DE3444572A1 - Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung - Google Patents
Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendungInfo
- Publication number
- DE3444572A1 DE3444572A1 DE19843444572 DE3444572A DE3444572A1 DE 3444572 A1 DE3444572 A1 DE 3444572A1 DE 19843444572 DE19843444572 DE 19843444572 DE 3444572 A DE3444572 A DE 3444572A DE 3444572 A1 DE3444572 A1 DE 3444572A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- general formula
- group
- compound
- alkyl
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
- C07D209/16—Tryptamines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Description
34U572
4784
GLAXO GROUP LIMITED
London W1Y 8DH, England
Indolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende
pharmazeutische Zubereitungen und ihre Ver-
,
vrendung
Die Erfindung betrifft Indolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
und ihre medizinische Verwendung. Sie betrifft insbesondere Verbindungen und Mittel für die Verwendung bei
der Behandlung von Migräne.
Es ist bekannt, daß der Migräneschmerz hauptsächlich
vaskulären Ursprungs ist und durch eine übermäßige DiIa-
ι tation der cranialen Gefäße hervorgerufen wird. Bekannte
Behandlungen für Migräne sind die Verabreichung von Verbindungen mit vasokonstriktorischen Eigenschaften, wie
Ergotamin. Jedoch ist Ergotamin eine nicht-selektive, gefäßverengende
Verbindung, durch die die Blutgefäße innerhalb des Körpers verengt werden, und besitzt unerwünschte
und teilweise gefährliche Nebenwirkungen. Die Migräne kann ebenfalls durch Verabreichung eines Analgetikums,
normalerweise zusammen mit einem Anti-Emeticum, behandelt IQ werden. Solche Behandlungen sind jedoch von begrenztem
Wert.
Es besteht daher ein Bedarf für ein sicheres und wirksames Arzneimittel für die Behandlung von Migräne, das
entv/eder prophylaktisch oder zur Beseitigung eines vorhandenen Kopfschmerzes verwendet werden kann, und es besteht
weiterhin ein Bedarf nach einer Verbindung mit einer selektiven, gefäßverengenden Aktivität, die eine solche
Rolle übernimmt.
Es wurde nun eine Gruppe von IndoIderivaten gefunden, die
eine potente und selektive vasokonstri ktorische Aktivität1
aufweisen.
Die Erfindung betrifft ein Indolderivat der allgemeinen Formel (I)
i AIkNP7R. '
worin
oder Ο-, /--Alkenylgruppe bedeutet;
35
35
R·,; ein Wasserstoff atom oder eine
R2 ein Wasserstoffstom oder eine C1 ,-Alkylgruppe,
C, g-Alkenylgruppe, Fhenylgruppe, Phen-(C1-^)-alkylgruppe
oder Cc y-Cycloalkylgruppe bedeutet;
R, lind R^, die gleich oder unterschiedlich sein
können, je ein Wasserstoffatom oder eine C1 ,-Alkyl- oder
2-Propenylgruppe bedeuten oder R, und R^ zusammen eine
Aralkylidengruppe bilden;
Alk eine Alkylenkette bedeutet, die 2 oder 3 Kohlenstoffatome enthält und unsubstituiert oder durch
nicht mehr als zwei C1 ,-Alkylgruppen substituiert sein
kann; und
A eine Alkylenkette bedeutet, die 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthält und unsubstituiert oder durch
nicht mehr als zwei C1 ,-Alkylgruppen substituiert sein
kann,
und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (z.B. ihre Hydrate).
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin optische Isomere
von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihrer Mischungen einschließlich ihrer racemischen Gemische.
Im folgenden werden die Substituenten der allgemeinen Formel (I) erläutert. Die Alkylgruppen können in der allgemeinen
Formel (I) geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder im Falle
von R1 mit 1 bis 6 und bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
sein. Beispiele für Alkylgruppen sind Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Isopropylgruppen. Die Alkenylgruppen enthalten
vorzugsweise 3 oder 4 Kohlenstoffatomen und Beispiele dafür sind Propenyl- und Butenylgruppen. Es ist offensichtlich,
daß, wenn R1 oder Rp eine Alkenylgruppe darstellt,
die Doppelbindung von dem Stickstoffatom durch mindestens eine Methylengruppe getrennt sein muß. Die
Cycloalkylgruppen enthalten bevorzugt 5 oder 6 Kohlen-
stoffatome, und Beispiele sind Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppen.
Die Alkylmolekülteile der Phenalkylgruppen
enthalten bevorzugt 1 oder 2 Kohlenstoffatome, wie beispielsweise
in Benzyl- und Phenethylgruppen. Die Aralkylidengruppeist bevorzugt eine Arylmethylidengruppe, wie
Benzyliden.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist es bevorzugt, daß mindestens einer der Substituenten R1 und
R2 für ein Wasserstoffatom steht.
A ist bevorzugt eine unsubstituierte Alkylenkette, die 2-bis
5 Kohlenstoffatome enthält, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoff
a tome. Alk ist bevorzugt eine unsubstituierte Alkylenkette, insbesondere eine unsubstituierte Alkylenkette,
die 2 Kohlenstoffatome enthält.
Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist die, in der R1 ein Wasserstoffatom oder
eine C1_g-Alkylgruppe bedeutet und R2 für ein Wasserstoffatom
oder eine C1-^-AIkVl- oder Phen-(C1_^)-alkylgruppe
steht.
Eine weitere, bevorzugte Klasse von Verbindungen der allgemeinen Formel (i) ist die, in der A die -CH2CH2-Gruppe
bedeutet.
Eine weitere Klasse bevorzugter Verbindungen ist die, worin in der allgemeinen Formel (I) R, und R^, die gleich
oder unterschiedlich sein können, je ein Wasserstoffatom
oder eine C1 ,-Alkylgruppe bedeuten.
Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen, die unter die allgemeine Formel (I) fallen, ist die, die durch die
allgemeine Formel (Ia)
RlaR2aNS02iCH2>
(Ia)
dargestellt wird, worin
R1 ein Wasserstoffatom oder eine C1 ,-Alkyl-
gruppe "bedeutet;
R2a ein Wasserstoff a torn oder eine C1 _-,-Alkyl- oder Phen-(C1_p)~al^ylSruPPe bedeutet;
R2a ein Wasserstoff a torn oder eine C1 _-,-Alkyl- oder Phen-(C1_p)~al^ylSruPPe bedeutet;
R, und R^a>
die gleich oder verschieden sein
können, je ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder
Ethylgruppe darstellen; und
η für 2 oder 3 steht,
η für 2 oder 3 steht,
sowie ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate
(z.B. Hydrate).
Eine besonders bevorzugte Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen ist die, die durch die allgemeine Formel
(Ib)
RlbNHS02(CH2)2
(Ib)
dargestellt wird, worin
R113 ein Wasserstoff atom oder eine C1 ,-Alkylgruppe
bedeutet und
R-X-J3 und R^.-u» die gleich oder verschieden sein
können, Je ein Wasserstoffatorn oder eine Methyl- oder
Ethylgruppe bedeuten,
sowie ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (z.B. Hydrate).
41 ' 34U572
In den Verbindungen der Formel (Ib) ist es bevorzugt,
daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R~ und R
2 nicht überschreitet, und am bevorzugtesten bedeuten R - und Rr^ je eine Methylgruppe.
5
5
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind
3-[2-(Ethylamino)-ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-ethansulfonamid;
N-Methyl-3-[2-(methylamino)-ethyl]-1H-indol-5-ο
ethansulfonamid;
3-(2-Aminoethyl)-N-methyl-IH-indol-5-ethansulfonamid
;
3-[2-(Dimethylamine)-ethyl]-1H-indol-5-ethansulfonamid;
3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-ethansulfonamid;
sowie die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (z.B. Hydrate) dieser Verbindungen.
Geeignete physiologisch annehmbare Salze des Indols der allgemeinen Formel (I) sind die Säureadditionssalze, die
mit organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden, z.B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Fumarate,
Maleate und Succinate. Andere Salze können bei der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
nützlich sein, z.B. die Creatininsulfat-Addukte und Oxalate.
Die Erfindung betrifft weiterhin andere physiologisch annehmbare Äquivalente der erfindungsgemäßen Verbindungen,
d.h. die physiologisch annehmbaren Verbindungen, die in vivo in die Stammverbindung überführt werden. Beispiele
solcher Äquivalente sind physiologisch annehmbare, labile N-Acylderivate, wie das N-Acety!derivat.
35
^ 344Λ572
ι Die erfindungsgemäßen Verbindungen verengen selektiv die
carotide, arterielle Schicht des anästhesierten Hundes
und besitzen eine vernachlässigbare Wirkung auf den Blutdruck. Die selektive, gefäßverengende Wirkung der erfindungsgemäßen
Verbindungen wurde in vitro nachgewiesen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Behandlung
von Schmerz, der durch Dilatation der cranialen Gefäße hervorgerufen wird, insbesondere zur Behandlung von Migräne
und agglomeriertem Kopfschmerz, nützlich.
Insbesondere besitzen die zuvor definierten Verbindungen der Formel (Ib) eine hoch selektive, gefäßverengende
Wirkung und sind in ihrer Aktivität besonders potent.
Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) werden schnell von dem gastro-intestinalen Trakt absorbiert und sind
für die orale oder rektale Verabreichung geeignet. Verbindungen der Formel (Ib) zeigen keine toxischen oder unerwünschten
Wirkungen bei Ratten bei Dosismengen bis zu 6 mg/kg. Bei Dosismengen, bei denen die Verbindungen
der Formel (Ib) bei der Behandlung von Migräne wirksam sind, besitzen die Verbindungen keine signifikante Wirkung
auf den Blutdruck und den Herzschlag und keine signifikante bronchokonstriktorische Wirkung auf die Lunge.
Die Erfindung betrifft somit ebenfalls eine pharmazeutische Zubereitung, die für die Verwendung in der Medizin
geeignet ist und die mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch annehmbares Salz oder
Solvat (z.B. Hydrat) davon enthält und die für die Verabreichung nach einem beliebigen, geeigneten Weg formuliert
werden kann. Solche Zusammensetzungen können in an sich bekannter Weise unter Verwendung eines oder mehrerer
pharmazeutisch annehmbarer Träger oder Verdünnungsmittel formuliert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die orale,
bukkale, parenterale oder rektale Verabreichung oder in einer für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation
geeigneten Form zubereitet werden. Zubereitungen der erfindungsgemäßen Verbindungen für die orale
Verabreichung sind bevorzugt.
Für die orale Verabreichung können die pharmazeutischen Zubereitungen in Form von beispielsweise Tabletten oder
Kapseln vorliegen, die in an sich bekannter Weise mit pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelträgerstoffen,
wie Bindemitteln (z.B. vorgelatinierter Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropyl-methylcellulose);
Füllstoffen (z.B. Lactose, mikrokristalliner Cellulose oder Calciumhydrogenphosphat); Schmiermitteln (z.B. Magnesiums
tearat, Talkum oder Siliciumdioxid); Desintegrationsmitteln (z.B. Kartoffelstärke, Natriumstärkeglykollatoder
Croscarmellose); oder Vernetzungsmitteln (z.B. Natriumlaurylsulfat), hergestellt worden sind. Die
Tabletten können nach an sich bekannten Verfahren beschichtet werden. Flüssige Präparationen für die orale
Verabreichung können in Form von beispielsweise Lösungen, Sirupen oder Suspensionen vorliegen oder sie können als
Trockenprodukt für die Rekonstitution mit Wasser oder anderen
geeigneten Trägern vor der Verwendung vorliegen.
Solche flüssigen Präparationen können nach an sich bekannten Verfahren mit pharmazeutisch annehmbaren Zusatzstoffen,
wie Süspensionsmitteln (z.B. Sorbit-Sirup, Cellulosederivaten, wie Hydroxypropylmethylcellulose,oder
hydrierten," eßbaren Fetten); Emulgiermitteln (z.B. Lecithin oder Acacia); nichtwäßrigen Trägern (z.B. Mandelöl,
öligen Estern, Ethylalkohol oder fraktionierten Pflanzenölen); und Konservierungsmitteln (z.B. Methyloder
Propyl-p-hydroxybenzoaten oder Sorbinsäure) hergestellt werden. Die flüssigen Präparationen können eben-
falls übliche Puffer-, Geschmacks- bzw. Aromastoffe, Farbstoffe und Süßstoffe, je nach Bedarf, enthalten.
Für die bukkale Verabreichung können die Zubereitungen
in Form von Tabletten oder Lutschbonbons, die in an sich bekannter ','/eise formuliert werden, vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die parenterale
Verabreichung durch Injektion, z.B. durch Bolusinjektion
oder kontinuierliche Infusion, vorliegen. Zubereitungen für die Injektion können in Dosiseinheitsform,
z.B. in Ampullen oder Multi-Dosis-Behältern, mit einem
zugesetzten Konservierungsstoff vorliegen. Die Zubereitungen können in Form von Suspensionen, Lösungen oder
Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern vorliegen und können Verarbeitungshilfsmittel, wie Suspensionsmittel,
Stabilisatoren und/oder Dispersionsmittel, und/oder Mittel zur Einstellung der Tonizität der Lösung enthalten.
Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform
für die Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, z.B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls als
rektale Zubereitungen, wie als Suppositorien oder Retentions
enema, z.B. solche, die an sich bekannte Suppositoriengrundstoffe,
wie Kakaobutter oder andere Glyceride enthalten, formuliert werden.
Für die Verabreichung durch Inhalation werden die erfindungsgemäßen
Verbindungen zweckdienlich in Form einer Aerosolspray-Präsentation aus unter Druck stehenden Pakkungen
abgegeben, wobei ein geeignetes Treibmittel, z.B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluomethan, Dichlortetrafluroethan,
Kohlendioxid oder ein anderes geeignetes Gas, verwendet wird, oder sie werden aus einer Zerstäubungs-
^ 34U572
ι«
vorrichtung abgegeben. Im Falle eines unter Druck stehenden Aerosols kann die Dosiseinheit bestimmt werden, indem
man ein Ventil vorsieht, durch das eine abgemessene Menge abgegeben wird. Kapseln und Patronen aus beispielsv/eise
Gelatine für die Verwendung in einer Inhalationsvorrichtung oder in einer Insufflationsvorrichtung können
in Form einer Pulvermischung aus einer erfindungsgemäßen
Verbindung und einem geeigneten Pulvergrundstoff, wie Lactose oder Stärke, formuliert v/erden.
Eine vorgeschlagene Menge an erfindungsgemäßen Verbindungen für die orale, parenterale, rektale oder bukkale
Verabreichung an den Menschen (mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von z.B. etwa 70 kg) zur Behandlung
von Migräne beträgt 0,1 bis 100 mg an aktivem Bestandteil/Einheitsdosis, die beispielsweise ein- bis viermal
täglich verabreicht werden kann. Es können routinemäßige Variationen hinsichtlich der Dosis erfolgen, in Abhängigkeit
von dem Alter und Gewicht des Patienten wie auch von der Schwere des zu behandelnden Zustande.
Für die orale Verabreichung wird eine Einheitsdosis bevorzugt 2 bis 50 mg an aktivem Bestandteil enthalten.
Eine Einheitsdosis für die parenterale Verabreichung wird bevorzugt 0,2 bis 5 mg an aktivem Bestandteil enthalten.
Aerosol-Zubereitungen werden bevorzugt so ausgestaltet, daß jede abgemessene Dosis oder jeder "Stoß", der von
einem unter Druck stehenden Aerosol abgegeben wird, 0,2 bis 2 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthält und
jede über Kapseln und Patronen in einer Insufflations- oder einer Inhalationsvorrichtung verabreichte Dosis enthält
0,2 bis 20 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung. Bei der Inhalation wird die gesamte tägliche Dosis im
Bereich von 1 bis 100 mg liegen. Die Verabreichung kann
mehrmals täglich, z.B. zwei- bis achtmal, erfolgen, wobei
beispielsweise 1, 2 oder 3 Dosismengen jedesmal verabreicht
werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren anderen therapeutischen
Mitteln, wie Analgetika, anti-inflammatorischen Mitteln und Anti-Nauseanitteln verabreicht werden.
Erfindungsgemäß können die Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (z.B. Hydrate) nach den im folgenden erläuterten,
allgemeinen Verfahren hergestellt werden. In den folgenden Verfahren besitzen, sofern nicht anders angegeben,
R1, R2, R^, R^, A und Alk die bei der Formel (i) angegebenen
Bedeutungen.
Gemäß dem allgemeinen Verfahren (A) können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Cyclisierung einer Verbindung
der allgemeinen Formel (II)
R1R2NSO2A
(II)
NHN=CHCH2AIkQ
hergestellt werden, worin Q die Gruppe NR,R^ oder ein geschütztes
Derivat davon oder eine austretende bzw. eine Leavinggruppe, wie ein Halogenatom (z.B. Chlor oder Brom)
oder eine Acyloxygruppe, die sich von einer Carbon- oder
Sulfonsäure ableiten kann, wie eine Acetoxy-, Chloracetoxy-,
Dichloracetoxy-, Trifluoracetoxy-, p-Nitrobenzoyloxy-,
p-Toluolsulfonyloxy- oder Methansulfonyloxygruppe,
bedeutet. Die Reaktion kann zweckdienlich in einem wäßrigen oder nicht-wäßrigen Reaktionsmedium und bei einer
Temperatur von 20 bis 2000C, bevorzugt 50 bis 1250C,
durchgeführt werden.
Αΐ
Besonders bevorzugte Ausführungsformen des Verfahrens
werden im folgenden erläutert.
