel IV
worin R&sub3; und n die zuvor gegebenen Definitionen besitzen, hergestellt.
Diese Reaktion findet bevorzugt bei Rückflußtemperatur in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Xylol, statt.
Verbindungen der Formel III können aus dem bekannten 2,3- (1H,4H)pyrazindion
(J. Org. Chem. 1972, 37 (2), S. 221) durch Chlorierung mit Phenylphosphordichlorid bei 160ºC und anschließender Reaktion des entstehenden 2,3-Dichlorpyrazins mit Hydrazinhydrat in Ethanol bei Umgebungstemperaturen hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel IV können aus Verbindungen der Formel V
worin R&sub3; und n die zuvor gegebenen Definitionen besitzen, mit absolutem Ethanol hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel V können aus dem entsprechenden substituierten Benzylcyanid durch Reaktion mit Chlorwasserstoffsäure in Ethanol bei 0ºC hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

Herstellung von 3-(2-Fluorbenzyl)-8-(methylamino)-1,2,4-triazolo[4.3-a]pyrazinhydrochlorid

A) Herstellung von 1-Fluor-2-(2,2,2-triethoxyethyl)benzol

Trockenes Chlorwasserstoffgas (29,8 g, 0,817 mol) wurde durch eine Lösung von 2-Fluorphenylacetonitril (100 g, 0,743 mol) (Aldrich) in absolutem Ethanol (37,6 g, 0,871 mol) bei 0ºC durchgeperlt. Nachdem die Aufnahme von Chlorwasserstoff vollständig war, wurde das Reaktionsgemisch bei 0 C während 48 Stunden gehalten. Der Feststoff wurde mit Ether (3 x 200 ml) verrieben, und der farblose Feststoff wurde durch Absaugfiltration gesammelt. Trocknen während mehrerer Tage im Vakuum in einem Exsikkator, der Natriumhydroxidpellets und Phosphorpentoxid enthielt, ergab 148 g (91%) Ethyl-2-(2-fluorphenyl)acetimidathydrochlorid, Fp. 96-99ºC, NMR (DMSO-d&sub6;): δ 11,58 (br s, 2H, NH&sub2;), 6,95-7,50 (komplexe Multipletts, 4H, ArH), 4,40 (q, 2H, OCH&sub2;), 4,06 (s, 2H, CH&sub2;), 1,24 (t, 3H, CH&sub3;); MS: m/e 181 (M+), 162 (M-F+), 153 (M-C&sub2;H&sub4;+), 136 (M-OEt+), 109 (C&sub7;H&sub6;F+).
Anal. Berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub3;ClFNO: C, 55,18; H, 6,02; N, 6,43
Gefunden: C, 54,43; H, 6,07; N, 6,57.
Ein Gemisch aus Ethyl-2-(2-fluorphenyl)acetimidathydrochlorid (34,4 g, 0,158 mol) und absolutem Ethanol (50 ml) wurde bei Umgebungstemperatur während 18 Stunden gerührt. Diethylether (50 ml) wurde zu dem Gemisch zugegeben, und die Feststoffe wurden durch Absaugfiltration entfernt. Die Feststoffe wurden mit Ether (2 x 25 ml) gespült, und die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum unter Rotation eingedampft, wobei 34,7 g (86%) 1-Fluor-2- (2,2,2-triethoxyethyl)benzol als Semi-Feststoff erhalten wurden; NMR (DMSO- d&sub6;): δ 6,7-7,7 (komplexe Multipletts, 4H, ArH), 3,48 (q, 6H, OCH&sub2;), 3,03 (s, 2H, CH&sub2;), 1,03 (t, 9H, CH&sub3;).