Wenn Q die Gruppe NR-zRa (oder ein geschütztes Derivat
davon) bedeutet, wird das Verfahren bevorzugt in Anwesenheit eines Polyphosphatesters in einem Reaktionsmedium
durchgeführt, das ein oder mehrere organische Lösungsmittel,
bevorzugt halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan, Dichlordifluormethan
oder Gemische davon, enthalten kann. Polyphosphatester
ist ein Gemisch von Estern, die aus Phosphorpentoxid, Diethylether und Chloroform gemäß dem in "Reagents
for Organic Synthesis" (Fieser and Fieser, John Wiley and Sons 1967) beschriebenen Verfahren hergestellt werden
können.
Alternativ kann die Cyclisierung in einem wäßrigen oder nicht-wäßrigen Reaktionsmedium in Anwesenheit eines sauren
Katalysators durchgeführt werden. Wenn ein wäßriges Medium verwendet wird, kann dies ein wäßriges organisches
Lösungsmittel, wie einen wäßrigen Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol) oder einen wäßrigen
Ether (z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran) wie auch Gemische solcher Lösungsmittel, umfassen. Als sauren Ka talysator
kann man beispielsweise eine anorganische Säure, wie konzentrierte Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure,
oder eine organische Säure, wie Essigsäure, verwenden. (In einigen Fällen kann der saure Katalysator auch als
Reaktionslösungsmittel wirken.) In einem wasserfreien Reaktionsmediüm,
welches einen oder mehrere Alkohole oder Ether (z.B. die zuvor beschriebenen) oder Ester (z.B.
Ethylacetat) enthalten kann, wird der saure Katalysator normalerweise eine Lewissäure sein, wie Bortrifluorid,
Zinkchlorid oder Magnesiumchlorid.
ι Bedeutet Q eine austretende Gruppe, wie ein Chlor- oder
Bromatom, kann die Reaktion zweckdienlich in einem wäßrigen, organischen Lösungsmittel, wie einem wäßrigen Alkohol
(z.B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol) oder einen wäßrigen Ether (z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran) in Abwesenheit
eines anorganischen, sauren Katalysators, zweckdienlich bei einer Temperatur von 20 bis 2000C, vorzugsweise
50 bis 1250C, durchgeführt werden. Dieses Verfahren führt zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(I)t worin FU und R, beide Wasserstoffatome bedeuten.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) direkt
durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
R1R2NSO2A
(III)
oder eines Salzes (z.B. des Hydrochloride) davon mit einer
Verbindung der Formel (IV)
OHCCH2AIkQ (IV)
worin Q die obige Bedeutung besitzt, oder einem Salz oder
geschützten Derivat davon (wie einem Acetal, z.B. einem Dialkyl- oder cyclischen Acetal, z.B. gebildet mit einem
geeigneten Alkylorthof ormiat oder Diol,oder das geschützt ist, wie ein Bisulfid-Additionskomplex), unter Verwendung
der geeigneten Bedingungen, wie sie gerade bei der Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)
beschrieben wurden, hergestellt werden (The Fischer-Indole Synthesis, B. Robinson, Seite 488, Wiley 1982).
Bei dieser Ausführungsform können Verbindungen der allgemeinen Formel (II) als Zwischenprodukte gebildet werden f
und sie können entweder vor der Cyclisierung isoliert oder in situ unter Bildung der gewünschten Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können gegebenenfalls als Zwischenprodukte durch Umsetzung einer Verbindung
der Formel (III) oder eines Salzes oder geschützten Derivats davon mit einer Verbindung der Formel (IV)
5 oder einem-Salz oder geschützten Derivat davon in einem
geeigneten Lösungsmittel, wie einem wäßrigen Alkohol (z.B. Methanol) oder einem wäßrigen Ether (z.B. Dioxan),
und bei einer Temperatur von beispielsweise 20 bis 300C
isoliert werden. Wenn, ein Acetal einer Verbindung der
Formel (IV) verwendet wird, kann es erforderlich sein, die Reaktion in Anwesenheit einer Säure (z.B. Essigoder
Chlorv/asserstoffsäure) durchzuführen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind neue Verbindungen und ebenfalls Gegenstand der vorliegenden
Erfindung. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können nach an sich bekannten Verfahren zur Herstellung
eines Hydrazins hergestellt werden, z.B. durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindung unter Bildung eines
Aminoderivats, durch katalytische Hydrierung und anschließende
Umsetzung mit Natriumnitrit in Anwesenheit einer Mineralsäure (z.B. Chlorwasserstoffsäure) unter
Bildung eines Diazoniumsalzes, welches dann z.B. mit Zinn(II)-chlorid zu dem gewünschten Hydrazin der Formel
(III) reduziert wird.
Gemäß einer weiteren, erfindungsgemäßen, allgemeinen Verfahrensweise
(B) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird eine Verbindung der allgemeinen
Formel (V)
R1R0NSO9A AIkY , „
344A572
(worin Y eine leicht ersetzbare Gruppe bedeutet) oder ein geschütztes Derivat davon mit einer Verbindung der
Formel IUR, NH umgesetzt.
Diese Substitutionsreaktion kann zweckdienlich mit solchen Verbindungen der allgemeinen Formel (V) durchgeführt
werden, worin Y ein Halogenatom (z.B. Chlor, Brom oder Jod); oder eine Gruppe ORj-, worin ORc beispielsweise
für eine Acyloxygruppe (die sich von einer Carbonsäure
oder Sulfonsäure ableiten kann), wie eine Acetoxy-, Chloracetoxy-, Dichloracetoxy-, Trifluoracetcxy-
oder p-Nitrobenzoyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- oder Methansulf
onyloxygruppe,steht; oder eine Gruppe jfe'R"R»fE~ bedeutet, worin Rf, R" und R"f, die gleich
oder verschieden sein können, jeweils für eine C1 ,-Alkylgruppe
und E" für ein Anion, wie ein Halogenidion, z.B. ein Chlorid-, Bromid- oder Jodidion, stehen.
Die Substitutionsreaktion kann zweckdienlich in einem inerten organischen Lösungsmittel (gegebenenfalls in Anwesenheit
von Wasser) durchgeführt werden; Beispiele hierfür sind Alkohole, z.B. Ethanol; cyclische Ether,
z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran; acyclische Ether, z.B. Diethylether; Ester, z.B. Ethylacetat; Amide, z.B. N,N-Dimethylformamid;
und Ketone, z.B. Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon. Das Verfahren kann bei
einer Temperatur von beispielsweise -10 bis +1500C, vorzugsweise
20 bis 500C, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (V), worin Y für ein Halogen atom steht, können hergestellt werden durch Umsetzung ei
nes Hydrazins der Formel (III) mit einem Aldehyd (oder einem geschützten Derivat davon) der Formel (IV), worin
Q für ein Halogenatom steht, in einem wäßrigen Alkohol (z.B. Methanol) oder einem wäßrigen Ether (z.B. Dioxan),
enthaltend eine Säure (z.B. Essig- oder Chlorwasserstoffsäure) , oder durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen
Formel (V), worin Y für eine Hydroxy gruppe steht, mit dem geeigneten Phosphortrihalogenid oder mit N-Bromsuccinimid
und Triphenylphosphin in Tetrahydrofuran. Der Zwischenalkohol, worin Y für eine Hydroxylgruppe steht,
kann ebenfalls zur Herstellung von Verbindungen der Formel (V), worin Y für die Gruppe ORc steht, durch Acylierung
mit der geeigneten, aktivierten Species (z.B. einem Anhydrid oder SuIfonylchlorid) unter Verwendung üblicher
Techniken verwendet werden. Der Zwischenalkohol kann durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel (II), worin
Q für eine Hydroxylgruppe (oder ein geschütztes Derivat davon) steht, unter Standardbedingungen hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (V), worin Y für die Gruppe
NR'R"R"'E steht, können aus dem entsprechenden tertiären
Amin durch Umsetzung mit einem Alkylierungsmittelhergestellt
werden, wie es im folgenden bei dem allgemeinen Verfahren (E) beschrieben wird.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch nach einem anderen allgemeinen Verfahren (C) hergestellt
werden, bei dem eine Verbindung der allgemeinen Formel
(VI) ,
R1R-NSO-A w
L JI (VI)
H
worin W eine Gruppe bedeutet, die unter Bildung der gewünschten
AlkNR,R^-Gruppe oder unter Bildung eines geschützten
Derivats der AIkNR^Rr-Gruppe reduziert werden
kann, und A die Gruppe A, wie zuvor definiert, oder
ι eine Gruppe bedeutet, die unter Bildung der Gruppe A reduziert
werden kann,
oder ein Salz oder geschütztes Derivat davon reduziert wird.
Gruppen A , die unter Bildung der gewünschten Gruppe A reduziert v/erden können, sind entsprechende ungesättigte
Gruppen, wie Cρ c-Alkenylgruppen.
Die gewünschten Alk- und NR-^R^-Gruppen können durch Reduktionsstufen,
die getrennt oder auf geeignete Weise zusammen durchgeführt werden, gebildet werden.
Gruppen, die zu der Gruppe Alk reduziert werden können, sind die entsprechenden ungesättigten Gruppen und die
entsprechenden Gruppen, die eine oder mehrere Hydroxylgruppen oder Carbonylfunktionen enthalten.
Gruppen, die zu der Gruppe NR3R4 reduziert werden können,
sind Nitro-, Azido-, Hydroxyimino-, Nitril- und Amidgruppen.
Beispiele für durch die Substituentengruppe W dargestellte Gruppen sind TNO2 (worin T für Alk oder eine Alkenylgruppe,
entsprechend der Gruppe Alk, steht); AIkN3;
AIkNR3COR^; -COCONR3R4; (CHR5)xCHRgCN; CHR5COZ;
(CHR5JxCR6=NOH; CH(OH)CHR6NR3R4; COCHR6Z, worin R5 und R^
die gleich oder verschieden sein können, je ein Wasserstoff
atom oder eine C._3-Alkylgruppe bedeuten; Z eine
Azidogruppe N3 oder die Gruppe NR3R4 oder ein geschütztes
Derivat davon darstellt; χ für 0 oder 1 steht; und Rf 4 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe, so daß -CHpRf 4
die Gruppe R/ ist, bedeutet oder RV die Gruppe OR ist,
worin R eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet. 35
ι Gruppen, die unter Bildung der Gruppe NFUR^, worin R-,
und R^ beide für Wasserstoff stehen, reduziert werden
können, sind Nitro-, Azido-, Hydroxyimino- und Nitrilgruppen.
Reduktion einer Nitrilgruppe liefert die Gruppe CH2NH2 und- ergibt somit eine Methylengruppe der Gruppe
Alk.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R^ für
ein Wasserstoffatom steht, kann auch durch Reduktion einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel
(I), worin R^ eine Benzylgruppe bedeutet, beispielsweise
mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, z.B. ^0% Palladium-auf-Kohle, hergestellt werden.
Die gewünschte NR^R^-Gruppe, worin R, und/oder Rr eine
andere Bedeutung als Wasserstoff haben, . kann hergestellt werden durch Reduktion eines Nitrils (CHRc)xCHRgCN
oder eines Aldehyds (CHRc)xCHRgCHO (worin R^, Rg und χ
die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen) in Anwesenheit eines Amins R,R^NH.
Ein besonders geeignetes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R, und/oder R^ eine
andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen, besteht in der reduktiven Alkylierung der entsprechenden Verbindung,
worin R^ und/oder R^ für Wasserstoff stehen, mit einem
geeigneten Aldehyd oder Keton (z.B. Formaldehyd oder Aceton) in "Anwesenheit eines geeigneten Reduktionsmittels.
In einigen Fällen (z.B. zur Einführung der Gruppe R^,
wobei R^ für Methyl steht) kann der Aldehyd (z.B. Formaldehyd)
mit dem primären Amin kondensiert werden,und das so gebildete Zwischenprodukt kann, anschließend unter
Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels reduziert werden.
Die gewünschte NR-zRa -Gruppe, worin R, und/oder R. eine
andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen, kann auch hergestellt werden durch Reduktion eines entsprechenden
Amids, z.B. AIkNR-COR1^ (worin R'4 wie vorstehend definiert
ist).
Die Reduktion kann nach an sich bekannten Verfahren erfolgen, z.B. durch katalytische Hydrierung oder unter
Verwendung eines Reduktionsmittels, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallborhydrids oder -cyanoborhydrids,
oder eines Metallhydrids. Die Reduktion kann zweckdienlich in einem organischen Reaktionsmedium, das
ein oder mehrere Lösungsmittel enthalten kann, durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind Alkohole,
z.B. Ethanol oder Propanol; cyclische Ether, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran; acyclische Ether, z.B. Diethylether;
Amide, z.B. Dimethylformamid; und Ester, z.B. Ethylacetat, sowie Nitrile, z.B . Acetonitril.
Es ist offensichtlich, daß die Wahl des Reduktionsmittels und der Reaktionsbedingungen in Abhängigkeit von
der' Natur der Gruppen W und A erfolgt.
Geeignete Reduktionsmittel, die bei dem obigen Verfahren zur Reduktion von Verbindungen der Formel (VI), worin W
beispielsweise die Gruppen TNO2, AIkN,, (CHR5)XCHR6CN,
(CHR5)XCR6=NOH oder CH(OH)CHR6NR3R4 (wobei T,
Rc, Rg und χ wie vorstehend definiert sind) bedeutet,
verwendet werden können, sind Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators, z.B. Raneynickel, oder eines
Edelmetallkatalysators, wie Platin, Platinoxid, Palladium oder Rhodium, die trägerhaltig sein können, z.B. Aktivkohle,
Kieselgur oder Aluminiumoxid enthalten können. Im Falle von Raneynickel kann das Hydrazin ebenfalls als
Wasserstoffquelle verwendet werden. Dieses Verfahren
34AA572
kann zweckdienlich in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z.B. Ethanol; einem Ether, z. B. Dioxan oder
Tetrahydrofuran; einem Amid, z.B. Dimethylformamid; oder einem Ester, z. B. Ethylacetat, und bei einer Temperatur
von -10 bis +]
führt werden.
führt werden.
von -10 bis +500C, vorzugsweise -5 bis +300C, durchge-
Das Reduktionsverfahren kann auch mit Verbindungen der
allgemeinen Formel (VI), worin Ii beispielsweise für die
Gruppen TNO2, CH(OH)CHRgNR3R4 oder COCHRg steht (worin
T, und Rg wie vorstehend definiert sind), unter Verwendung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallborhydrids
oder -cyanoborhydrids, z.B. Natrium- oder CaI-ciumborhydrid
oder -cyanoborhydrid, durchgeführt werden, wobei, dieses Verfahren zweckdienlich in einem Alkohol,
wie Propanol oder Ethanol, oder einem Nitril, wie Acetonitril, und bei einer Temperatur von 10 bis 1000C,
vorzugsweise 50 bis 1000C, erfolgt. In einigen Fällen
kann die Reduktion unter Verwendung eines Borhydrids in Anwesenheit von Kobalt(II)-Chlorid durchgeführt werden.
Die Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel (VI), worin W beispielsweise für die Gruppen TNO2, AIkN3,
AIkNR3COR^, CHRgCOZ, (CHR5)xCRg=NOH, CH(OH)CHRgNR3R4,
-COCONR^R4 oder COCHRgZ steht (wobei T, , R'4, R5,
Rg, Z und χ wie vorstehend definiert sind), kann auch unter Verwendung von Diboran oder einem Metallhydrid,
wie Lithium-aluminiumhydrid, durchgeführt werden. Dieses
Verfahren kann"in einem Lösungsmittel, z.B. einem Ether,
wie Tetrahydrofuran, und zweckdienlich bei einer Temperatur von -10 bis +1000C, vorzugsweise 50 bis 100°C, durchgeführt
werden.
Sine besonders bevorzugte Ausführungsform des allgemeinen
Verfahrens (C) umfaßt die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI), worin W für die Gruppe
CHRgCN steht, beispielsweise durch katalytische Reduktion mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators,
wie Palladium-auf-Kohle oder Rhodium-auf-Aluminiumoxid,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Amins HNR^R^ oder, zur
Herstellung einer Verbindung, worin R, und R^ beide für
Wasserstoff stehen, unter Verwendung von Lithium-aluminiumhydrid
in Abwesenheit eines Amins.
Geeignete Reduktionsmittel, die bei der Reduktion der Gruppe A verwendet werden können, sind Viasserstoff in
Gegenwart eines Metallkatalysators. Geeignete Metallkatalysatoren und Verfahrensbedingungen sind die für
die Reduktion der Gruppe W beschriebenen.
Die Ausgangsmaterialien oder Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (VI) können nach analogen Verfahren,
wie sie in der GB-AS 2 035 310 und in "A Chemistry of Heterocyclic Compounds - Indoles Part II", Kapitel VI,
herausgegeben von W.J.Houlihan (1972), Wiley Interscience, New York, beschrieben sind, hergestellt werden.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (Vl), worin W für
die Gruppe AIkNHCOR'^ steht, kann durch Acylierung des
entsprechenden, unsubstituierten Amins unter Verwendung an sich bekannter Techniken hergestellt werden.
Das Fischer-Indol-Cyclisierungsverfahren kann zur Herstellung
einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI), worin W für die Gruppe (CHR5JxCHRgCN oder CHR5CHRgNO2 steht,
in herkömmlicher Weise eingesetzt werden.
Eine Verbindung der Formel (VI), worin A für eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, kann
hergestellt werden durch Umsetzung eines entsprechenden 5-Haloindols der allgemeinen Formel (VII)
Hai
(VII)
worin W die für die allgemeine Formel (VI) gegebene Bedeutung
besitzt und Hai für ein Halogenatom, z.B. Brom oder Jod steht, mit einem geeigneten Alken der Formel
R1R2NSO2(CH2) CH=CH2 (worin ρ für 0, 1 oder 3 steht) in
Anwesenheit eines Katalysators, wie eines Palladium(II)-salzes,
z..B. des Acetats, und eines Phosphins, z. B.