B) Herstellung von 3-Benzyl-8-chlor-1,2,4-triazolo[4.3-a]pyrazin

2-Chlor-3-hydrazinopyrazin wurde in vier Stufen hergestellt. Das Verfahren von J. Adachi und N. Sato, J. Org. Chem., 37, 221 (1972), wurde zur Herstellung von 2,3-(1 ,4 )pyrazindion in zwei Stufen verwendet, und anschließend erfolgte die Chlorierung und Reaktion des Dichlorpyrazins mit Hydrazin, wie von S.W. Schneller und J.L. May, J. Het. Chem. 15, 987 (1978), beschrieben. Ein Gemisch aus 2-Chlor-3-hydrazinopyrazin (8,51 g, 58,9 mmol), 1-Fluor-2-(2,2,2-triethoxyethyl)benzol aus 1(A) (34,7 g, 135 mmol) und Xylol (125 ml) (getrocknet über Calciumchlorid) wurde 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfen im Vakuum entfernt. Der feste Rückstand wurde mit Ether (200 ml) verrieben, und der Feststoff wurde durch Absaugfiltration gesammelt. Der Feststoff wurde mit Ether gespült und mit einer Wasserstrahlpumpe getrocknet, wobei 14,9 g (96%) rohes 3- Benzyl-8-chlor-1,2,4-triazolo[4.3a]pyrazin erhalten wurden. Die Umkristallisation aus 1,0 g des rohen 3-Benzyl-8-chlor-1,2,4-triazolo[4.3-a]pyrazins aus Ethanol:Wasser ergab 0,697 g analytisch reines Produkt, Fp. 126-127ºC; UV (0,1N Chlorwasserstoffsäure + 10% Ethanol): λmax 300 nm (ξ4200); (pH 7,0 Puffer + 10% Ethanol): λmax 300 nm (ξ4300); NMR (DMSO-d&sub6;): δ 8,58 (d, 1H, J=4,7 Hz, H-5 oder H-6), 7,79 (d, 1H, J=4,7 Hz, H-5 oder H-6), 7,09-7,40 (komplexe Multipletts, 4H, ArH), 4,60 (s, 2H, CH&sub2;); MS: m/e 262 (M+), 261 (M-1+), 243 (M-F+), 227 (M-Cl+), 109 (C&sub7;H&sub6;F+). Anal. Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub8;ClFN&sub4;: C, 54,87; H, 3,07; N, 21,33. Gefunden: C 54,96; H, 3,08; N, 21,29.

C) Herstellung von 3-(2-Fluorbenzyl)-8-(methylamino)-1,2,4-triazolo[4.3-a]pyrazinhydrochlorid

40%iges wäßriges Methylamin (50 ml) wurde zu einem Gemisch aus 3- Benzyl-8-chlor-1,2,4-triazolo[4.3-a]pyrazin (4,00 g, 15,2 mmol) und Ethanol (60 ml) gegeben. Nach dem Rühren während 1,5 Stunden wurde das Gemisch durch Absaugen filtriert, und der Feststoff wurde getrocknet, wobei 3,31 g (85%) rohes 3-(2-Fluorbenzyl)-8-(methylamino)-1,2,4-triazolo[4.3-a]pyrazin erhalten wurden.
Die Rekristallisation des Feststoffs aus Ethylacetat/Hexan ergab 2,57 g (66%) 3-(2-Fluorbenzyl)-8-(methylamino)-1,2,4-triazolo[4.3-a]pyrazin als analytisch reines Produkt, Fp. 165-167ºC, UV (0,1N Chlorwasserstoffsäure + 10% Ethanol): λmax 232 nm (ξ 27.000); (pH 7,0 Puffer + 10% Ethanol):λmax 236 nm (ξ 17.000); (0,1N Natriumhydroxid + 10% Ethanol); λmax 236 nm (ξ 16.000); Anal. Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub2;FN&sub5;: C, 60,69; H, 4,70; N, 27,22. Gefunden: C, 60,60; H, 4,75; N, 27,19.
Die Auflösung von 3-(2-Fluorbenzyl)-8-(methylamino)-1,2,4-triazolo[4.3-a]pyrazin (2,45 g) in warmem Ethanol (175 ml) und die anschließende Zugabe von Chlorwasserstoffsäure in Ether zu der Lösung ergab einen Niederschlag beim Abkühlen mit Eis. Der Feststoff wurde durch Absaugen abfiltriert, und man erhielt 2,31 g (94% Gewinnung) der Titelverbindung als analytisch reines Material, Fp. 292-295ºC (Zers.); NMR (DMSO-d&sub6;); δ 10,07 (br s, 1H, NH), 7,83 (d, 1H, J=5,4 Hz, H-6 oder H-5), 7,12-7,40 (komplexe Multipletts, 5H, ArH und H-5 oder H-6), 4,53 (s, 2H, CH&sub2;), 3,07 (s, 3H, CH&sub3;); MS: m/e 257 (M+), 229 ((M+1)-CH&sub2;NH+), 121 (C&sub8;H&sub6;F+), 109 (C&sub7;H&sub6;F+). Anal. Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub3;ClFN&sub5;: C, 53,16; H, 4,46; N, 23,84. Gefunden: C, 53,13; H, 4,50; N, 23,77.

Beispiel 2

Herstellung von 8-Amino-3-(2-fluorbenzyl)-1,2,4-triazolo[4.3-a]pyrazin

Diese Verbindung und ihr Hydrochloridsalz wurden auf gleiche Weise wie die Verbindung von Beispiel 1 unter Verwendung von Ammoniak anstelle von Methylamin in 1C hergestellt. Fp. 289-292 ºC (Zers.) und 286-289ºC (Zers.) (Hydrochloridsalz).

Beispiel 3

Herstellung von 3-Benzyl-8-(methylamino)-1,2,4-triazolo[4.3-a]pyrazin

Diese Verbindung und ihr Hydrochloridsalz wurden auf analoge Weise wie die Verbindung in Beispiel 1 hergestellt, wobei 2-Fluorphenylacetonitril in Beispiel 1A durch Phenylacetonitril (Aldrich) ersetzt wurde. Fp. 178-180 ºC und 280-282 ºC (Zers.) HCl-Salz.

Beispiel 4

Herstellung von 3-(3-Fluorbenzyl)-8-(methylamino)-1,2,4-triazolo[4.3-a]pyrazin

Diese Verbindung und ihr Hydrochloridsalz wurden auf analoge Weise wie die Verbindung in Beispiel 1 hergestellt, wobei 2-Fluorphenylacetonitril in Beispiel 1A durch 3-Fluorphenylacetonitril (Aldrich) ersetzt wurde: Fp. 167-168ºC und > 250ºC (Hydrochloridsalz).

Beispiel 5

Herstellung von 3-(4-Fluorbenzyl)-8-(methylamino)-1,2,4-triazolo[4.3-a]pyrazin

Diese Verbindung und ihr Hydrochloridsalz wurden auf analoge Weise wie die Verbindung in Beispiel 1 hergestellt, wobei 2-Fluorphenylacetonitril in Beispiel 1A durch 4-Fluorphenylacetonitril (Aldrich) ersetzt wurde: Fp. 199-201ºC und > 250ºC (Hydrochloridsalz).

Beispiel 6

Herstellung von 3-(2,5-Difluorbenzyl)-8-(methylamino)-1,2,4-triazolo[4.3-a]pyrazin

Diese Verbindung und ihr Hydrochloridsalz wurden auf analoge Weise wie die Verbindung in Beispiel 1 hergestellt, wobei 2-Fluorphenylacetonitril in Beispiel 1A durch 2,5-Difluorphenylacetonitril (Aldrich) ersetzt wurde: Fp. 192-194ºC und > 250ºC (Hydrochloridsalz).

Beispiel 7

Herstellung von 8-Amino-3-(2,5-difluorbenzyl)-1,2,4-triazolo[4.3-a]pyrazin

Diese Verbindung und ihr Hydrochloridsalz wurden auf analoge Weise wie die Verbindung in Beispiel 2 hergestellt, wobei 2-Fluorphenylacetonitril in Beispiel 1A durch 2,5-Difluorphenylacetonitril (Aldrich) ersetzt wurde: Fp. > 250ºC und > 250ºC (Hydrochloridsalz).

Beispiel 8

Herstellung von 3-(2,6-Difluorbenzyl)-8-(methylamino)-1,2,4-triazolo[4.3-a]pyrazin

Diese Verbindung und ihr Hydrochloridsalz wurden auf analoge Weise wie die Verbindung in Beispiel 1 hergestellt, wobei 2-Fluorphenylacetonitril in Beispiel 1A durch 2,6-Difluorphenylacetonitril (Aldrich) ersetzt wurde: Fp. 205-207ºC und > 250ºC (Hydrochloridsalz).