Tripheny!phosphin oder Tri-o-tolylphosphin, zusammen mit
einer tertiären Stickstoffbase, wie Triethylamin oder
Tri-n-butyiamin. Die Umsetzung kann zweckdienlich in einem Lösungsmittel, z.B. Acetonitril, Methanol oder Dimethylformamid,
und bei einer Temperatur von 75 bis 16O°C
erfolgen. Alternativ können Verbindungen der Formel (VI) hergestellt werden durch Umsetzung eines geeigneten
Indol-5-carboxaldehyds der allgemeinen Formel (VIII)
25 OHC(CH2)
(VIII)
worin W die bei der allgemeinen Formel (VI) gegebene Bedeutung
besitzt und q für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, mit beispielsweise einem geeigneten Dialkylphosphonat
unter Verwendung von Standardbedingungen.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach einein
anderen allgemeinen Verfahren (D) hergestellt werden,
bei dem ein Indol der allgemeinen Formel (IX)
XSO2A AIkNR3R4
(IX)
worin X für eine austretende Gruppe steht, mit einen Amin der allgemeinen Formel (X)
j: m (χ)
R2
umgesetzt wird.
Beispiele für geeignete, austretende Gruppen X in dar
Verbindung der allgemeinen Formel (IX) sind ein Halogenatom (z.B. ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom) oder eine
Gruppe ORy, worin Ry eine Hydrocarbylgruppe, wie eine
Arylgruppe, z.B. Phenyl, bedeutet. Die Arylgruppe kann unsubstituiert oder substituiert sein durch einen oder
mehrere Substituenten, wie Halogenatome oder Nitro-, Cyano-, Amino-, Alkyl- (z.B. Methyl), Alkoxy- (z.B. Methoxy),
Acyl- (z.B. Acetyl) und Alkoxycarbonyl-(z.B.Ethoxycarbonyl)-Gruppen.
Bei der durch X dargestellten, austretenden Gruppe handelt es sich vorzugsweise um eine
Phenoxygruppe.
Die Reaktion wird zweckdienlich in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt und kann in einem wäßrigen
oder nicht-wäßrigen Reaktionsmedium bewirkt werden.
Das Reaktionsmedium kann somit ein oder mehrere organische Lösungsmittel enthalten, wie Ether, z. B. Dioxan
oder Tetrahydrofuran; Amide, z.B. N,N-Dimethylformamid
oder N-Methy!pyrrolidon; Alkohole, z.B. Methanol oder
30 34U572
2*
Ethanol; Ester, ζ. B. Ethylacetat; Nitrile, z.B. Acetonitril; halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Dichlornethan;
und tertiäre Amine, z.B. Triethylamin oder Pyridin, gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser. In einigen
Fällen kann das Amin der Formel (X) selbst als Lösungsmittel dienen.
Gevainschtenfalls kann die Aminolyse in Anwesenheit einer
Base, wie eines tertiären Amins (z.B. Triethylamin oder Pyridin); eines Alkoxids (z.B. Natrium-t-butoxid)
oder eines Hydrids (z.B. Natriumhydrid), durchgeführt v/erden.
Die Umsetzung kann zweckdienlich bei einer Temperatur von -20 bis +1500C erfolgen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) sind neue Verbindungen und ebenfalls Gegenstand der vorliegenden
Erfindung. Sie besitzen eine potente und selektive gefäßverengende Aktivität, wie es zuvor für die Verbindungen
der allgemeinen Formel (i) beschrieben wurde.
Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel (IX), worin X eine Gruppe Oily bedeutet, können beispielsweise
durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI)
w :
(XI) . ' ■ v "" Ϊ
(worin W die bei der allgemeinen Formel VI gegebene Bedeutung
besitzt) oder eines Salzes oder geschützten Derivats davon hergestellt werden.
34AA572
Die Reduktion kann analog zu dem allgemeinen Verfahren (C) durchgeführt werden, und Beispiele geeigneter Gruppen
W und Einzelheiten der Reaktionsbedingungen sind im Zusammenhang mit dem allgemeinen Verfahren (C) aufgeführt
worden.
Eine Verbindung der Formel (IX), worin X für ein Halogenatom steht, kann beispielsweise durch Umsetzung des
entsprechenden Sulfensäurederivate oder eines Salzes davon mit einem Halogenierungsmittel, wie Phosphorhalogenid
oder Oxyhalogenid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Phosphorpentachlorid in Dichlormethan, hergestellt
v/erden. Eine Sulfonsäure der Formel (IX), worin X für OH steht, kann beispielsweise durch säure- oder basekatalysierte
Hydrolyse eines Esters der Formel (IX) erfolgen (d.h. einer Verbindung, worin X für die Gruppe ORr7
steht).
Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) können analog den in der GB-AS 2 035 310 und "A Chemistry of Heterocyclic
Compounds - Indoles Part II", Kapitel VI, herausgegeben von W.J.Hamilton (1972), Wiley Interscience, New
York, sowie der anhängigen GB-PA 8315564 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
25
25
Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (E) kann eine
erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) oder ein Salz oder geschütztes Derivat davon in eine andere erfindungsgemäße
Verbindung unter Verwendung herkömmlicher Verfahren überführt werden.
Beispielsweise kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin einer oder mehrere der Substituenten R1,
R2, R-z und R^ für Alkylgruppen stehen, aus den entsprechenden
Verbindungen der Formel (I), worin einer oder
J1 3AU572
mehrere der Substituenten R1, R2, R, und R^ für Wasserstoffatome
stehen, durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkylierun-gsmittel, wie einer Verbindung der Formel R L,
worin R für die gewünschten R-j-, Rp"» R^" oder R--Gruppen
steht und L eine austretende Gruppe ist, wie ein Halogenatom,oder einer Tosylatgruppe oder einem Sulfat
(Rx)2S04» hergestellt werden. Somit kann das Alkylierungsmittel
beispielsweise ein Alkylhalogenid (z.B. Methyl-oder Ethyljodid), Alkyltosylat (z.B. Methyltosylat)
oder Dialkylsulfat (z.B. Dimethylsulfat) sein. Die Alkylierungsreaktion
erfolgt zweckdienlich in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie einem Amid (z.B. Dimethylformamid),
einem Ether (z.B. Tetrahydrofuran) oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z.B. Toluol), vorzugsv/eise
in Gegenwart einer Base. Geeignete Basen sind beispielsweise Alkalimetallhydride, wie Natrium- oder Kaliumhydrid,
Alkalimetallamide, wie Natriumamid, Alkalimetallcarbonate,
wie Natriumcarbonat, und Alkalimetallalkoxide, wie Natrium- oder Kaliummethoxid, -ethoxid oder
-t-butoxid. Wird ein Alkylhalogenid als Alkylierungsmittel verwendet, kann die Umsetzung auch in Anwesenheit
eines Säureabfangmittels, wie Propylen-oder Ethylenoxid,
durchgeführt werden. Ein Katalysator, wie Tetrabutylammoniumfluorid, kann ebenfalls verwendet werden. Die Reaktion
kann zweckdienlich bei einer Temperatur von -20 bis +1000C durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (I), worin R^ eine C, g-Alkenylgruppe
bedeutet, R2 eine C, g-Alken3>\L-, Phen-iC^^)-alkyl-
oder C,- y-Cycloalkylgruppe darstellt und/oder
einer oder beide der Substituenten R, und R^ für Propenyl
stehen, können auf ähnliche Weise unter Verwendung einer geeigneten Verbindung der Formel RxL oder (Rx^S0Zj. her
werden.
34U572
Gemäß einem anderen allgemeinen Verfahren (F) kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß der Erfindung
oder ein Salz davon hergestellt werden, indem man ein geschütztes Derivat der allgemeinen Formel (I) oder ein
Salz davon der Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe oder -gruppen unterwirft.
Es kann so bei einer früheren Stufe in der Reaktionssequenz
zur Herstellung einer Verbindung der allgeraeinen Formel (I) oder eines Salzes davon erforderlich oder
erwünscht sein, eine oder mehrere empfindliche Gruppen in dem Molekül zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen
zu vermeiden. Beispielsweise kann es erforderlich sein, die Gruppe NR,R^, worin R-* und/oder R^ ein Wasserstoffatom
bedeuten, durch Protonierung oder mit einer Gruppe zu schützen, die am Ende der Reaktionssequenz
leicht entfernt werden kann. Solche Gruppen sind beispielsweise Aralkylgruppen, wie Benzyl, Diphenylmethyl
oder Triphenylmethyl; oder Acylgruppen, wie N-Benzyloxycarbonyl oder t-Butoxycarbonyl oder Phthaloyl.
In einigen Fällen kann es auch erwünscht sein, den Indolstickstoff
mit beispielsweise einer Aralkylgruppe, wie Benzyl, zu schützen.
Die anschließende Abspaltung der Schutzgruppe oder -gruppen kann nach herkömmlichen Verfahren erfolgen. Man kann
so eine Aralkylgruppe, wie Benzyl, durch Hydrogenolyse in Anwesenheit eines Katalysators (z.B. Palladium-auf-Kohle)
oder Natrium oder flüssigem Ammoniak abspalten; eine Acylgruppe, wie N-Benzyloxycarbonyl kann durch
Hydrolyse mit beispielsweise Bromwasserstoff in Essigsäure oder durch Reduktion, z.B. katalytische Hydrierung,
entfernt werden. Die Phthaloylgruppe kann durch Hydrazinolyse (z.B. durch Behandlung mit Hydrazinhydrat) oder
^. 2444572
durch Behandlung mit einem primären Amin (z.B. Methylamin)
entfernt werden.
Wie ersichtlich, kann es bei einigen der allgemeinen
Verfahren .(A) bis (E), wie zuvor boschrieben, erforderlich
oder erwünscht sein, irgendeine empfindliche Gruppe in dem Molekül, wie soeben beschrieben, zu schützen. Somit
kann eine Iteaktionsstufe, bei der eine Schutzgruppen-Abspaltung
eines geschützten Derivats der allgemeinen Formel (i) oder eines Salzes davon erfolgt, im Anschluß
an irgendeines der zuvor beschriebenen Verfahren (A) bis (E) durchgeführt werden.
Erfindungsgemäß können daher die folgenden Reaktionen (G) in irgendeiner geeigneten Sequenz, sofern erforderlich
und/oder gewünscht, im Anschluß an irgendeines der Verfahren (A) bis (E) durchgeführt v/erden.
(i) Entfernung irgendwelcher Scliutzgruppen; und (ii) Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen
Formel (I) oder eines Salzes davon in ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat (z.B. Hydrat) davon.
Wenn es erwünscht ist, eine Verbindung gemäß der Erfindung
als physiologisch annehmbares Salz, z.B. als Säureadditionssalz, zu isolieren, kann dies durch Behandlung
der freien Base der allgemeinen Formel (I) mit einer geeigneten Säure (z.B. Bernstein- oder Chlorwasserstoffsäure),
vorzugsweise in einer äquivalenten Menge eines geeigneten Lösungsmittels (z.B. wäßrigem Ethanol), erreicht
werden.
Die Ausgangsmaterialien oder Zwischenverbindungen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen können
nach an sich bekannten Verfahren, analog den in der GB-AS 2 035 310 beschriebenen, hergestellt v/erden.
Die oben allgemein erläuterten Verfahren zur Herstellung
von Verbindungen gemäß der Erfindung können für die letzte
Hauptstufe bei der präparativen Sequenz verwendet v/erden, sie können aber auch für die Einführung der gewünschten
Gruppen bei einer Zwischenstufe bei der Herstellung der gewünschten Verbindung eingesetzt werden.
Beispielsweise kann so die gewünschte Gruppe in der 5-Stellung entweder vor oder nach der Cyclisierung unter
Bildung des Indolkerns eingeführt werden. Bei den mehrstufigen Verfahren kann die Sequenz der Reaktionen so
gewählt werden, daß die Reaktionsbedingungen die in den Molekül vorhandenen Gruppen, die in dem Endprodukt erwünscht
sind, nicht beeinflussen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle
Temperaturen sind in 0C angegeben. "Hyflo" ist ein
Filterhilfsmittel. Bei den Reaktivampullen handelt es sich um 4 ml festwandige Glasampullen mit Schraubverschluß
und einer Teflon-Scheibe, die von Pierce and Warriner (UK) erhalten werden. Sofern nicht anders angegeben,
wird die Chromatographie entweder in an sich bekannter Weise unter Verwendung von Silikagel (Merck,
Kieselgel 60, Art.7734) oder durch Flash-Chromatographie
(W.C.Still, M.Kahn und A.Mitra, J.Org.Chem. 2923, 43,
1978) an Siliciumdioxid (Merck 9385) und Dünnschichtchromatographie
(TLC) an Siliciumdioxid (Macherly-Nagel,
Polygram) durchgeführt. Die folgenden Abkürzungen werden für die für die Chromatographie und TLC verwendeten EIuierungsmittel
definiert:
(A) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak, 50:8:1
(B) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak, 100:8:1
(C) Methylenchlorid-Ethano1-0,88 Ammoniak, 60:8:1
(D) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak, 25:8:1 (E) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak, 200:8:1
34U572
(F) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak, 750:10:1
(G) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak, 40:10:1
(H) Ether-Cyclohexan, 1:1
(I) Methanol-Chloroform, 5:95
(J) Ether
(J) Ether
(K) Methylenchlorid-Ether, 1:1
(L) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak, 75:8:1
(M) Isopropylacetat
(N) Sthylacetat-Ether, 1:1
(0) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak, 83,5:15:1,5
(0) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak, 83,5:15:1,5
(P) Sssigsäure-Ethylacetat, 1:99
(Q) Ethylacetat-Cyclohexan, 1:1
(R) Chloroform-Methanol, 50:1
(S) Chloroform-Methanol, 19:1
(T) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak, 150:8:1
(T) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak, 150:8:1
(U) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak, 89:10:1
(V) Petrolether (Kp.60-80°)-EthyIacetat, 2:1
(W) Cyclohexan-Ether, 2:1.
Zwischenverbindungen werden routinemäßig auf ihre Reinheit mittels TLC unter Verwendung von UV-Licht für den
Nachweis und Spriihreagentien, wie Kaliumpermanganat
(KMnO,,), geprüft. Zusätzlich werden Indol-Zwischenpro-
TV
dukte durch Sprühen mit wäßrigem Cer(IV)-sulfat (Ce )
und Tryptamine durch Sprühen mit einer Lösung aus Jodplatin (IV)-säure (IPA) oder Cer(IV)-sulfat nachgewiesen.
Die Protonen ( H)-kernmagnetisehen Resonanz(NMR)-Spektren
werden entweder bei 90 MHz unter Verwendung eines Varian EM 390-Instruments oder bei 250 MHz unter Verwendung
eines Bruker AM- oder WM 250-Instruments erhalten,
s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett und m = Multiplett.
Zn
Herstellung 1
N-Methyl-4-nitrobenzolethansulfonamidhydrat (4ι1)
Eine Lösung von 6,5 g 4-Nitrobenzolethansulfonylchlorid
in 50 ml Methylenchlorid wird tropfenweise während 0,25 h zu einem schnell gerührten, eiskalten Gemisch aus 4 ml
40%igem wäßrigem Methylamin in 20 ml Methylenchlorid gegeben. Weitere Anteile an 40%igem wäßrigen Methylamin
(1 ml) werden zugesetzt, nachdem man die Suspension eine weitere Stunde bzw. 0,5 h bei 0° gerührt hat. Die
Suspension wird dann weitere 0,5 h bei 0° gerührt, ehe ein Verdampfen bei vermindertem Druck erfolgt; man erhält
ca. 7,0 g eines Feststoffs. Dieses Material wird mit 100 ml Wasser verrieben, der Feststoff durch Filtration
gesammelt, mit 50 ml Petrolether (Kp.60-80°) gewaschen und getrocknet; man erhält die Titelverbindung als Pulver
(5,46 g), Fp. 126 bis 129°.
Analyse: für C9H12N2O^S.0,25H2O
berechnet: C 43,45% H 5,1% N 11,3% gefunden : 43,35 4,9 11,1.
Analyse: für C9H12N2O^S.0,25H2O
berechnet: C 43,45% H 5,1% N 11,3% gefunden : 43,35 4,9 11,1.
4-Amino-N-methylbenzolethansulfonamid
Eine Lösung aus 7,9 g des Produktes von Herstellung 1 in 150 ml Ethanol und 10 ml Dimethylformamid gibt man zu
einer zuvor reduzierten Suspension aus 1,0 g 10%igem Palladiumoxid-auf-Aktivkohle (50%ige wäßrige Paste) in
50 ml Ethanol und hydriert bei Atmosphärendruck. Nach 2,,75 h gibt man einen weiteren Anteil an Katalysator
(1,0 g) zu und führt die Hydrierung weitere 2 h fort. Es werden insgesamt 2,14 1 Wasserstoff absorbiert. Der Katalysator
und das Lösungsmittel werden durch Filtration bzw. Rotationsverdampfung entfernt und der verbleibende
Feststoff (8 g) wird mit siedendem Ethylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten, heißen Extrakte werden filtriert
und unter vermindertem Druck zur Trockene einge-
ι dampft, wobei man einen Feststoff erhält. Dieses Material
wird mit Petrolether (Kp.60-80°) verrieben; man erhält 5,2 g der Titelverbindung als Pulver, Fp.101 bis 105°.
Herstellung 5
4-Hydrazino-N-methvlbenzolethansulfonamid-hydrochlorld
1,0 g des Produktes von Herstellung 2, suspendiert in 6 ml Wasser, behandelt man mit "10 ml konz.Chlorwasserstoff
säure, wobei das Hydrochloridsalz ausfällt. Das Gemisch
wird dann auf -5° gekühlt, mit 0,38 g Natriumnitrit in 2 ml Wasser behandelt und 50 min gerührt, wobei die
Temperatur unterhalb -5° gehalten wird. Die Suspension wird rasch zur Entfernung nichtumgesetzten Ausgangsmaterials
filtriert und das FiItrat langsam zu 5,0 g Zinn(H)-chlorid
in 10 ml konz.Chlorwasserstoffsäure bei -5° gegeben.
Die Lösung kann sich unter heftigem Rühren auf 20° erwärmen. Das dabei gebildete Präzipitat wird gesammelt
und mit 50 ml Ether gewaschen; man erhält 1,2 g der Titelverbindung (Reinheit 66%) als Pulver; TLC (A), Rf
0,8 (IPA).
4- [2- (3-Cyanopropyliden) -hydrazino ]-N-methyl-benzolethansulfonamid
Zu einer filtrierten Lösung von 0,6 g des Produktes von Herstellung 3 (Reinheit 6796) in 13 ml Wasser und 0,25 ml
2N verdünnter Chlorwasserstoffsäure gibt man 0,23 g 3-Cyanopropanal-dimethylacetal
und rührt die erhaltene Lösung 24 h bei Zimmertemperatur. Der ausgefällte Feststoff
wird abfiltriert, mit 2 χ 30 ml Wasser und 50 ml Diethylether gewaschen und getrocknet; man erhält 0,3 g
Titelverbindung als Pulver, Fp. 96 bis 97°.
Herstellung 5
3-(Cyanomethyl)-N-methvl-1H-indol-5-ethansulfonamid
3-(Cyanomethyl)-N-methvl-1H-indol-5-ethansulfonamid
ι Eine Suspension aus 0,25 g des Produktes von Herstellung
4 in 2,5 g Polyphosphatester und 5 ml Chloroform wird
5 min am Rückfluß erhitzt und dann auf Eis gegossen. Die entstehende Suspension wird 20 min gerührt und dann mit
4 χ 10 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit 10 ml 8&Lger Natriumbicarbonatlösung und 10 ml Wasser gewaschen,
getrocknet, filtriert und eingedampft; man erhält ein Öl (0,35 g). Dieses Öl wird chromatographiert (J),
wobei man 0,06 g Titelverbindung als Öl erhält; TLC (J) Rf 0,5 (UV).
3 - (2-Aminoethyl)-N-methyl-1H-indol-5-ethansulfonamidhemisuccinat
Methode (I)
Eine Lösung aus 1,019 g Produkt von Herstellung 3 in 25 ml
Methanol und 5 ml Wasser rührt man bei 50° und gibt 0,117 g 4-Chlorbutanal-dimethylacetal zu. Nach dem Rühren
während 0,75 h bei 50°C gibt man weitere 0,117 g 4-Chlorbutanal-dlmethylacetal
zu und rührt weitere 0,75 h bei 50°. Die Lösung wird durch Zugabe von 0,3 g Ammoniumacetat
auf pH 4 eingestellt und 5 h am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird durch Eindampfen bei vermindertem
Druck entfernt und der Rückstand mit 15 ml gesättigter, wäßriger Kaliumcarbonatlösung behandelt und mit 4 χ
50 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet (MgSO^) und zu einem Gummi (0,69 g) konzentriert.
Dieses Material wird chromatographiert (B), (C); man erhält 0,072 g Tryptamin-freie Base als Gummi, das in 2 ml
heißem Isopropanol aufgenommen und mit einer heißen Lösung aus 0,0151 g Bernsteinsäure in 0,5 ml heißem Isopropanol
behandelt wird. Nach Zugabe von ca. 1,0 ml absolutem Alkohol zu dem siedenden Gemisch läßt man die Lösung
abkühlen. Der auskristallisierte Feststoff wird abfiltriert, mit wasserfreiem Ether gewaschen und getrock-
ι net; man erhält 0,046 g Titelverbindung als Pulver, Fp.
133 bis 138°.
Analyse: für C15H19N3O2S.0,5C4H5O4.0,IC3H8O.0,75 H2O
berechnet: C 51,1% H 6,8% N 11,7% gefunden : 50,8 6,1 11,4
NMR (CD3SOCD3)CS: 2,65 (3H, s, MeNHSO2), 2,7-3,4 (8H, m,
NHSO2CH2CH2 und. CH2CH2NH2), 6,8-7,5 (4H, m, Aromaten)."""""""""""
————
N-Methyl-3-[2-(methylamino)-ethyl]-1H-indol-5-ethansulfonamid-Verbindung mit Bernsteinsäure und Wasser(6:4:3)
Eine Lösung aus 0,45 g Produkt von Herstellung 5 in 25 ml (25% Gew./Vol.) ethanolischem Methylamin wird über
0,8 g 10%igem Palladiumoxid-auf-Aktivkohle (50%ige wäßrige
Paste), vorreduziert in 5 ml Ethanol, hydriert. Der Katalysator wird mittels Filtration durch "hyflo" entfernt
und das Filtrat eingeengt; man erhält 0,45 g eines Gummis, das in 5 ml heißem Isopropanol gelöst und mit
einer Lösung aus 0,093 g Bernsteinsäure in 0,5 ml Methanol behandelt wird. Dabei fällt ein dickes Gummi aus. Das
Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert (ca. 1 ml Lösungsmittel). Das Lösungsmittel wird abdekantiert und
das restliche Gummi mit 3 x 25 ml Diethylether verrieben; man erhält einen Feststoff, der abfiltriert und getrocknet
wird und 0,33 g Titelverbindung als Pulver liefert, Fp. 62 bis 65°.
Analyse: für C1^21N3O2S.0,66C4HgO2.0,5H2O
berechnet: C 52,3% H 7,2% N 10,9% gefunden : 52,5 6,8 11,0
Das NMR-Spektrum stimmt mit demjenigen des Beispiels 3 überein.
ι Beispiel 3
N-Methyl-3-[2-(methylamino)-ethyl]-1H-indol-5-ethan-
sulfonamid-hydro chlor id.
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 werden 0,70 g Produkt
von Herstellung 5 hydriert, filtriert und das FiI-trat konzentriert, wobei man 0,7 g eines Gummis erhält,
das mittels Flash-Chromatographie (T, Säule mit 3 cm Durchmesser) gereinigt wird. 0,3 g des resultierenden
Gummis werden mit 20 ml Ethylacetat extrahiert, filtriert und mit einem Überschuß an etherischem Chlorwasserstoff
behandelt. Der Feststoff wird abfiltriert, mit 25 ml Ether gewaschen und getrocknet (15 h, 20°, Vakuumpistole);
man erhält 0,24 g Titelverbindung als Pulver, Fp. 151
bis 154°.
Analyse: für C14H21N3O2S.HCl.0,5H2O.0,07C4HgO2
berechnet: C 49,3% H 6,8% N 12,1% gefunden : 49,3 6,6 11,8
NMR (CD3SOCD3)(S : 2,50 (3H, s, NHMe), 2,66 (3H, s,
SO2NHMe), 2,9-3,5 (8H, m, CH2CH2SO2NH und CH2CH2NH)
und 6,9-7,5 (m, aromatische Verbindungen).
3-(2-Aminoethyl)-N-(phenylmethyl)-IH-indol-5-ethansulfonamid,
Verbindung mit Creatinin, Schwefelsäure und
Wasser (1:1:1:1)
(i) 4-Nitro-N-(pheny!methyl)-benzolethansulfonamid
9,83 ml Benzylamin in 10 ml Dichlormethan gibt man tropfenweise zu einer eiskalten gerührten Lösung aus
7 g 4-Nitrobenzolethansulfonylchlorid in 250 ml Dichlormethan.
Nach 18 h wird das Reaktionsgemisch mit 3 x 40 ml Wasser, 3 x 25 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet
(Na2SO4) und zur Trockene eingedampft. Das Produkt wird
aus 50 ml Isopropanol umkristallisiert, wobei man 6 g Titelverbindung in Form von Nadeln erhält, Fp.125 bis 127°,
(ii) 4-Amino-N-(pheny!methyl)-benzolethansulfonamid
Eine Suspension von 11 g des in Stufe (i) erhaltenen Produkts in 120 ml Methanol wird über 2 g vorreduziertem
10xigen Palladiumoxid-auf-Aktivkohle (50%ige wäßrige
Paste) bei Zimmertemperatur und unter Druck so lange hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme (1,99 l) beendet
ist. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter Bildung eines Feststoffs zur Trockene eingedampft,
der durch Kristallisation aus Methanol gereinigt wird; man erhält 3,2 g der Titelverbindung als Feststoff, Fp.
109 bis 111°, TLC (E) Rf 0,4 (CeIV).
(iii) 4-Hydrazino-N-(phenylmethyl)-benzoIethansulfonamld-hvdrochlorid
Eine Lösung aus 0,25 g Natriumnitrit in 1,9 ml Wasser wird zu einer kalten Suspension von 1 g des Produktes
der Stufe (ii).in einem Gemisch aus 7,5 ml konz.Chlorwasserstoff
säure und 4,5 ml Wasser gegeben, wobei die Temperatur unterhalb -5° gehalten wird. Dieses Gemisch
wird 50 min bei -5° gerührt und der verbleibende Feststoff abfiltriert. Das eisgekühlte Filtrat wird dann langsam
zu einer Lösung von 3,5 g Zinn(Il)-chlorid-dihydrat in 7,5 ml konz.Chlorwasserstoffsäure zugesetzt, wobei
die Temperatur unterhalb 0° gehalten wird. Nach der Zugäbe rührt man das Gemisch 3 h bei Zimmertemperatur. Der
Feststoff wird gesammelt, mit 3 x 50 ml Diethylether gewaschen und getrocknet; man erhält 0,46 g der Titelverbindung
als Pulver; TLC (B) Rf 0,43 (IPA).
(iv) 3-(2-Aminoethyl)-N-(phenylmethyl)-1H-indol-5-ethansulfonamid-Verbindung
mit Creatinin, Schwefelsäure
und Wasser (1:1;1i1)
0,18 g 4-Chlorbutanal-dimethylacetal gibt man zu einer
gerührten Lösung aus 0,45 g des Produktes der Stufe (iii) in einem Gemisch aus 18 ml Ethanol und 4,5 ml Wasser und
erhitzt das Gemisch 2 h am Rückfluß. Die gekühlte Mischung wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand
zweimal chromatographiert (A); man erhält 70 mg des Tryptamine als Öl, das in einem siedenden Gemisch aus
5,6 ml Ethanol und 0,7 ml Wasser gelöst und mit einer wäßrigen Lösung aus Creatinin und Schwefelsäure (1:1,
2M, 0,1 ml) behandelt wird. Nach dem Abkühlen scheiden sich 96 mg der Titelverbindung als Feststoff aus, Fp.217
bis 220° (erweicht bei 210°).
Analyse: für C10H23N3O2S^4H7N3O.H2SO4.H2O
berechnet: C 47,1% H 5,896 N 14,3%
gefunden : 47,0 5,9 14,2 NMR (CD3SOCD3)(S": 2,9-3,3 (8H, m, NHSO2CH2CH2 und
CH2CH2NH2), 4,24 (2H, s, CH2NHSO2), fc,55-7,5 (m,
aromatische Verbindungen).
3-[2-(Ethylamino)-ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-ethansulfonamid-hemisuccinat-hemihydrat
Methode (I)
Eine Suspension aus 0,8 g 10%iges Palladiumoxid-auf-Kohle
(50%ige wäßrige Paste) in 5 ml Ethanol wird 20 min vorhydriert. Dazu gibt man 0,40 g des Produktes von Herstellung
5 in 25 ml ethanolischem Ethylamin und rührt die entstehende Suspension 2 h bei 20°. Die Suspension
wird durch hyflo filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert;
man erhält 0,38 g eines Öls, das zweimal chromatographiert wird (B) und 0,114 g des Tryptamine als
Öl liefert. Das öl wird in 2 ml absolutem Ethanol gelöst
und dazu gibt man 22,5 mg Bernsteinsäure in Ethanol. Die Kristalle werden abfiltriert; man erhält 70 mg der Titelverbindung,
Fp. 148 bis 150°.
Analyse: für C ^H23N3 O2S. 0,5C4HgO4.0,5H2O berechnet: C 54,1% H 7,2% N 11,1% gefunden : 54,5 7,1 10,9
Analyse: für C ^H23N3 O2S. 0,5C4HgO4.0,5H2O berechnet: C 54,1% H 7,2% N 11,1% gefunden : 54,5 7,1 10,9
NMR (CD3SOCD3)J: 1,11 (3H, t, NHCH2Me), 2,64 (3H, s,
MeNHSO2), 2,78 (2H, q, NHCH2CH3), 2,85-3,4 (8H, m,
NHSO2CH2CH2 und CH2CH2NH), 6,9-7,5 (4H, m, aromatische
Verbindungen,).
Methode (II)
Methode (II)
(i) N-[2-[5-[2-[(Methylamino)-sulfonyl]-ethyl]-1H-indol-
3-yl]-ethyl!-acetamid
Eine Lösung von 0,3 g des Produktes von Beispiel 1 in
Eine Lösung von 0,3 g des Produktes von Beispiel 1 in
15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 0,084 ml
Essigsäureanhydrid 1,5 h bei Zimmertemperatur behandelt. Die entstehende Lösung wird dann zur Trockene eingedampft
und der Rückstand in 20 ml Ethylacetat gelöst. Die Ethylacetat-Lösung
wird mit 20 ml wäßriger 8%iger Natriumbicarbonatlösung
und dann mit 10 ml Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft; man
erhält 0,45 g eines Gummis. Dieses Material wird chromatographiert
(A) und liefert 0,389 g der Titelverbindung als Gummi; TLC (A) Rf 0,6.
(ii) 3-[2-(Ethylamino)-ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-ethan-
sulfonamid-hemisucclnat
Eine Lösung von 0,3 g des Produktes der Stufe (i) in
16 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) wird unter einer
Stickstoffatmosphäre zu einem gerührten Gemisch von 0,353 g Lithium-aluminiumhydrid in 20 ml THF gegeben.
Die entstehende Suspension wird 2 h am Rückfluß gerührt und dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen,
bevor sie eine weitere Stunde am Rückfluß erhitzt wird. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches in einem Eisbad
gibt man 10 ml Wasser zu und filtriert das erhaltene Gemisch durch hyflo. Das Filtrat wird mit 4 χ 25 ml Ethylacetat
extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet (MgSO^) und eingedampft, wobei man 0,187 g eines Gummis erhält.
Dieses Material wird chromatography.ert (A) und liefert
0,12 g der freien Base als Gummi. Eine Lösung aus 0,12 g
der freien Base in 2 ml heißem absolutem Alkohol wird
mit einer Lösung aus 0,0229 g Bernsteinsäure in 0,75 ml Methanol behandelt. Die entstehende Lösung wird zur Trokkene
eingedampft und liefert einen Schaum, der mit wasserfreiem Ether verrieben wird; man erhält 0,068 g der
Titelverbindung als hygroskopischen Schaum, Fp. 65 bis 75°; NMR und TLC (B, Rf 0,25) zeigen, daß das Produkt mit
demjenigen der Methode (I) identisch ist.
3-(3-Aminopropyl)-N-methyl-IH-indol-5-ethansulfonamid-
Verbindung mit Oxalsäure und Ethanol (1:1.2:0,83)
(i) 3-[3-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-propyl]-N-methyl-1H-indol-5-ethansulfonamid
Ein Gemisch aus 2,5 g des Produktes von Herstellung 3 (68% Reinheit) und 3,15 g 2-(5,5-Dimethoxypentyl)-IH-isoindol-1,3-(2H)-dion
(8396 Reinheit) in 200 ml 10%iger
wäßriger Essigsäure wird 1,75 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann 3,5 h am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch
läßt man abkühlen, extrahiert mit 3 x 100 ml Chloroform, wäscht die vereinigten Extrakte mit 100 ml 2N Chlorwasserstoff
säure und 100 ml 2N Natriumcarbonat, trocknet (Na2S0^) und konzentriert im Vakuum. Die Säulenchromatographie
an einer Säule mit kurzem Weg (P, Säule mit einem Durchmesser von 15 cm) von 4,33 g des restlichen
Gummis liefert 0,43 g eines Feststoffs. Kristallisation dieses Feststoffs aus einem Gemisch aus Chloroform und
Methanol (1:1, 10 ml) liefert 0,25 g der Titelverbindung
als Feststoff, Fp. 169 bis 169,5°; TLC (F) Rf 0,19 (Ce17).
30
(ii) 3-(3-Aminopropyl)-N-methyl-IH-indol-5-e.thansulfonamid-Verbindung
mit Oxalsäure und Ethanol (1:1,2:
0,83)
Man gibt 0,34 ml Hydrazinhydrat zu einer am Rückfluß gehaltenen Suspension aus 250 mg des Produktes von Stufe
ι (l) in 10 ml Ethanol, rührt die entstehende Lösung 4 h
und läßt sie dann abkühlen. Die Suspension wird im Vakuum konzentriert und der verbleibende Feststoff zwischen
25 ml 2N Natriumcarbonat und 3 x 25 ml Ethylacetat verteilt.
Die vereinigten organischen Extrakte werden dann getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum konzentriert. Flash-Säulenchromatographie
(G, Säule mit 1 cm Durchm.) des Rückstands (110 mg) liefert 98 mg eines Gummis, das in
3 ml refluxierendem absolutem Ethanol gelöst wird. Dann wird eine Lösung aus 30 mg Oxalsäure in 0,5 ml abolutem
Ethanol zugesetzt. Die gummiartige Suspension wird vorsichtig erwärmt, wobei man eine Lösung erhält, die unter
Rühren abgekühlt wird. Die resultierende Suspension wird filtriert, der Feststoff mit 3 x 1 ml abolutem Ethanol
gewaschen und 18 h im Vakuum bei 50° getrocknet; man erhält 110 mg der Titelverbindung als Feststoff, Fp. 160
bis 162° (erweicht bei > 98°) .