Beispiel 9

Herstellung von 8-Amino-3-(2,6-difluorbenzyl)-1,2,4-triazolo[4.3-a]pyrazin

Diese Verbindung und ihr Hydrochloridsalz wurden auf analoge Weise wie die Verbindung in Beispiel 2 hergestellt, wobei 2-Fluorphenylacetonitril in Beispiel 1A durch 2,6-Difluorphenylacetonitril (Aldrich) ersetzt wurde: Fp. > 250ºC und > 250ºC (Hydrochloridsalz).

Beispiel 10

Herstellung von 8-(Cyclopropylamino)-3-(2,6-difluorbenzyl)-1,2,4-triazolo[4.3-a]pyrazin

Diese Verbindung und ihr Hydrochloridsalz wurden auf analoge Weise wie die Verbindung in Beispiel 1 hergestellt, wobei 2-Fluorphenylacetonitril in Beispiel 1A durch 2,6-Difluorphenylacetonitril (Aldrich) ersetzt wurde und Methylamin in Beispiel 1C durch Cyclopropylamin (Aldrich) ersetzt wurde: Fp. 186-188ºC und 246-256ºC (Zers.) (Hydrochloridsalz).

Beispiel 11

Herstellung von 8-(Cyclopropylamino)-3-(2-fluorbenzyl)-1,2,4-triazolo[4.3-a]pyrazin

Diese Verbindung und ihr Hydrochloridsalz wurden auf analoge Weise wie die Verbindung in Beispiel 1 hergestellt, wobei Methylamin in Beispiel 1C durch Cyclopropylamin (Aldrich) ersetzt wurde: Fp. 143-145 ºC und 252-260ºC (Zers.) (Hydrochloridsalz).

Pharmakologische Aktivität

Die antikonvulsive Aktivität bestimmter erfindungsgemäßer Verbindungen wurde nach dem Standard-Maximal-Elektroschock-Test (MES) bestimmt, der von L.A. Woodbury und V.D. Davenport, Arch. Int. Pharmacodyn, 1952, 92, 97, beschrieben wird.

ZUBEREIJUNGSBEISPIELE

I - Rezeptur

Verbindung 25 mg
Maisstärke 45 mg
Polyvinylpyrrolidon 6 mg
Stearinsäure 12 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Lactose auf 300 mg
Die Verbindung wird fein vermahlen und innigst mit den gepulverten Exzipientien Lactose und Maisstärke vermischt. Das Pulver wird mit einer Lösung aus Polyvinylpyrrolidon, gelöst in gereinigtem Wasser, und denaturiertem Alkohol unter Bildung eines Granulats befeuchtet. Das Granulat wird getrocknet und mit der gepulverten Stearinsäure und Magnesiumstearat vermischt. Das Produkt wird dann zu Tabletten, die ungefähr je 300 mg wiegen, verpreßt.

II - Kapseln

Aktiver Bestandteil 25 mg
Maisstärke 45 mg
Stearinsäure 12 mg
Lactose auf auf 300 mg
Der fein vermahlene aktive Bestandteil wird mit den gepulverten Exzipientien Lactose und Maisstärke und Stearinsäure vermischt und in Gelatinekapseln mit harter Umhüllung eingefüllt.

III - Suppositorien

Aktiver Bestandteil 25 mg
Kokosnußbutter 1975 mg
Die Kokosnußbutter wird bis zum Schmelzen erhitzt, und der aktive Bestandteil wird durch Vermischen dispergiert. Die Masse wird dann in Suppositorien, die jeweils ungefähr 2000 mg wiegen, verformt.

IV - Injektion

Aktiver Bestandteil 25 mg
Natriumchlorid 0,9%
Konservierungsmittel 0,1%
Chlorwasserstoffsäure oder Natriumhydroxid je nach Bedarf für die pH- Einstellung
Wasser für die Injektion auf 2-3 ml.
Der aktive Bestandteil, Natriumchlorid und das Konservierungsmittel werden in einem Teil des Wassers für die Injektion gelöst. Der pH der Lösung wird mit Chlorwasserstoffsäure oder Natriumhydroxid eingestellt. Wasser für die Injektion wird bis zum Endvolumen zugegeben, und die Lösung wird gut gemischt. Die Lösung wird dann durch Filtration durch ein 0,22-µm-Membranfilter sterilisiert und aseptisch in sterile Behälter abgefüllt.