Analyse: für C14H21N3O2S.!,2C2H2O4.0,83C2HgO berechnet: C 49,1% H 6,5% N 9,5% gefunden : 49,2 6,85 9,6
Analyse: für C14H21N3O2S.!,2C2H2O4.0,83C2HgO berechnet: C 49,1% H 6,5% N 9,5% gefunden : 49,2 6,85 9,6
NMR (CD3SOCD3) <$: 1,90 (2H, m, CH2CH2CH2NH2), 2,62 (3H,
d, MeNHSO2), 2,73 und 2,82 (4H, t und t, CH2CH2CH2-NH2),
2,95-3,3 (4H, m, NHSO2CH2CH2), 6,95-7,45 (4H,
m, aromatische Verbindungen).
3- (2-Aminopropyl) -N-methyl-1 H-indol-5-ethansulf onamidhydrochlorid
(i) 4-Nitropentanal
Zu einer kalten Lösung aus 45 ml Acrolein und 120 ml
Nitroethan in 750 ml Ether gibt man eine Lösung von Trin-butylphosphin
(15 Tropfen) in 60 ml Ether, so daß die Temperatur -8° nicht überschreitet. Das Reaktionsgemisch
wird weitere 30 min gerührt, mit 2 Tropfen Methyljodid versetzt und der Ether durch Eindampfen im Vakuum bei
40° entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie
(H) gereinigt und liefert 6,7 g eines Öls, das bei 130-135°/3 mmHg destilliert wird; man erhält 1,5 g
der Titelverbindung als öl; TLC (H) Rf 0,3 (KMnO4).
(ii) N-Methyl-4-[2-(4-nitropentyliden)-hydrazino]-benzolethansulfonamid
Zu einer filtrierten Lösung von 3,678 g des Produktes von Herstellung 3 (67% Reinheit) in 20 ml Wasser gibt man
tropfenweise 1,5 g 4-Nitropentanal und überwacht die Reaktion
mittels TLC. Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml Chloroform extrahiert, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum
eingedampft; man erhält 2,8 g der Titelverbindung als Öl, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet
wird; TLC (I) Rf 0,4 (Ce17).
(iii) N-Methyl-3-(2-nitropropyl)-1H-indol-5-ethansulfon-
amid
Eine Lösung von 2,8 g des Produktes der Stufe (ii), 28 g Polyphosphatester und 50 ml Chloroform wird 5 min am Rückfluß erhitzt und dann auf 100 g Eis gegossen. Die entstehende Suspension wird 30 min gerührt und mit 3 x 100 ml Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird mit 2 χ 100 ml 8%iger Natriumbicarbonatlösung und 2 χ 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft; man erhält 5,2 g eines Öls. Das Öl wird durch Flash-Chromatographie (J, Säule mit 8 cm Durchm.) gereinigt; man erhält 0,47 g der Titelverbindung als Öl; TLC (J) Rf 0,8 (KMnO4, IPA).
Eine Lösung von 2,8 g des Produktes der Stufe (ii), 28 g Polyphosphatester und 50 ml Chloroform wird 5 min am Rückfluß erhitzt und dann auf 100 g Eis gegossen. Die entstehende Suspension wird 30 min gerührt und mit 3 x 100 ml Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird mit 2 χ 100 ml 8%iger Natriumbicarbonatlösung und 2 χ 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft; man erhält 5,2 g eines Öls. Das Öl wird durch Flash-Chromatographie (J, Säule mit 8 cm Durchm.) gereinigt; man erhält 0,47 g der Titelverbindung als Öl; TLC (J) Rf 0,8 (KMnO4, IPA).
Analyse: für C14H19N3O4S
berechnet: C 51,7% H 5,9% N 12,9%
gefunden : 51,5 5,6 12,7
(iv) 3-(2-Aminopropyl)-N~methyl-1H-indol-5-ethansulfonamid-hydrochlorid
3U4572
Eine Lösung aus 0,43 g des Produktes von Stufe (ili) in
50 ml Ethanol wird über 0,4 g vorreduziertem 10bigen
Palladiumoxld-auf-Aktivkohle 75,5 h bei Atmosphärendruck
und -temperatur hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und. im Vakuum eingedampft, wobei man 0,27 g Öl
erhält, das man chromatographiert (A, Säule mit 3 cm Durchm.); man erhält 0,23 g des Tryptamine als Öl. Eine
Lösung des Öls in 5 ml Ethanol behandelt man mit etherischem Chlorwasserstoff (pH 3), filtriert das Salz ab und
trocknet es; man erhält 0,2 g der Titelverbindung als Feststoff, Fp. 211 bis 212°.
Analyse: für C1^H21N3O2S.HCl.0,18H2O berechnet*. C 50,2?ό Η β,7% Ν 12,596 gefunden : 50,4 6,7 12,2
Analyse: für C1^H21N3O2S.HCl.0,18H2O berechnet*. C 50,2?ό Η β,7% Ν 12,596 gefunden : 50,4 6,7 12,2
NMR (CD3SOCD3):6 1,19 (3H, d, CH-CH3), 2,64 (3H, d,
SO2NHCH3), 2,75-3,5 (7H, m, CH2CH(Me)NH2 und
CH2CH2Sp2NH), 7-7,55 (5H, m,"aromat.Verbindungen +
NHSOqJ.
Beispiel 8
3- (2-Aminoethyl) -N, N-dimethyl-1H-indol-5-ethansulfonamid-
(i) 2-(1H-Indol-5-yl)-N.N-dimethylethensulfonamid
Ein Gemisch aus 7,7 g 5-Bromindol, 5,3 g N,N-Dimethylethensulfonamid,
15 ml Triethylamin, 5 ml Acetonitril, 0,35 g Palladium(II)-acetat und 0,95 g Tri-o-tolylphosphin
wird 3 h in einem Autoklaven bei 100° erhitzt. Das resultierende, gekühlte Gemisch wird zwischen 300 ml 2N
Chlorwasserstoffsäure und 2 χ 150 ml Ethylacetat verteilt.
Die,vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na2SO^)
und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie (V, 7 cm Säule) gereinigt; man erhält
3,8 g der Titelverbindung als kristallinen Feststoff, Fp. 148 bis 150°.
(Ii) N.N-Dimethvl-1H-indol-5-ethansulfonamid
Eine Lösung aus 3,8 g des Produktes der Stufe (i) in
400 ml Ethanol wird 2 h bei Raumtemperatur und -druck über 0,5 g 10%igen Palladiumoxid-auf-Aktivkohle (50%ige
wäßrige Paste) hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und durch 0,5 g eines frischen Ansatzes (50%ige wäßrige
Paste) ersetzt. Die Hydrierung wird eine weitere Stunde fortgeführt. Der Katalysator wird abfiltriert und das
Filtrat im Vakuum eingedampft; man erhält 2,8 g eines Feststoffs, der aus einem Gemisch von Ethylacetat und
Hexan umkristallisiert wird; man erhält 2,0 g der Titelverbindung als Feststoff, Fp. 125 bis 127°.
(iii) 3-[(Dimethylamino)-methyl]-N,N-dimethyl-1H-indol-5-ethansulfonamid
Eine Lösung aus 0,8 g des Produktes der Stufe (ii) in 40 ml Acetonitril mit einem Gehalt an 0,6 g N,N-Dimethylmethylenammoniumchlorid
wird 3 h bei Zimmertemperatur gerührt. Die entstehende Lösung wird zwischen 50 ml 2N
Natriumcarbonat und 2 χ 50 ml Ethylacetat verteilt. Die organischen Extrakte werden getrocknet (Na2SO^) und im
Vakuum eingedampft, wobei man einen Feststoff erhält. Verreiben mit Ether liefert 0,9 g der Titelverbindung als
Feststoff, Fp. 156 bis 159°.
(iv) S-iCyanomethyl^NjN-dimethyl-IH-indol^-ethansulfonamid
Man gibt 1,1 ml Jodmethan zu einer gerührten Lösung aus 2,7 g des Produkts von Stufe (iii) in 30 ml trockenem
Dimethylsulfoxid und rührt die entstehende Lösung 10 min
bei Zimmertemperatur. Man gibt 2,7 g Kaliumcyanid zu und rührt das resultierende Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur.
Die Mischung wird zwischen 300 ml 2N Natriumcarbonat und 2 χ 100 ml Ethylacetat verteilt. Die vereinigten
Extrakte werden getrocknet (Na2SO^) und im Va-
$0 34U572
kuum eingedampft; man erhält ein Öl, das durch Flash-Chromatographie
(J, 5 cm Säule) gereinigt wird; man erhält 1,3 g der Titelverbindung als Feststoff, Fp.105
bis 107°
(v) 3-(2-Aminoethyl)-N,N-dimethyl-1H-indol-5-ethansulfonamid-Verbindung mit Creatinin und Schwefelsäure(1;1 ;1)
Eine Lösung von 0,2 g des Produktes der Stufe (iv) in 40 ml Ethanol mit einem Gehalt an 0,1 ml konz.Chlorwasserstoffsäure
wird 24 h bei Zimmertemperatur und -druck über 0,2 g 10%igem Palladiumoxid-auf-Aktivkohle (50&Lge wäßrige
Paste) hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Das Öl
wird zwischen 20 ml 2N Chlorwasserstoffsäure und 20 ml Ethylacetat verteilt. Die wäßrige Schicht wird basisch
gestellt (Na2CO,) und mit 2 χ 20 ml Ethylacetat extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na2SO4)
und um Vakuum eingedampft; man erhält 0,05 g Tryptamin als öl, das in einem heißen Gemisch aus 9 ml Ethanol und
1 ml Wasser gelöst und mit einer Lösung des Creatinine in Schwefelsäure (2M, 1:1, 0,08 ml) versetzt wird. Filtration
des gekühlten Gemisches liefert 0,05 g der Titelverbindung als Feststoff, Fp. 223 bis 225° (Zers.).
Analyse: für C1^21N3O2S.C4H7N3O.H2SO4.2H2O
berechnet: C 39,996 H 6,3% N 15,596
gefunden : 39,9 6,2 15,85
NMR (CD3SOCD3)(S : 2,82 (6H, s, SO2NMe2), 2,9-3,4 (8H, m,
CH2CH2SO2N und CH2CH2NH2), 7,0-7,55 (4H, m, aromat.
Verbindungen).
' ' '
B e i s pi el 9
3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-ethansulfonamid,
Verbindung mit Creatinin, Schwefelsäure und
Wasser (1:2:1,5:2)
Eine Lösung von 0,4 g des Produkts von Herstellung 5 in
25 ml ethanolischem Dimethylamin (33% Gew./Gew.) wird 3 h
bei Zimmertemperatur und -druck über 0,7 g vorreduziertem 10bigen Palladiumoxid-auf-Aktivkohle (50%ige wäßrige
Paste) hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Man erhält 0,35 g eines
Öls, das durch Flash-Chromatographie (B, 8 cm Säule) gereinigt wird. 0,25 g des entstehenden Öls werden in 20 ml
heißem Ethanol und 2,5 ml Wasser gelöst und mit einer wäßrigen Lösung aus Creatinin und Schwefelsäure (1:1, 2M,
0,4 ml) behandelt und auf 5° abgekühlt. 0,22 g der Titelverbindung scheiden sich als Feststoff ab, Fp.193 bis
197°.
Analyse: für C15H25N5O2S.2C4H7N5O^,5H2SO4.2H2O
berechnet: C 38,45% H 6,05% N 17,5% gefunden : 38,2 5f6 17,0
Die NMR-Charakteristika stimmen mit denjenigen des Beispiels
10 überein.
3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-ethansulfonamid-hydro chlo rid
Methode (I)
Eine Suspension aus 14 g 10%igem Palladiumoxid-auf Aktivkohle
(50%ige wäßrige Paste) in 100 ml Ethanol wird 20 min vorhydriert. Dazu gibt man 8 g des Produktes von
Herstellung 5 in 400 ml ethanolischem Dimethylamin (33% Gew./Vol.) und rührt die entsthende Suspension 18 h
bei 20° unter einer Wasserstoffatmosphäre. Die Suspension
wird durch hyflo filtriert und zu 8,4 g eines Öls eingedampft, das durch Flash-Chromatographie (Säule mit
8 cm Durehm.) gereinigt wird. Man erhält 6,0 g Tryptamin
als Öl, das mit 2 1 Diethylether und 200 ml Ethylacetat extrahiert wird, wobei 0,5 g eines Rückstands verbleiben,
der verworfen wird. Die organischen Extrakte werden vereinigt, im Vakuum eingedampft und in 300 ml analarem
Ethylacetat gelöst. Etherischer Chlorwasserstoff wird unter schnellem Rühren zugetropft. Die entstehenden Kristalle
werden abfiltriert, mit 100 ml Ether gewaschen und 16 h bei 60° getrocknet; man erhält 5,5 g Titelverbindung,
Fp. 137 bis 139°.
Analyse: für C15H23N3O2S^Cl
berechnet: C 52,1% H 7,0% N 12,15% gefunden : 51,8 6,7 11,9
berechnet: C 52,1% H 7,0% N 12,15% gefunden : 51,8 6,7 11,9
NMR (CD3SOCD3)(S: 2,65 (3H, d, MeNHSO2), 2,84 (6H, s,
NMe2), 3,0-3,45 (8H, m, CH2CH2NMe2 und NHSO2CH2CH2),
7,0-7,6 (5H, m, aromat.Verb. + NHSO2). ' '
Methode (II)
(i) 5-[2-[(Methylamino)-sulfonyl]-ethyl]-1H-indol-3-essigsäure
Eine Lösung von 0,3 g des Produktes von Herstellung 5 in 15 ml Ethanol und 15 ml Wasser mit einem Gehalt an 1,5 g
Kaliumhydroxid wird 18 h am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und das Ethanol im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird
zwischen 50 ml 2N Chlorwasserstoffsäure und 2 χ 50 ml
Ethylacetat verteilt. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na2SO^) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand
wird durch Flash-Chromatographie (M, Säule mit 3 cm Durchm.) gereinigt; man erhält 0,1 g der Titelverbindung
als Öl, das beim Stehenlassen kristallisiert, Fp. 123 bis 125°.
(ii) 3-(2-Hydroxyethyl)-N-methyl-1H-indol-5-ethansulfonamid
Eine Lösung von 1,0 g des Produktes der Stufe (i) in 50 ml trockenem THF mit einem Gehalt an 1,0 g Lithiumaluminiumhydrid
wird unter Stickstoff 6 h am Rückfluß erhitzt. Das entstehende Gemisch wird abgekühlt und überschüssiges
Reduktionsmittel zersetzt sich bei Zugabe von überschüssigem 10%igen wäßrigen THF. Das entstehende
Gemisch wird zwischen 50 ml 2N Natriumcarbonat und 2 χ
50 ml Ethylacetat verteilt. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na2SO^) und im Vakuum eingedampft; man
erhält ein Öl, das durch Flash-Chromatographie (N, Säule mit 4 cm Durchm.) gereinigt wird; man erhält 0,35 g der
Titelverbindung als Öl; TLC (N) Rf 0,4 (Ce17).
(iii) 3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-ethansulfonamid-hydrochlorid
Eine Lösung von 0,44 g Triphenylphosphin in 3 ml THF wird in einer Portion zu einer Lösung von 0,3 g N-Bromsuccinimid
(NBS) in 5 ml THF unter Bildung eines Präzipitats gegeben. Eine Lösung aus 0,39 g des Produktes der
Stufe (ii) in 10 ml THF wird zugegeben und die Mischung 18 h bei Zimmertemperatur gerührt. Eine Lösung von 20 ml
Dimethyl (33% Gew./Vol. in Ethanol) wird zugegeben und die resultierende Lösung 3 Tage bei Zimmertemperatur gerührt,
dann im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen 25 ml 2N Chlorwasserstoffsäure und 2 χ 25 ml Ethylacetat
verteilt. Die wäßrige Schicht wird basisch gestellt (Na2CO^) und mit 2 χ 25 ml Ethylacetat extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na2SO^) und
im Vakuum zu einem Öl eingedampft, das durch Flash-Chromatographie (A, Säule mit 4 cm Durchm.) gereinigt wird,
wobei man 0,08 g freie Base als Öl erhält. Dieses Öl wird in 5 ml absolutem Ethanol gelöst, mit etherischem Chlorwasserstoff
angesäuert und mit trockenem Ether verdünnt, um die Titelverbindung als hygroskopischen Feststoff auszufällen.
Durch NMR und TLC (A, Rf 0,4) wird gezeigt, daß er mit dem Produkt der Methode (I) identisch ist.
(i) 4-[2-[4-(Dimethylamino)-butyliden]-hydrazino]-N-me-
ethylbenzolethansulfonamid
Man gibt 0,87 g 4,4-Dimethoxy-N,N-dimethylbutanamin zu
einer Lösung aus 2,0 g des Produktes von Herstellung 3 (Reinheit ca.65%) in 40 ml Wasser, setzt 2,2 ml 2N Chlorwasserstoff
säure zu und rührt das Gemisch (pH ~ 1,5) 4h
unter Stickstoff bei Zimmertemperatur. Man gibt weitere 160 mg Acetal zu und rührt 1 h bei Zimmertemperatur. Das
Gemisch wird mit 20 ml 8%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung basisch gestellt und mit 3 χ 70 ml Chloroform extrahiert.
Die wäßrige Schicht wird mit Natriumchlorid gesättigt und erneut mit 3 x 120 ml Chloroform extrahiert.
Die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (MgSO^) und eingedampft, wobei man 2,25 g Öl erhält. Eine
113 mg-Probe des Öls wird durch Flash-Chromatographie
(U, Säule mit 2 cm Durchm.) gereinigt; man erhält 71 mg der Titelverbindung als Öl; TLC (U) Rf 0,4 (IPA).