V - Sirup

Aktiver Bestandteil 15 mg
Glycerin 500 mg
Saccharose 3500 mg
Geschmacksmittel nach Bedarf
Farbstoff nach Bedarf
Konservierungsmittel 0,1 %
Gereinigtes Wasser auf 5 ml
Der aktive Bestandteil und die Saccharose werden in Glycerin und einem Teil des gereinigten Wassers gelöst. Das Konservierungsmittel wird in einem anderen heißen Teil des gereinigten Wassers gelöst, und dann wird der Farbstoff zugegeben und gelöst. Die beiden Lösungen werden vermischt und gekühlt, bevor der Geschmacksstoff zugegeben wird. Gereinigtes Wasser wird bis zum Endvolumen zugegeben. Der entstehende Sirup wird gut vermischt.

Claims

1. Verbindung der Formel I oder die Salze davon

worin R&sub1; und R&sub2; gleich oder unterschiedlich sein können und ausgewählt sind aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, verzweigtem C&sub3;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub4;-Cycloalkyl oder Cyclopropylmethyl

und R&sub3; Wasserstoff oder Halogen bedeutet

und n 1 oder 2 bedeutet.

2. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R&sub3; Fluor oder Wasserstoff bedeutet.

3. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub3; ausgewählt ist aus 2-Fluor, 3-Fluor, 4-Fluor, 2,6-Difluor, 2,5- Difluor, 2,4-Difluor, 2,3-Difluor, 3,4-Difluor und 3,5- Difluor.

4. 3-(2-Fluorbenzyl)-8-(methylamino)-1,2,4-triazolo[4.3-a]pyrazin oder ein Salz davon.

5. Verbindung oder Salz, ausgewählt aus den folgenden:

3-Benzyl-8-(methylamino)-1,2,4-triazolo[4.3-a]pyrazin,

3-(2-Fluorbenzyl)-8-(methylamino)-1,2,4-triazolo[4.3-a]pyrazin,

8-Amino-3-(2-fluorbenzyl)-1,2,4-triazolo[4.3-a]pyrazin,

3-(3-Fluorbenzyl)-8-(methylamino)-1,2,4-triazolo[4.3-a]pyrazin,

3-(4-Fluorbenzyl)-8-(methylamino)-1,2,4-triazolo[4.3-a]pyrazin,

3-(2,5-Difluorbenzyl)-8-(methylamino)-1,2,4-triazolo[4.3- a]pyrazin,

8-Amino-3-(2,5-difluorbenzyl)-1,2,4-triazolo[4.3-a]pyrazin,

3-(2,6-Difluorbenzyl)-8-(methylamino)-1,2,4-triazolo[4.3- a]pyrazin,

8-Amino-3-(2,6-Difluorbenzyl)-1,2,4-triazolo[4.3-a]pyrazin,

8-(Cyclopropylamino)-3-(2,6-difluorbenzyl)-1,2,4-triazolo[4.3-a]pyrazin,

8-(Cyclopropylamino)-3-(2-fluorbenzyl)-1,2,4-triazolo[4.3-a]pyrazin.

6. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung oder ein Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 5 im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.

7. Verbindung oder Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 5 für die Verwendung in der Therapie.

8. Verwendung einer Verbindung oder eines Salzes nach einem der Ansprüche 1 bis 5 für die Herstellung eines Arzneimittels für die Verwendung bei der Behandlung von Epilepsie.

9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung oder eines Salzes der Formel I

und R&sub3; Wasserstoff oder Halogen bedeutet

und n 1 oder 2 bedeutet,

dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (II)

mit einem Amin der Formel HNR&sub1;R&sub2; umgesetzt wird, worin X eine Austrittsgruppe bedeutet und R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und n die zuvor gegebenen Definitionen besitzen.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß X Chlor bedeutet.