(ii) 3-[2-(Dimethylamine)-ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-ethansulfonamid-hydrochlorid
2,1 g des Produktes der Stufe (i) werden 8 min unter Rühren und Stickstoff mit 10,5 g Polyphosphatester in
40 ml Chloroform am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird auf Eis gegossen, 1,75 h gerührt, mit 100 ml 2N Natriumcarbonat
basisch gestellt und mit 3 x 250 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten werden getrocknet
(MgSO^) und eingedampft, wobei man 1,96 g eines Öls erhält. Teilweise Reinigung durch Flash-Chromatographie (0,
Säule mit 3 cm Durchm.) ergibt 0,726 g eines Öls; weitere Reinigung durch Chromatographie an einer Säule mit kurzem
Weg ergibt 0,56 g der reinen freien Base als Öl. Das Öl wird mit 30 ml analarem Ethylacetat erhitzt, ein Teil
(12 ml) der Lösung wird filtriert und mit etherischem
Chlorwasserstoff auf pH 2 angesäuert. Das resultierende Präzipitat wird durch Dekantieren mit trockenem Ether
gewaschen und 17 h im Vakuum bei 60° getrocknet; man erhält 129 mg der Titelverbindung als hygroskopischen Feststoff.
NMR und TLC (0, Rf 0,25) zeigen, daß er identisch mit dem Produkt von Methode (I) ist.
Methode (IV)
(i) N, N-Dimethyl-5- [2-[ (methylamine)) -sulfonyl ]-ethyl ]-
IH-indol-3-acetamid
Ein Gemisch aus 0,57 g N,Nf-Carbonyldiimidazol und 0,9 g des Produktes von Methode (II), Stufe (i) in 25 ml frisch destilliertem THF wird 1 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann auf 0° abgekühlt und mit 2 ml Dimethylamin versetzt. Nach 2stündig'em Rühren bei 0° wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird chromatographyert (P);man erhält 0,53 g der Titelverbindung als Öl; TLC (P) Rf 0,25 (Ce17).
Ein Gemisch aus 0,57 g N,Nf-Carbonyldiimidazol und 0,9 g des Produktes von Methode (II), Stufe (i) in 25 ml frisch destilliertem THF wird 1 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann auf 0° abgekühlt und mit 2 ml Dimethylamin versetzt. Nach 2stündig'em Rühren bei 0° wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird chromatographyert (P);man erhält 0,53 g der Titelverbindung als Öl; TLC (P) Rf 0,25 (Ce17).
(ii) 3-[2-(Dimethylamine)-ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-ethansulfonamid-hydro chlo rid
Eine Lösung von 0,15 g Produkt von Stufe (i) in 5 ml
frisch destilliertem THF wird unter Stickstoff zu einer auf 0° gekühlten Suspension von 87 mg Lithium-aluminiumhydrid
in 10 ml drisch destilliertem THF gegeben und die Mischung 2 h am Rückfluß erhitzt. Das gekühlte Gemisch
wird zu 15 ml gesättigter Kaliumcarbonatlösung gegeben
und die organische Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit 20 ml Ethanol extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden unter vermindertem Druck zu einem Öl eingedampft, das in 1 ml absolutem Alkohol gelöst und mit
3 ml etherischem Chlorwasserstoff versetzt wird. Das Lösungsmittel
wird durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Ethylacetat-Cyclohexan
(1:1) verrieben; man erhält 0,1 g Titelverbindung, Fp. 132 bis 134°, die gemäß TLC (B, Rf 0,1) und NMR identisch
mit dem Produkt der Methode (I) ist.
Methode (V)
(i) (E)-2-(1H-Indol-5-Vl)-N-methylethensulfonamid
Ein Gemisch aus 6,6 g 5-Bromindol, 5,1 g N-Methylethensulfonamid,
75 mg Palladium^II)-acetat, 0,2 g Tri-o-tolyl-
34U572
phosphin, 12 ml Triethylamin und 5 ml Acetonitril wird
3 h in einem Autoklaven bei 100° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und zwischen 300 ml 1N Chlorwasserstoff
säure und 2 χ 150 ml Ethylacetat verteilt. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na2SO^) und im Vakuum
zu einem Öl eingedampft, das durch Flash-Chromatographie (Q, Säule mit 7 cm Durchm.) gereinigt wird; man erhält
2,3 g Titelverbindung als Feststoff, Fp.164 bis 166°;
TLC (Q) Rf 0,25 (CeIV).
(ii) N-Methvl-IH-lndol-5-ethansulfonamid
Eine Lösung aus 2,3 g des Produkts von Stufe (i) in einem Gemisch aus 30 ml Ethylacetat und 15 ml Methanol wird bei
Zimmertemperatur und -druck über 0,2 g 1Obigem Palladiumoxid-auf-Aktivkohle
(50%ige wäßrige Paste) 4 h hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist (240 ml). Der Katalysator
wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zu einem Öl eingedampft, das aus Ethylacetat umkristallisiert
wird; man erhält 1,8 g Titelverbindung als Feststoff, Fp. 122 bis 124°; TLC (R) Rf 0,4 (Ce17).
(iii) N, N-Dimethyl-5-[2-[(methylamino)-sulfonyl]-ethyl]-
q-oxo-1H-indol-3-acetamid
Man gibt 0,3 ml Oxalylchlorid tropfenweise unter Stickstoff zu einer gerührten Lösung von 0,7 g des Produktes der Stufe (ii) in 30 ml Tetrahydrofuran und rührt die entstehende Lösung 1 h bei Zimmertemperatur. Dimethylamingas wird dann 10 min durch die Lösung sprudeln gelassen. Die resultierende Suspension wird zwischen 50 ml 2N Chlorwasserstoffsäure und 2 χ 50 ml Ethylacetat verteilt. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na2SO^) und im Vakuum zu einem Öl eingedampft, das durch Flash-Chromatographie (S, Säule mit 4 cm Durchm.) gereinigt wird. Das erhaltene Öl wird aus einer Mischung von Ethylacetat und Hexan kristallisiert, wobei man 0,4 g Titelverbindung als Feststoff erhält; Fp. 151 bis 153°.
Man gibt 0,3 ml Oxalylchlorid tropfenweise unter Stickstoff zu einer gerührten Lösung von 0,7 g des Produktes der Stufe (ii) in 30 ml Tetrahydrofuran und rührt die entstehende Lösung 1 h bei Zimmertemperatur. Dimethylamingas wird dann 10 min durch die Lösung sprudeln gelassen. Die resultierende Suspension wird zwischen 50 ml 2N Chlorwasserstoffsäure und 2 χ 50 ml Ethylacetat verteilt. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na2SO^) und im Vakuum zu einem Öl eingedampft, das durch Flash-Chromatographie (S, Säule mit 4 cm Durchm.) gereinigt wird. Das erhaltene Öl wird aus einer Mischung von Ethylacetat und Hexan kristallisiert, wobei man 0,4 g Titelverbindung als Feststoff erhält; Fp. 151 bis 153°.
(iv) 3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-
ethansulfonamid-hvdro chlo rid-hemlhvdrat
Eine Lösung aus 0,3 g des Produktes der Stufe (iii) in 30 ml Tetrahydrofuran mit einem Gehalt an 0,3 g Lithiumaluminiumhydrid
wird 3 h am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und überschüssiges Reduktionsmittel durch Zugabe von
10% wäßrigem THF zersetzt. Das entstehende Gemisch wird zwischen 100 ml 2N Natriumcarbonat und 2 χ 50 ml Ethylacetat
verteilt. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na2S0r) und im Vakuum zu einem Öl eingedampft, das
durch Flash-Chromatographie (A, Säule mit 4 cm Durchm.) gereinigt wird. 0,15 g des resultierenden Öls werden in
5 ml absolutem Ethanol gelöst, mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert und das Salz wird durch Zugabe von
überschüssigem,trockenem Ether ausgefällt. Das Salz wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet; man erhält 0,12 g
Titelverbindung als Feststoff, Fp. 86 bis 92° (erweicht bei 62°), der gemäß TLC (A, Rf 0,4) und NMR mit dem Produkt
von Methode (I) identisch ist.
Methode (Vl)
Eine Lgsung von 0,4 g des Produktes von Beispiel 1 als
freie Base in 16 ml n-Propanol, abgeschreckt in einem Eisbad, wird mit 0,64 ml wäßrigem Formaldehyd (~40%ige
Lösung) behandelt und die resultierende Suspension 0,75 h unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Man gibt 0,54 g Natriumborhydrid
zu und rührt das entstehende Gemisch 2 h in einem Eisbad. Die Suspension wird mit ~ 6 ml 2N Chlorwasserstoff
säure behandelt und 10 min gerührt. Die entstehende Mischung wird auf ein geringes Volumen eingedampft
(die Temperatur wird unter 50° gehalten), mit 20 ml 8%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung basisch gestellt
und mit 5 x 15 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (MgSO^) und eingedampft; man
erhält 0,35 g eines Öls, das chromatographiert wird (B)
34U572
ι iind 0,148 g Tryptamin als Öl ergibt. Ein Teil des Öls
(0,140 g) in 2 ml absolutem Ethanol wird mit 4 ml überschüssiger etherischer HCl behandelt und zur Trockene
eingedampft, wobei ein Semi-Feststoff verbleibt, der mit wasserfreiem"Ether verrieben wird; man erhält 0,1 g Titelverbindung
als Feststoff, Fp. 130 bis 136° (Erweichung bei 128°), der gemäß NMR und TLC (A, Rf 0,3) mit dem
Produkt der Methode (I) identisch ist.
Methode (VII)
Zu einer Lösung von 146 mg Produkt von Beispiel 12 in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man bei Umgebungstemperatur
0,99 ml Tetrabutylammoniumfluorid (1,0M Lösung in THF). Nach 40minütigem Rühren bei Umgebungstemperatur
gibt man 100/Ul Propylenoxid und anschließend Methyljodid
(1 ml einer 0,25M Lösung in THF) zu und hält das Gemisch 40 min bei ,Umgebungstemperatur, schreckt mit 20 ml wäßriger
Natriumthiosulfatlösung (10%ige Lösung) ab und extrahiert
mit 2 χ 15 ml Ethylacetat. Die organischen Extrakte werden getrocknet (Na2SO^) und im Vakuum konzentriert.
Prüfung mittels TLC (D) des Reaktionsgemisches zeigt die Anwesenheit der Titelverbindung (Rf 0,50) an, die mit
einer gemäß Methode (I) hergestellten Probe identisch ist.
3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-ethansulfonamid-oxalat
Eine heiße Lösung von 0,13 g Produkt des Beispiels 10 als freie Base wird mit 40 mg Oxalsäure in 2 ml Ethanol behandelt,
wobei das Oxalat sofort ausfällt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der verbleibende Feststoff aus
10 ml heißem Methanol kristallisiert; man erhält 80 mg Titelverbindung als Feststoff, Fp. 198 bis 199°.
Analyse: für C15H25N3O2S.C2H2O^
berechnet: C 51,1% H 6,3% N 10,5%
gefunden : 50,9 6,2 10,4
TLC (L) Rf 0,2 (IPA, Ce).
gefunden : 50,9 6,2 10,4
TLC (L) Rf 0,2 (IPA, Ce).
3- [2- (Dimethylamine») -ethyl ]-1 H-indol-5-ethansulf onamidoxalat
Ein Gemisch aus 70 mg Produkt von Beispiel 18, Stufe (ν), in 15 ml flüssigem Ammoniak wird 3 h in einem Autoklaven
bei 110° erhitzt und anschließend weitere 2 h bei 175°.
Beim Abkühlen auf Umgebungstemperatur wird Ammoniak abgedampft
und der Autoklav erneut mit 2 ml Pyridin und 15 ml flüssigem Ammoniak beschickt. Nach 14 h bei 155°
wird der Autoklav auf Umgebungstemperatur abgekühlt und Ammoniak kann verdampfen. Das Gemisch wird im Vakuum
konzentriert und das resultierende Gummi durch Flash-Chromatographie gereinigt; man erhält 15,3 mg Produkt als
Glas, das in 0,25 ml Ethanol aufgenommen, filtriert und zu einer Lösung von 4,6 mg Oxalsäure in 0,5 ml Ethanol gegeben
wird. Beim Konzentrieren im Vakuum scheidet sich ein Feststoff ab, der filtriert, mit Ether gewaschen und im
Vakuum über Nacht getrocknet wird; man erhält 5 mg Titelverbindung; TLC (A) Rf 0,23 (IPA, KfOiO4).
NMR (CD3SOCD3) £: 2,83 (6H, s, NMe2), 3,0-3,4 (8H, m,
CH2CH2-NMe2 und CH2CH2SO2), 6,92 (2H, br, SO2NH2),
7,0-7,6 (4H, m, aromatische Verbindungen).
3-Γ 2-(Dimethylamine)-ethyl1-1H-indol-5-ethansulfonamid
(i) (E)-2-[3-(Cvanomethvl)-1H-lndol-5-vl1-ethensulfonamid
Eine Lösung von 428 mg Ethensulfonamid, 940 mg 5-Brom-3-(cyanomethyl)-IH-indol,
21 mg Palladium(ll)-acetat, 67 mg Tri-o-toly!phosphin und 1,1 ml trockenem Triethylamin
in 15 ml trockenem Acetonitril wird 48 h in einem Autoklaven bei 1300C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur
wird das Gemisch in 30 ml Wasser gegossen und mit 3 x 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten
organischen Extrakte werden getrocknet (MgSO^) und im Vakuum konzentriert. Flash-Chromatographie (B) des Rück-
34U572
stands liefert ein Pulver. UmkristaHisation aus Hexan-Dichlormethan
ergibt 550 mg Titelverbindung als Pulver, Fp. 176 bis 178°.
(ii) 3-(C-yanomethyl)-IH-indol-5-ethansulfonamid
Eine Lösung aus 443,6 mg Produkt der Stufe (i) in 50 ml absolutem Ethanol wird 18 h bei Zimmertemperatur und
-druck über 1,30 g vorreduziertem 1Obigen Palladiumoxidauf-Aktivkohle
(50%ige wäßrige Paste in 30 ml abolutem Ethanol) hydriert. Der Katalysator wird durch ein Sand-Celite-Kissen
abfiltriert, das dann gut mit 200 ml Ethanol gewaschen wird. Die vereinigten Filtrate werden im
Vakuum konzentriert und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (B) gereinigt, wobei man ein viskoses Öl erhält,
das sich beim Verreiben mit Diethylether verfestigt; man erhält 260 mg Titelverbindung als amorphes
Pulver, Fp. 109 bis 111°.
(iii) 3-Ϊ2-(Dimethylamino)-ethyl]-1H-indol-5-ethansul-
fonamid
Eine Lösung aus 4,9 mg Produkt von Stufe (ii) in 5 ml
ethanolischem Dimethylamin (33%ig) wird 14 h bei Zimmertemperatur und -druck über 10 mg vorreduziertem 1Obigen
Palladiumoxid-auf-Aktivkohle (50&Lge wäßrige Phase, vorreduziert
mit 5 ml absolutem Ethanol) hydriert. Die Mischung wird durch ein Sand-Celite-Kissen filtriert, das
anschließend mit weiteren 3 x 10 ml Ethanol gewaschen wird. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingeengt
Flash-Chromatographie (A) des Rückstands liefert 3»7 mg
Titelverbindung, die gemäß TLC (A, Rf 0,22) und NMR mit dem Produkt des Beispiels 12 identisch ist.
3-[2-(Ethylmethylamino)-ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-ethansulf ο namid-hydro chlorid
___
35"
(i) N-Ethylmethyl-5-[2-[(methylamino)-sulfonyl]-ethyl]-1H-indol-3-acetamid
Eine Lösung von 0,7 g Produkt von Beispiel 10 (II), Stufe (i), in 50 ml trockenem THF mit einem Gehalt an 0,5 g
Carbonyldiimidazol wird 1 h bei Zimmertemperatur gerührt. Man gibt 2 ml N-Methylethylamin zu und rührt die Lösung
3 h bei Zimmertemperatur. Die Lösung wird zwischen 50 ml 2N Chlorwasserstoffsäure und 2 χ 50 ml Ethylacetat verteilt.
Die vereinigten Extrakte werden mit 50 ml 2N Natriumcarbonat gewaschen, getrocknet (Na2SO.) und im Vakuum
zu einem Öl eingedampft. Das Öl wird durch Flash-Chromatographie unter Elution mit Ethylacetat gereinigt; man erhält
0,2 g Titelverbindung als Öl; TLC: Ethylacetat (CeIV)
Rf 0,2.
(ii) 3-[2-(Ethylmethylamino)-ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-ethansulfonamid-hydro chlo rid
Eine Lösung aus 0,2 g Produkt von Stufe (i) in 50 ml trockenem THF mit einem Gehalt an 0,2 g Lithium-aluminiumhydrid
wird 24 h am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und überschüssiges Reduktionsmittel durch Zugabe von 10bigem wäßrigem
THF zersetzt. Das resultierende Gemisch wird zwischen 50 ml 2N Natriumcarbonat und 2 χ 50 ml Ethylacetat verteilt.
Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na2SO^Z
und im Vakuum zu einem Öl eingedampft, das in 5 ml Ethanol gelöst, mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert und
als Salz durch Zugabe eines Überschusses an trockenem Ether (300 ml) ausgefällt wird. Das Salz wird abfiltriert
und im Vakuum getrocknet; man erhält 0,08 g Titelverbindung als hygroskopischen Feststoff, Fp. 95 bis 99°.
Analyse: für C16H25N3O2S^Cl
berechnet: C 53,4% H 7,3% N 11,7% gefunden : 53,0 7,6 11,4
NMR (CD3SOCD3)O : 1,28 (3H, t, CH2CH3), 2,65 (3H, d,
berechnet: C 53,4% H 7,3% N 11,7% gefunden : 53,0 7,6 11,4
NMR (CD3SOCD3)O : 1,28 (3H, t, CH2CH3), 2,65 (3H, d,
SO2NHCH3), 2,81 (3H, s, CH2NCH3T, 3,0-3,5 (m,
CH2CH2SO2 und CH2CH2NMe und NCH2CH3), 7,0-7,6 (5H,
m, aromat. Verbindungen + |r77
N-Methyl-3-{2-(2-propenylamino)-ethyl]-1H-indol-5-ethansulfonamid-oxalat
(i) 5-[2-C(Methylamino)-sulfonyl]-ethyl]-N-(2-propenyl)-
(i) 5-[2-C(Methylamino)-sulfonyl]-ethyl]-N-(2-propenyl)-
1H-indol-3-acetamid
Eine Lösung von 0,7 g Produkt von Beispiel 10 (II), Stufe (i), in 50 ml trockenem THF mit einem Gehalt an 0,5 g
Carbonyldiimidazol wird 1 h bei Zimmertemperatur gerührt. Man gibt 2 ml Allylamin zu und rührt die Lösung 3 h bei
Zimmertemperatur. Die Lösung wird zwischen 50 ml 2N Chlorwasserstoff säure und 2 χ 50 ml Ethylacetat verteilt. Die
vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na2SO^) und im
Vakuum zu einem Öl eingedampft. Das öl wird durch Flash-Chromatographie
unter Elution mit Ethylacetat gereinigt; man erhält 0,25 g Titelverbindung als Öl, das beim Stehen
kristallisiert, Fp. 123 bis 125°.
(ii) N-Methyl-3-[2-(2-propenylamino)-ethyl]-1H-indol-5-ethansulfonamid-oxalat
Eine Lösung von 0,2 g Produkt der Stufe (i) in 50 ml trockenem THF mit einem Gehalt an 0,4 g Lithium-alumiηiumhydrid
wird 24 h am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und überschüssiges Reduktionsmittel durch Zugabe von 10bigem
wäßrigen THF zerstört. Das resultierende Gemisch wird zwischen 50 ml 5N Chlorwasserstoffsäure und 30 ml Ethylacetat
verteilt. Die wäßrige Schicht wird basisch gestellt (Na2COi) und mit 2 χ 50 ml Ethylacetat extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na2SO^) und
im Vakuum eingedampft, wobei man 82 mg Öl erhält, das
in 5 ml Ethanol gelöst und mit einer Lösung aus 25 mg Oxalsäure in 2 ml Methanol angesäuert wird. Die Lösung
wird im Vakuum eingedampft. Verreiben mit trockenem Ether
ergibt 80 mg Titelverbindung als Feststoff, Fp. 105 bis 108°.
Analyse: für C16H23N3O2SX2H2O4.! ,5H2O
berechnet: C 49,390 H 6,4% N 9,6%
gefunden : 49,7 6,2 9,6
gefunden : 49,7 6,2 9,6
NMR (freie Base) (CD3SOCD3)£ : 2,65 (3H, s, SO2NHMe),
3,0-3,4 (10H, m, CH2CH2SO2 und CH2CH2N und NCH2CH=),
5.17 (2H, m, -CH=CH2;, 5,88 (1H, m, -CH=CH2),
7,0-7,5 (4H, m, aromat.Verbind.).
Beispiel 16
N-Methyl-3-[2-[(phenylmethyliden)-amino ]-ethyl ]-1H-indol-5-ethansulfonamid
Eine Lösung von 1,0 g Produkt von Beispiel 1 in Form der freien Base in 10 ml abolutem Ethanol mit einem Gehalt an 0,04 g frisch destilliertem Benzaldehyd und 0,5 g 38 Molekularsieben wird 2 h unter Stickstoff am Rückfluß und dann 48 h bei Zimmertemperatur gerührt. Die Suspension wird durch hyfIo filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 0,036 g eines Gummis erhält. Verreiben mit wasserfreiem Ether liefert 0,01 g Titelverbindung als Pulver, Fp. 146 bis 148°.
Eine Lösung von 1,0 g Produkt von Beispiel 1 in Form der freien Base in 10 ml abolutem Ethanol mit einem Gehalt an 0,04 g frisch destilliertem Benzaldehyd und 0,5 g 38 Molekularsieben wird 2 h unter Stickstoff am Rückfluß und dann 48 h bei Zimmertemperatur gerührt. Die Suspension wird durch hyfIo filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 0,036 g eines Gummis erhält. Verreiben mit wasserfreiem Ether liefert 0,01 g Titelverbindung als Pulver, Fp. 146 bis 148°.
NMR (CD3SOCD3/CDCl3)S : 2,72 (3H, d, SO2NHMe), 3,08-3,32
(6H, m, CH2CH2SO2 und CH2CH2N=), 6,3 (1H, br.q,
SO2NH), 7,38-7,7 (6H, m, N=CH-Ph und Indol-4),
8.18 (1H, s, N=CH).
Beispiel 17
3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-N-(2-propenyl)-1H-indol-5-ethansulfonamid
3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-N-(2-propenyl)-1H-indol-5-ethansulfonamid
Eine Lösung von 30 mg Produkt des Beispiels 18, Stufe (v), und 2 ml Allylamin in trockenem Pyridin wird 36 h
in einer Reaktivampulle auf 100° erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert und durch
Flash-Chromatographie (A) gereinigt; man erhält 3,4 mg
Titelverbindung als viskoses Öl; TLC (A) Rf 0,36 (IPA). NMR (CD^SOCD,)6 : 2,26 (6H, s, NMe2), 3,68 (2H, br.t,
CH2CH=CH2), 5,17 (1H, dd, CH=CH2, E-Proton), 5,32
(1H, dd, CH=CH2, Z-Proton), 5,9 (1H, ddt, CH=CH2),
7,4 (2H-, br, SO2NH und Indol-4).
Beispiel 18
3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-ethansulfonamid
(i) Phenyl-4-nitrobenzolethansulfonat
Zu einer Lösung aus 14,4 g 4-Nitrobenzolethansulfonylchlorid
in 200 ml Benzol und 5 ml THF gibt man unter Eiskühlung 5,5 g Phenol und 8,5 ml Triethylamin in 20 ml
THF und rührt die entstehende Suspension 1 h bei Zimmertemperatur.
Das resultierende Gemisch wird mit 2 χ 20 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen, getrocknet
(MgSO^) und zu.einem öl konzentriert, das sich beim Stehen
verfestigt. Der Feststoff wird mit 400 ml Ether gewaschen und 1 h an der Luft getrocknet. Man erhält 11,45 g
Phenylsulfonat. Eine 400 mg-Probe wird aus 20 ml Ethanol
umkristallisiert und liefert 250 mg Titelverbindung als Feststoff, Fp. 90 bis 91°.
(ii) Phenyl-4-aminobenzolethansulfonat-hydrochlorid
Zu 2 g vorreduziertem 10xigen Palladiumoxid (50&Lge wäßrige
Paste) in 50 ml Ethanol gibt man eine Suspension aus 11 g Produkt der Stufe (i) in 100 ml Ethanol und 200 ml
Ethylacetat und hydriert das Ganze 2 h bei Atmosphärendruck und -temperatur. Die Wasserstoffaufnähme beträgt
1,9 1. Der .Katalysator wird mittels hyflo abfiltriert,
mit weiteren 250 ml Ethanol gewaschen, das Lösungsmittel eingedampft und das verbleibende Öl in 200 ml Chloroform
gelöst. Die Lösung wird mit ethanolischem Chlorwasserstoff bis pH 1 versetzt, wobei 3,1 g Titelverbindung als
Feststoff ausfallen; TLC:Methylenchlorid RF 0,25 (CeIV).
(iii) Phenvl-4-hvdrazinobenzolethansulfonat-hvdrochlorid
Zu einer Suspension aus 1 g Produkt von Stufe (ii) in 10 ml konz.Chlorwasserstoffsäure und 10 ml Wasser gibt man
0,46 g Natriumnitrit in 2 ml Wasser bei -5° (Eis-Salz-Bad).
Man gibt weitere 20 ml Wasser zu, filtriert die resultierende Suspension und gibt das Filtrat bei -5° zu
einer Lösung aus 6,6 g Zinn(II)-Chlorid in 10 ml konz.
Chlorwasserstoffsäure. Das Gemisch wird 16 h bei Zimmertemperatur
gerührt, der resultierende Feststoff abfiltriert, mit 50 ml Ether gewaschen und 30 min an der Luft
getrocknet. Man erhält 0,51 g mit anorganischem Material verunreinigte Titelverbindung. Diese wird in der nächsten
Stufe ohne weitere Reinigung verwendet; TLC (A) Rf 0,75.
(iv) Phenyl-4-[2-[4-(dimethylamino)-butyliden]-hydrazino]-benzolethansulfonat
Eine Suspension aus 0,5 g Produkt der Stufe (iii) und 0,5 g 4,4-Dimethoxy-N,N-dimethylbutanamin in 10 ml Wasser und
5 ml verdünnter 2N Chlorwasserstoffsäure (pH 1) wird 2 h
bei Zimmertemperatur gerührt. Die entstehende Lösung wird mit Kaliumcarbonat gesättigt und mit 4 χ 20 ml Ethylacetat
extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft; man erhält 0,33 g Titelverbindung als Öl, das in der
nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wird; TLC
(a) Rf 0,5 (Ce17, IPA).
(v) Phenyl-3-[2-(dimethylamino)-ethyl]-1H-indol-5-ethan-
sulfonat
0,33 g Produkt von Stufe (iv) in 3,3 g Polyphosphatester und 8 ml Chloroform erhitzt man 10 min am Rückfluß, gießt auf 20 g Eis und neutralisiert mit festem Kaliumcarbonat. Die wäßrige Schicht wird mit 4 χ 15 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit 2 χ 10 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographiert (B) und ergibt 0,1 g des
0,33 g Produkt von Stufe (iv) in 3,3 g Polyphosphatester und 8 ml Chloroform erhitzt man 10 min am Rückfluß, gießt auf 20 g Eis und neutralisiert mit festem Kaliumcarbonat. Die wäßrige Schicht wird mit 4 χ 15 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit 2 χ 10 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographiert (B) und ergibt 0,1 g des
ι etwas unreinen Produkts als öl. Eine kleine Probe (15 mg)
wird erneut mittels präparativer SchichtChromatographie
(L, 20 χ 20 cm; 2 mm) gereinigt und liefert 7 mg reine Titelverbindung als öl; TLC (A) Rf 0,5 (CeIV, IPA).
5
(vi) 3-[2-(Dimethylamine)-ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-ethansulfonamid
Man erhitzt 70 mg Produkt der Stufe (v) in einer gesättigten Lösung aus Methylamin in 4 ml Pyridin 1,5 h bei 100°
in einer Reaktivampulle. Das Gemisch wird konzentriert und das verbleibende Öl mittels Säulenchromatographie
(B) gereinigt; man erhält 7 mg Titelverbindung als Öl, das gemäß NMR und TLC (B, Rf 0,3) mit dem Produkt des
Beispiels 10, Methode (I), identisch ist.
Die folgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäße pharmazeutische
Zubereittangen, die 3-[2-(Dimethylamine)-ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-ethansulfonamid-hydrochlorid
als aktiven Bestandteil enthalten. Andere erfindungsgemäße
Verbindungen können auf ähnliche Weise formuliert werden.
Diese können nach an sich bekannten Verfahren, wie Direktverpressen
oder Naßgranulierung, hergestellt werden.
(A) Direktverpressen mg/Tablette Für 20 g Mi-
___________ schlingen (κ)
aktiver Bestandteil
Calciumhydrogenphosphat B.P.+
Croscarmellose-natrium USP
Magnesiumstearat, B.P.
Kompressionsgewicht 100 mg
Calciumhydrogenphosphat B.P.+
Croscarmellose-natrium USP
Magnesiumstearat, B.P.
Kompressionsgewicht 100 mg
eine für das Direktverpressen geeignete Qualität
2,24 | 0,448 |
95,26 | 19,052 |
2,00 | 0,400 |
0,50 | 0,100 |
344A572 er
ι Der aktive Bestandteil wird vor der Verwendung gesiebt.
Das CaIciumhydrogenphosphat, Croscarmellose-natrium und
der aktive Bestandteil werden in einen sauberen PoIythen-beutel
abgewogen. Die Pulver werden 5 min unter heftigem Schütteln vermischt. Das Magnesiumstearat wird
abgewogen und zu dem Gemisch gegeben, das weitere 2 min vermischt wird. Das Gemisch wird dann unter Verwendung
einer Manesty F3 Tablettiermaschine, die mit 5,5 mm Stanzformen
mit flach abgeflachten Kanten ausgerüstet ist, zu Tabletten mit Sollfüllgewicht von 100 mg verpreßt.
(B) Naßgranulierung mg/Tablette
aktiver Bestandteil 2,24
Lactose BP 151,5
Stärke BP 30,0
vorgelatinierte Maisstärke BP 15,0
Magnesiumstearat BP 1,5
Kompressionsgewicht 200,0
D81. aktive Bestandteil wird durch ein geeignetes Sieb ge
siebt und mit Lactose, Stärke und vorgelatinierter Maisstärke vermischt. Geeignete Volumina an gereinigtem Wasser
werden zugesetzt und die Pulver granuliert. Nach dem Trocknen werden die Körner gesiebt und mit Magnesiumstearat
vermischt. Das Granulat wird dann unter Verwendung von Stanzformen mit einem Durchmesser von 7 mm zu
Tabletten verpreßt.
Tabletten anderer Stärke können durch Änderung des Verhältnisses an aktivem Bestandteil zu Lactose oder
des Kompressionsgewichts und unter Verwendung geeigneter Stanzformen hergestellt werden.
Die Tabletten können mit einem Film aus geeigneten, filmbildenden Materialien beschichtet werden, wie
34U572
ι Eine Suspension des aktiven Bestandteils in geschmolzenem
Witepsol wird hergestellt und unter Verwendung einer
geeigneten Vorrichtung in 1 g große Suppositorienformen abgefüllt.
Injektion: für die intravenöse Verabreichung mg/ml
aktiver Bestandteil 1,12 mg
Natriumchlorid BP nach Bedarf
Wasser für Injektionszwecke BP auf 1,0 ml
Natriumchlorid kann zur Einstellung der Tonizität der Lösung zugesetzt werden und der pH kann unter Verwendung
von Säure oder Alkali eingestellt werden, so daß eine optimale Stabilität und/oder eine bessere Auflösung des
aktiven Bestandteils erzielt wird. Alternativ können geeignete Puffersalze zugesetzt werden.
Die Lösung wird hergestellt, geklärt und in Ampullen geeigneter Größe abgefüllt, die durch Abschmelzen des GIases
verschlossen werden. Die Injektionslösung wird durch
Erhitzen in einem Autoklaven unter Verwendung geeigneter Zyklen sterilisiert. Alternativ kann die Lösung
durch Filtration sterilisiert und unter aseptischen Bedingungen in sterile Ampullen abgefüllt werden. Die Lösung
kann unter einer Inertatmosphäre aus Stickstoff oder einem anderen geeigneten Gas abgepackt werden.
Inhalationspatronen mg/Patrone aktiver Bestandteil (mikronisiert) 16,8
Lactose BP auf 25,00
Der aktive Bestandteil wird in einer Fluidenergiemühle zu einer feinen Teilchengröße vor dem Vermischen mit
Lactose normaler Qualität für die Tablettenherstellung
3A44572
in einem Hochenergiemischer mikronisiert. Die PulVermischung
wird in Nr. 3 Hartgelatinekapseln auf einer geeigneten Kapselfüllmaschine eingefüllt. Der Gehalt in
den Patronen wird unter Verwendung einer Pulver-Inhalationsvorrichtung,
wie Glaxo Rotahaler, verabreicht.
mg/vorgegebene Dosis |
pro Dose | |
aktiver Bestandteil (mikronisiert) |
0,560 | 134,4 mg |
Ölsäure BP | 0,050 | 12 mg |
Trichlorfluormethan BP | 22,25 | 5,34 g |
Dichlordifluormethan BP | 60,90 | 14,62 g |
Der aktive Bestandteil wird in einer Fluidenergiemühle auf einen feinen Teilchengrößenbereich mikronisiert. Die
Ölsäure wird mit dem Trichlorfluormethan bei einer Temperatur von 10 bis 150C vermischt und das mikronisierte
Arzneimittel mit einem Hochgeschwindigkeitsmischer in diese Lösung eingemischt. Die Suspension wird in
Aerosoldosen· aus Aluminium abgefüllt und geeignete Meßventile, die eine vorgegebene Dosis von 85 mg Suspension
abgeben, werden auf die Dosen aufgeschraubt und das Dichlordifluormethan wird unter Druck in die Dosen
durch die Ventile eingefüllt.
Claims (4)
1. Verbindung der allgemeinen Formel (I)
AIkNR3R4
(D
worin
R1 ein Wasserstoff atom oder eine C, ,—Alkyl- oder
C-z g-Alkenylgruppe bedeutet;
R2 ein Wasserstoffatom oder eine C1 ,-Alkyl-, C3_g-Alkenyl-,
Phenyl-, Phen-(C1-^)-alkyl- oder Ce y-Cycloalkylgruppe
bedeutet;
R, und R^, die gleich, oder verschieden sein können,
jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C* ,-Alkyl- oder
2-Propenylgruppe bedeuten oder R, und R^ zusammen eine
Aralkylidengruppe bilden;
Alk für eine Alkylenkette steht, die 2 oder 3 Kohlenstoffatome
enthält und unsubstituiert oder substituiert ist durch nicht mehr als zwei C^_,-Alkylgruppen; und
A für eine Alkylenkette steht, die 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthält und unsubstituiert oder substituiert
ist durch nicht mehr als zwei Cj ,-Alkylgruppen;
sowie ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate.
2. Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ihr physiologisch annehmbares Salz oder Solvat nach
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine oder beide Gruppen R1 und R^ ein Wasserstoffatom bedeuten.
3. Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ihr physiologisch annehmbares Salz oder Solvat nach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß A und Alk unsubstituiert e Alkylenketten bedeuten.
34U572
ι
4. Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ihr
physiologisch annehmbares Salz oder Solvat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Alk eine unsubstituierte Alkylenkette mit 2 Kohlenstoffatomen bedeutet.
physiologisch annehmbares Salz oder Solvat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Alk eine unsubstituierte Alkylenkette mit 2 Kohlenstoffatomen bedeutet.
5. Verbindung der allgemeinen Formel (la)
RlaR2aNS02iCH2Jn
(CH-)-NR_ R. 2' 2 3a 4a
worin
R1 ein Wasserstoffatom oder eine C, ,-Alkylgruppe
bedeutet;
R2aein Wasserstoffatom oder eine C1 ,-Alkyl- oder
Phen-(C,_2)-alkylgruppe bedeutet;
R, und Raa» die gleich oder verschieden sein können,
Jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellen; und
η für 2 oder 3 steht,
sowie ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate.
sowie ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate.
6. Verbindung der allgemeinen Formel (Ib)
RlbNHS02(CH2)
worin
R1 b ein Wasserstoff atom oder eine Cj^-Alkylgruppe
bedeutet; und
R,b und R^b, die gleich oder verschieden sind, Jeweils
ein Wasserstoffatorn oder eine Methyl- oder Ethylgruppe
bedeuten,
3
sowie ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate.
sowie ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate.
7. Physiologisch annehmbares Salz einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet,
daß es das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Fumarat,
Maleat oder Succinat ist.
8. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung der allgemeinen
Formel (I) oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon zusammen mit einem physiologisch annehmbaren
Träger dafür enthält.
9. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer für die orale
Verabreichung geeigneten Form vorliegt.
10. Verbindung der allgemeinen Formel (III)
NHNH2
worin R^, R2 und A die für die allgemeine Formel (I) in
Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie ihre Salze.
11. Verbindung der allgemeinen Formel (IX) 30
AIkNR3R4
(IX)
35
34A4572
worin X eine austretende Gruppe bedeutet und A, Alk, R*
und R^ die für die allgemeine Formel (I) in Anspruch 1
gegebenen Bedeutungen besitzen.
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder ihres physiologisch annehmbaren Salzes oder Solvats, dadurch gekennzeichnet,
daß man
(A) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
R1R2NSO2A
HN=CHCH2AIkQ
worin Q für die Gruppe NR^R^ oder ein geschütztes Derivat
davon oder eine austretende Gruppe steht und R^, R2, R,,
R^, A und ,Alk die für die allgemeine Formel (i) angegebenen
Bedeutungen besitzen, cyclisiert; oder
(B) eine Verbindung der allgemeinen Formel (V)
20
worin Y für eine leicht austauschbare Gruppe steht und R1, R2, A und Alk die bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen
Bedeutungen besitzen,
oder ein geschütztes Derivat davon mit einer Verbindung der Formel R,R^NH, worin R, und R^ die bei der allgemeinen
Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt; oder
(C) eine Verbindung der allgemeinen Formel (Vl)
10 15 20
worin
W eine Gruppe bedeutet, die unter Bildung der Gruppe AlkNR,R^ oder unter Bildung eines geschützten
Derivats der AlkMUR^-Gruppe reduziert werden kann,
A für eine Gruppe A oder eine Gruppe steht, die unter Bildung der Gruppe A reduziert werden kann, und
R1, il2, R,, R^, Alk und A die bei der allgemeinen
Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, oder ein Salz oder geschütztes Derivat davon reduziert;
oder
(D) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX)
XSO2A
AIkNR-R. 3 4
(IX)
worin X eine austretende Gruppe bedeutet und R^, R-, A
und Alk die bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit einem Amin der allgemeinen Formel (X)
mit einem Amin der allgemeinen Formel (X)
25 30 35
NH
(X)
R,
worin R1 und R« die bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen
Bedeutungen besitzen, umsetzt; oder
(E) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz oder geschütztes Derivat davon in eine andere
Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz oder geschütztes Derivat davon überführt; oder
(F) ein geschütztes Derivat der allgemeinen Formel (I) zur Entfernung einer oder mehrerer Schutzgruppen
umsetzt; und, falls erforderlich und/oder erwünscht, die so erhaltene Verbindung einer oder mehreren der folgen-
3U4572
l den, weiteren Reaktionsstufen unterwirft
(G) (i) Entfernung irgendeiner Schutzgruppe oder -gruppen; und/oder
(ii) Überführung einer Verbindung der allge-5 meinen Formel (I) oder eines ihrer Salze in ein physiologisch
annehmbares Salz oder Solvat davon.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB838332435A GB8332435D0 (en) | 1983-12-06 | 1983-12-06 | Chemical compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3444572A1 true DE3444572A1 (de) | 1985-06-20 |
DE3444572C2 DE3444572C2 (de) | 1993-10-14 |
Family
ID=10552845
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE3444572A Expired - Fee Related DE3444572C2 (de) | 1983-12-06 | 1984-12-06 | Indolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verwendung |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4994483A (de) |
JP (2) | JPH062733B2 (de) |
KR (1) | KR850004459A (de) |
CN (2) | CN85104233A (de) |
AT (1) | AT381934B (de) |
AU (1) | AU575365B2 (de) |
BE (1) | BE901224A (de) |
CA (1) | CA1233183A (de) |
CH (1) | CH663411A5 (de) |
CY (1) | CY1562A (de) |
DE (1) | DE3444572C2 (de) |
DK (2) | DK583684A (de) |
ES (2) | ES8607234A1 (de) |
FI (1) | FI80260C (de) |
FR (1) | FR2555987B1 (de) |
GB (2) | GB8332435D0 (de) |
HK (1) | HK85690A (de) |
HU (2) | HU196752B (de) |
IL (1) | IL73756A (de) |
IT (1) | IT1178268B (de) |
NL (1) | NL8403719A (de) |
NO (1) | NO162764C (de) |
NZ (1) | NZ210469A (de) |
PT (1) | PT80572B (de) |
SE (1) | SE458446B (de) |
SG (1) | SG65790G (de) |
ZA (1) | ZA849498B (de) |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8332437D0 (en) * | 1983-12-06 | 1984-01-11 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB8419575D0 (en) * | 1984-08-01 | 1984-09-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB8430624D0 (en) * | 1984-12-04 | 1985-01-09 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
NL8503337A (nl) * | 1984-12-04 | 1986-07-01 | Glaxo Group Ltd | Indoolderivaten. |
GB8600397D0 (en) * | 1986-01-08 | 1986-02-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB8601959D0 (en) * | 1986-01-28 | 1986-03-05 | Glaxo Group Ltd | Indole derivatives |
US5270333A (en) * | 1986-01-28 | 1993-12-14 | Glaxo Group Limited | Indole derivatives |
PT88255B (pt) * | 1987-08-13 | 1995-03-01 | Glaxo Group Ltd | Processo para a preparacao de derivados do indole |
GB8719167D0 (en) * | 1987-08-13 | 1987-09-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US5225431A (en) * | 1987-10-23 | 1993-07-06 | Burroughs Wellcome Co. | Therapeutic substituted indole compounds and compositions thereof |
JPH01312506A (ja) * | 1988-06-13 | 1989-12-18 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | カラーフィルター |
MC2210A1 (fr) * | 1990-06-07 | 1992-11-26 | Wellcome Found | Composes heterocycliques therapeutiques,leur utilisation et procede pour les preparer |
GB9209882D0 (en) * | 1992-05-07 | 1992-06-24 | Glaxo Lab Sa | Compositions |
GB9211277D0 (en) | 1992-05-28 | 1992-07-15 | Glaxo Group Inc | Pharmaceutical compositions |
ES2055651B1 (es) * | 1992-07-20 | 1995-03-01 | Vita Invest Sa | Procedimiento para la obtencion de nuevas amidinas derivadas de 3-aminoetilindoles. |
IT1264813B1 (it) * | 1993-07-28 | 1996-10-10 | Oxon Italia Spa | Procedimento per la preparazione di alcansolfonammidi |
EP0875513A1 (de) * | 1997-04-14 | 1998-11-04 | Eli Lilly And Company | Substituierte heteroaromatische 5-HT1F Agoniste |
US7189753B1 (en) | 1997-11-06 | 2007-03-13 | Cady Roger K | Preemptive prophylaxis of migraine |
GB9926250D0 (en) * | 1999-11-06 | 2000-01-12 | Knoll Ag | Chemical process |
US20030017175A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-01-23 | R.T. Alamo Ventures I, Inc. | Sublingual administration of dihydroergotamine for the treatment of migraine |
US20030198669A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-10-23 | R.T. Alamo Ventures I, Llc | Compositions and methods for rapid dissolving formulations of dihydroergotamine and caffeine for the treatment of migraine |
US6685951B2 (en) | 2001-07-05 | 2004-02-03 | R. T. Alamo Ventures I, Inc. | Administration of dihydroergotamine as a sublingual spray or aerosol for the treatment of migraine |
JP4897221B2 (ja) * | 2002-12-20 | 2012-03-14 | チバ ホールディング インコーポレーテッド | アミン類の合成及びその合成のための中間体 |
WO2004099141A1 (en) * | 2003-05-12 | 2004-11-18 | Ramesh Babu Potluri | A novel process for preparation of indole derivatives |
EP1765300A2 (de) * | 2004-06-10 | 2007-03-28 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Formulierungen von sumatriptan zur absorption durch biologische membranen, und herstellungs- und anwendungsverfahren |
CN101247853B (zh) | 2005-04-13 | 2014-11-12 | 轴突公司 | 具有nos抑制活性的取代的吲哚化合物 |
AR060451A1 (es) * | 2006-04-13 | 2008-06-18 | Neuraxon Inc | Compuestos de indol 1,5 y 3,6-sustituidos con actividad inhibitoria de nos |
WO2008056378A2 (en) * | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Natco Pharma Limited | Novel process for the preparation of naratriptan hydrochloride |
MX2009008582A (es) * | 2007-02-11 | 2009-10-30 | Map Pharmaceuticals Inc | Metodo para la administracion terapeutica de dihidroergotamina para permitir un rapido alivio de la migraña mientras se minimiza el perfil de efectos secundarios. |
NZ586082A (en) | 2007-11-16 | 2013-03-28 | Neuraxon Inc | Indole compounds and methods for treating visceral pain |
CA2705833A1 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-22 | Subhash C. Annedi | 3,5-substituted indole compounds having nos and norepinephrine reuptake inhibitory activity |
AU2008321353A1 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-22 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Methods for treating visceral pain |
US20110171141A1 (en) * | 2009-06-26 | 2011-07-14 | Kellerman Donald J | Administration of dihydroergotamine mesylate particles using a metered dose inhaler |
NZ599344A (en) * | 2009-09-25 | 2015-02-27 | Reddy’S Lab Ltd Dr | Formulations comprising triptan compounds |
US11337962B2 (en) | 2009-09-25 | 2022-05-24 | Upsher-Smith Laboratories, Llc | Formulations comprising triptan compounds |
CN103619805A (zh) * | 2011-05-27 | 2014-03-05 | 国立大学法人德岛大学 | 苄胺衍生物 |
EP3628325A1 (de) | 2011-07-22 | 2020-04-01 | The University of Chicago | Behandlungen für migräne und verwandten erkrankungen |
CN102827062A (zh) * | 2012-09-17 | 2012-12-19 | 扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 | 苹果酸阿莫曲坦的制备方法 |
AU2013361337A1 (en) | 2012-12-21 | 2015-07-09 | Map Pharmaceuticals, Inc. | 8'-Hydroxy-Dihydroergotamine compounds and compositions |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3322787A (en) * | 1964-09-25 | 1967-05-30 | Merck & Co Inc | Alpha-hydrazino-beta-(3-indolyl) alkanoic acid derivatives |
US3472870A (en) * | 1966-08-29 | 1969-10-14 | Mead Johnson & Co | Sulfonamidotryptamines |
US3468882A (en) * | 1966-10-07 | 1969-09-23 | Sterling Drug Inc | Phenylhydrazone derivatives as intermediates for preparing indoles |
IT1036004B (it) * | 1968-05-21 | 1979-10-30 | Abc Ist Biolog Chem Spa | Acidt 3 indolil adetoidrossamici |
US3730723A (en) * | 1971-06-17 | 1973-05-01 | Eastman Kodak Co | Direct positive processes utilizing silver halide surface image emulsions containing desensitizers |
US4283410A (en) * | 1978-06-15 | 1981-08-11 | Miles Laboratories, Inc. | 3-Amino or amido-2-(1H-indol-3-yl) propanoic acid derivatives |
ZA795239B (en) * | 1978-10-12 | 1980-11-26 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
ZW19381A1 (en) * | 1980-08-12 | 1983-03-09 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
ZA815540B (en) * | 1980-08-12 | 1983-03-30 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
ES8300699A1 (es) * | 1980-08-12 | 1982-11-01 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para la preparacion de derivados del indol. |
GR79215B (de) * | 1982-06-07 | 1984-10-22 | Glaxo Group Ltd | |
GB8332437D0 (en) * | 1983-12-06 | 1984-01-11 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
NL8503337A (nl) * | 1984-12-04 | 1986-07-01 | Glaxo Group Ltd | Indoolderivaten. |
-
1983
- 1983-12-06 HU HU834168A patent/HU196752B/hu unknown
- 1983-12-06 GB GB838332435A patent/GB8332435D0/en active Pending
-
1984
- 1984-12-05 FI FI844789A patent/FI80260C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-12-06 CH CH5810/84A patent/CH663411A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-12-06 NL NL8403719A patent/NL8403719A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-12-06 KR KR1019840007709A patent/KR850004459A/ko not_active Application Discontinuation
- 1984-12-06 GB GB08430810A patent/GB2150932B/en not_active Expired
- 1984-12-06 DK DK583684A patent/DK583684A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-12-06 ZA ZA849498A patent/ZA849498B/xx unknown
- 1984-12-06 NO NO84844879A patent/NO162764C/no unknown
- 1984-12-06 IL IL73756A patent/IL73756A/xx unknown
- 1984-12-06 CA CA000469528A patent/CA1233183A/en not_active Expired
- 1984-12-06 SE SE8406200A patent/SE458446B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-12-06 IT IT49265/84A patent/IT1178268B/it active
- 1984-12-06 ES ES538336A patent/ES8607234A1/es not_active Expired
- 1984-12-06 AT AT0387384A patent/AT381934B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-06 NZ NZ210469A patent/NZ210469A/xx unknown
- 1984-12-06 JP JP59258409A patent/JPH062733B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-12-06 FR FR8418618A patent/FR2555987B1/fr not_active Expired
- 1984-12-06 DE DE3444572A patent/DE3444572C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-06 BE BE0/214125A patent/BE901224A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-12-06 AU AU36367/84A patent/AU575365B2/en not_active Ceased
-
1985
- 1985-05-30 HU HU852083A patent/HUT40624A/hu unknown
- 1985-05-31 PT PT80572A patent/PT80572B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-06-03 CN CN198585104233A patent/CN85104233A/zh active Pending
- 1985-08-19 CN CN85106225A patent/CN1015055B/zh not_active Expired
- 1985-09-02 ES ES546631A patent/ES8800150A1/es not_active Expired
-
1989
- 1989-11-30 US US07/443,874 patent/US4994483A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-08-06 SG SG65790A patent/SG65790G/en unknown
- 1990-09-06 DK DK214090A patent/DK214090D0/da not_active Application Discontinuation
- 1990-10-18 HK HK856/90A patent/HK85690A/xx not_active IP Right Cessation
- 1990-11-29 JP JP2326200A patent/JPH03184958A/ja active Pending
-
1991
- 1991-05-17 CY CY1562A patent/CY1562A/xx unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Bild der Wissenschaft, 3/1993, S. 26-30 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3444572A1 (de) | Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung | |
DE3131748C2 (de) | ||
DE3527648C2 (de) | ||
DE60320439T2 (de) | INDOLDERIVATE ALS ß2-AGONISTEN | |
DE3320521A1 (de) | Heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
RU2089547C1 (ru) | Производные n-алкиленпиперидина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе, оптически чистые производные n-алкиленпиперидина | |
DE3131728A1 (de) | Indolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
DE3131752C2 (de) | ||
CH646151A5 (de) | Indolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel. | |
EP0747353A2 (de) | Indolderivate | |
AT391694B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen ethylendiaminmonoamid-derivaten | |
DE3542698A1 (de) | Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende, pharmazeutische zubereitungen | |
CH636842A5 (de) | Alpha-fluormethylderivate des putrescins. | |
DD149071A5 (de) | Herstellung 2-substituierter trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu indole | |
JPH0372467A (ja) | ピペラジン誘導体 | |
DE3500251C2 (de) | Neue 8alpha-Acylaminoergoline | |
DE3543982A1 (de) | Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende, pharmazeutische zubereitungen | |
DE3700407A1 (de) | Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
WO1995015312A1 (de) | N-substituierte azabicycloheptan-derivate wie z.b. neuroleptika | |
EP0646110B1 (de) | N-substituierte 3-azabicyclo[3.2.0]heptan-derivate als neuroleptika | |
EP0548664B1 (de) | 2,3,3a,4,5,9b-Hexahydro-1H-benzo[e]indol-Derivate | |
DE3719699A1 (de) | Indolderivate | |
EP0525584B1 (de) | 6-Oxo-azepinoindol-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
US4780477A (en) | Isatin compositions having anti-ulcer activities | |
AT390948B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen benzamid-derivaten |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
8125 | Change of the main classification |
Ipc: C07D209/14 |
|
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |