CH646151A5 - Indolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel. - Google Patents

Indolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel. Download PDF

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CH646151A5
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Description

Die Erfindung betrifft heterocyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Gegenstand der Erfindung sind Indolverbindungen der allgemeinen Formel:
Alk-N
R
R
(I)
io
R7
-N
worin R.i, R4, Rs und Ró die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R<; für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C3-Alkylgruppe steht, reduziert, um ein Nitrii der allgemeinen Formel III gemäss Anspruch 15 zu bilden, bei dem Alk für eine Kette mit 2 Kohlenstoffatomen steht, die unsubstituiert sein kann oder die an dem Kohlenstoffatom, das an die Ami-nogruppe angrenzt, durch eine Ci-C3-Alkylgruppe substituiert sein kann, und dass man das resultierende Nitrii der allgemeinen Formel III mit Schwefelwasserstoff, oder mit Essigsäure, Kaliumhydroxyd oder einem Hydroxyd eines Ionenaustauscherharzes, umsetzt.
34. Verfahren zur Herstellung einer Indolverbindung der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1, worin beide Gruppen Ri und R2 Wasserstoffatome bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
\r8
ls substituiert sein kann, wobei R? und Rs, die gleich oder ver- • schieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe stehen, oder wobei Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen gesättigten monocylischen 5- bis 7-gliedrigen 20 Ring bilden, der eine weitere Heterofunktion enthalten kann; R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Fluoralkyl- oder Alkylgruppe stehen, wobei die Alkylgruppe unsubstituiert sein kann oder durch eine Alkenyl-25 gruppe oder durch eine Gruppe -OR7 oder durch eine Gruppe
30
(XlVa)
in der Rs, Ró, Q und Alk die in den Ansprüchen 1 bis 19 angegebenen Bedeutungen haben, wobei, wenn Q für -NR3R4 steht, R3 und R4, falls diese die Bedeutung Wasserstoff haben und durch eine Schutzgruppe oder durch Schutzgruppen geschützt sein können, zur Bildung des Indolkerns cyclisiert und dass man das resultierende Nitrii der allgemeinen Formel III, worin Alk für eine Alkylenkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, mit Schwefelwasserstoff, oder mit Essigsäure, Kaliumhydroxyd oder einem Hydroxyd eines Ionenaustauschharzes umsetzt und die Schutzgruppe oder die Schutzgruppen entfernt.
35. Verfahren nach den Ansprüchen 14 bis 34, dadurch gekennzeichnet, dass man das Indol in Form seines Salzes durch Behandlung der freien Base der allgemeinen Formel I mit einer äquivalenten Menge einer Säure oder mit Kreatin-sulfat in einem Lösungsmittel behandelt.
substituiert sein kann, wobei R7 und Rs die oben angegebenen Bedeutungen haben;
oder R3 und R4 miteinander eine Aralkylidengruppe bilden 35 können;
oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen gesättigten monocyclischen 5- bis 7gliedrigen Ring bilden, der eine weitere Heterofunktion enthalten kann;
40 Rs für ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Aralkylgruppe steht;
Ró für ein Wasserstoffatom oder eine Aryl- oder C1-C3-Alkylgruppe steht;
Alk für eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in 45 der Kette steht, wobei diese Gruppe unsubstituiert sein kann oder an einem oder mehreren ihrer Kohlenstoffatome durch 1 bis 3 Ci-C3-Alkylgruppen substituiert sein kann, und X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, sowie die physiologisch annehmbaren Salze und Hydrate davon. 50 Die erfindungsgemässen Verbindungen schliessen alle optischen Isomeren und racematischen Gemische davon ein.
In der allgemeinen Formel I kann die Alkylgruppe eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, sein, wenn nichts anderes ange-55 geben ist. Die Cycloalkylgruppe enthält vorzugsweise 5 bis 7 Kohlenstoffatome. Die Fluoralkylgruppe ist eine C1-C3-Alkylgruppe, die mit nicht mehr als 3 Fluoratomen substituiert ist, die an ein oder mehrere der Kohlenstoffatome angefügt ist. Die Bezeichnung Aryl, die hierin als solche oder in 60 der Bezeichnung Aralkyl verwendet wird, bedeutet vorzugsweise Phenyl, das durch eine oder mehrere Alkylgruppen (z.B. Methyl), Halogenatome (z.B. Fluor), Hydroxygruppen oder Methoxygruppen substituiert sein kann. Die Alkylgrup-pierung der Aralkylgruppe enthält vorzugsweise 1 bis 6 Koh-65 lenstoffatome. Die Alkenylgruppe enthält vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome. Die Aralkylidengruppe ist vorzugsweise eine Arylmethylidengruppe.
In der allgemeinen Formel I sind vorzugsweise beide
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6
Gruppen Ri und R: Wasserstoffatome.
Es wird bevorzugt, dass eine Gruppe von R3 und R4 oder diese beiden Gruppen Wasserstoff oder Ci-C3-Alkylgruppen sind oder dass R3 ein Wasserstoffatom und R4 eine Aralkylgruppe sind.
Vorzugsweise sind beide Gruppen Rj und Ró Wasserstoffatome.
Die durch Alk angegebene Gruppe ist vorzugsweise eine C:-CVAlkylengruppe, die vorzugsweise unsubstituiert ist.
X ist vorzugsweise Sauerstoff.
Bei der Ausführungsform, bei der Ri und R2 oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen gesättigten monocyclischen Ring bilden, ist der mono-cyclische Ring vorzugsweise Morpholino.
Gemäss einer besonderen Ausführungsform der Erfindung wird es vorgezogen, dass Ri ein Wasserstoffatom ist und dass R2 ein Wasserstoffatom, eine Aralkylgruppe, vorzugsweise Benzyl, eine Cycloalkylgruppe, vorzugsweise Cyclopentyl, eine unsubstituierte Alkylgruppe, vorzugsweise Methyl, oder eine Alkylgruppe, die durch eine Alkenylgruppe oder die Gruppe -OR?, vorzugsweise durch Hydroxymethyl oder Allyl, substituiert ist, ist.
Gemäss einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird es bevorzugt, dass R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, vorzugsweise Methyl oder n-Propyl, ist und dass R4 ein Wasserstoffatom, eine Fluoralkylgruppe, vorzugsweise Trifluoräthyl, eine unsubstituierte Alkylgruppe, vorzugsweise Methyl oder n-Propyl, oder eine Aralkylgruppe, vorzugsweise Benzyl oder eine Gruppe CH3CH(CH2)PPh, worin p den Wert 1,2 oder 3 hat und die Phenylgruppe (Ph) durch eine p-Chlorgruppe substituiert sein kann, ist. Alternativ wird es bevorzugt, dass R3 und R4 miteinander eine Aralkylidengruppe, vorzugsweise Benzy-liden, bilden oder dass sie zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen gesättigten monocyclischen 5- bis 7gliedrigen Ring, der eine weitere Heterofunktion enthalten kann, vorzugsweise Morpholino oder Pipera-zino, bilden.
Gemäss einer anderen Ausführungsform wird es bevorzugt, dass Rs ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, vorzugsweise Methyl, oder eine Benzylgruppe ist.
Gemäss einer weiteren Ausführungsform wird es bevorzugt, dass Ró ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, vorzugsweise Methyl, ist.
Gemäss einem weiteren Gesichtspunkt der Erfindung wird es bevorzugt, dass Alk eine Alkylengruppe ist, die 2 oder 3 Kohlenstoffatome enthält und die vorzugsweise unsubstituiert ist.
Gemäss einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist Ri ein Wasserstoffatom und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Hydroxymethylgruppe.
Gemäss einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform ist R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R4 ist ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Trifluoräthyl- oder Benzylgruppe oder eine Gruppe CH3CH(CH2)2Ph (worin Ph für eine unsubstituierte Phenylgruppe steht). Alternativ wird es besonders bevorzugt, dass R3 und R4 miteinander mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, eine Benzyliden- oder Morpholinogruppe bilden.
Es wird besonders bevorzugt, dass Rs für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht.
Gemäss einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform ist R(. ein Wasserstoffatom.
Es wird weiterhin besonders bevorzugt, dass Alk für eine unsubstituierte Alkylenkette mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen steht.
Bei der besonders bevorzugten Ausführungsform der
Erfindung ist X vorzugsweise ein Sauerstoffatom.
Bevorzugte Verbindungen gemäss der Erfindung sind die folgenden:
3 -(2-Aminoäthyl)-1 H-indol-5-carboxamid,
3-(2-[(l-Methyl-3-phenylpropyl)-amino]-äthyl)-lH-indol-5-
carboxamid,
3-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-1 H-indol-5-carboxamid, 3-[2-(Methylamino)-äthyl]-1 H-indol-5-carboxamid, 3-[2-(4-Morpholinyl)-äthyl]-lH-indol-5-carboxamid, 3-(2-Aminoäthyl)-1 H-indol-5-carbothioamid, 3-(3-Aminopropyl)-1 H-indol-5-carboxamid, 3-[2-(2,2,2-Trifluoräthyl)-aminoäthyl]-1 H-indol-5-carbox-amid und ihre physiologisch annehmbaren Salze.
Geeignete physiologisch annehmbare Salze der Indole der allgemeinen Formel I sind Särueadditionssalze, die mit organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden, z.B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Fumarate, Maleate und Creatininsulfataddukte.
Es hat sich gezeigt, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine selektive Einwirkung auf die Blutgefässe haben, so dass sie zur Behandlung von kardiovaskulären Störungen, z.B. des Hochdrucks, der Raynaud'schen Krankheit und von Migräne, geeignet sind.
Die antihypertensiven Eigenschaften der erfindungsgemässen Verbindungen sind durch ihre Eignung gezeigt worden, den Blutdruck bei Tests zu erniedrigen, die mit Haubenratten durchgeführt wurden. Diese wurden durch Implantation von DOCA und durch Austausch ihres Trinkwassers durch isotonische Kochsalzlösung über einen Zeitraum von 8 Wochen in einen Hochdruckzustand versetzt. Es wurde festgestellt, dass die erfindungsgemässen Verbindungen bei intraperitonealer Verabreichung den Blutdruck bei hyperten-siven Ratten, die bei Bewusstsein waren, in einigen Fällen über einen Zeitraum von mehreren Stunden senkten.
Die mögliche Verwendung von bestimmten Verbindungen gemäss der Erfindung zur Behandlung von Migräne ergibt sich aus der Tatsache, dass diese Verbindung eine selektive kontraktile Wirkung auf die isolierte Ohrarterie des Hundes ausübt. Methysergide, das bekanntlich für die Behandlung von Migräne geeignet ist, zeigt dieselbe Wirkung (W. Feniuk, P.P.A. Humphrey und G.P. Levy, «Br. J. Pharmacology» 1977,61,466).
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Arzneimittel, das dadurch gekennzeichnet ist, dass es mindestens eine Verbindung aus der Gruppe Indolderivate der allgemeinen Formel I, die physiologisch annehmbaren Salze und Hydrate davon in angepasster Form für die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin enthält und dass es zur Verabreichung durch jeden geeigneten Weg formuliert worden ist.
Solche Arzneimittel können in herkömmlicher Weise unter Verwendung von einem oder mehreren physiologisch annehmbaren Trägern oder Bindemitteln formuliert werden. Solche Arzneimittel können auch weitere Wirkstoffe, z.B. herkömmliche ß-Blocker, wie Propranolol, enthalten.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können daher für die orale, buccale, parenterale oder rektale Verabreichung formuliert werden. Die orale Verabreichung wird bevorzugt.
Für die orale Verabreichung können die Arzneimittel beispielsweise die Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen, Sirups oder Suspensionen haben, die durch herkömmliche Massnahmen unter Verwendung von physiologisch annehmbaren Bindemitteln hergestellt werden. Für die buccale Verabreichung können die Arzneimittel die Form von Tabletten oder von Briefchen, die in herkömmlicher Weise formuliert sind, haben.
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Die erfindungsgemässen Verbindungen können weiterhin für die parenterale Verabreichung durch Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion formuliert werden. Formulierungen für die Injektion können in Dosiseinheitsformen in Ampullen oder in Vieldosenbehältern mit einem zugesetzten Konservierungsmittel präsentiert werden. Die Arzneimittel können solche Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen, in öligen oder wässrigen Trägern einnehmen und sie können Formulierungsmittel, beispielsweise Suspen-dierungs-, Stabilisierungs- und/oder Dispergierungsmittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff auch in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, z.B. sterilem pyrogenfreien Wasser, vor der Anwendung vorliegen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch zu rektalen Mitteln, beispielsweise Suppositorien oder Reten-tionseinläufen, die beispielsweise herkömmliche Supposito-riengrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride enthalten, formuliert werden.
Eine vorgeschlagene Dosis der erfindungsgemässen Verbindungen für die orale Verabreichung an den Menschen, um wirksam den Blutdruck zu erniedrigen, ist eine Tagesdosis von 5 bis 500 mg, die beispielsweise in bis zu 4 oder 5 Dosen pro Tag verabreicht werden kann.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch eine geeignete Kombination von Reaktionen, durch die die gewünschten Substituenten in geeignete Zwischenprodukte eingeführt werden, entweder vor oder nach der Cyclisierung zur Bildung des Indolkerns hergestellt werden.
Nachfolgend werden Beispiele von Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen gegeben. Es kann erforderlich oder zweckmässig sein, seine Sequenz von zwei oder mehreren Reaktionsstufen durchzuführen, um die gewünschte Substitution zu erhalten. Erforderlichenfalls können andere Substituentengruppen, die bereits in dem Indolkern vorhanden sind, in herkömmlicher Weise während einer Reaktion zur Einführung oder Modifizierung eines anderen Substituenten geschützt werden.
Gemäss einem Verfahren wird zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, bei der X für ein Sauerstoffatom steht, ein aktiviertes Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel:
YOC,
Alk -
FL
R.
R
(II)
worin Alk, Rj, R4, Rs und Ró die vorstehenden Bedeutungen haben und Y für eine abspaltbare Gruppe steht, mit einem Reagens der allgemeinen Formel R1R2NH, worin Ri und Ra die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt.
Geeignete aktivierte Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel II sind z.B. Acylhalogenide (z.B. Säurechloride),
Ester (z.B. Methyl-, p-Nitrophenyl- oder 1-Methylpyri-diniumester), Säureanhydride (insbesondere gemischte Säureanhydride) und die Produkte, die durch Umsetzung der entsprechenden Carbonsäure der allgemeinen Formel II, worin Y für eine Hydroxylgruppe steht, mit einem Kupplungsmittel, wie Carbonyldiimidazol oder Dicyclohexylcar-bodiimid, gebildet werden. Diese aktivierten Carbonsäurederivate können aus der entsprechenden Säure durch bekannte Verfahrensweisen gebildet werden. So können z.B. Säurechloride durch Umsetzung mit Phosphorpentachlorid, Thio-nylchlorid oder Oxalylchlorid gebildet werden. Ester (z.B. Alkylester) können z.B. durch Umsetzung mit einem Alkohol (z.B. Methanol) in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie s einer Mineralsäure (z.B. Salzsäure), hergestellt werden. 1-Methylpyridiniumester (II, Y =
io
(II, Y
■ a m
t
Me können geeigneterweise durch Umsetzung mit einem ls 2-Halogen-l-methylpyridiniumjodid in Gegenwart eines Amins (z.B. Triäthylamin) hergestellt werden. Gemischte Säuranhydride können beispielsweise durch Umsetzung mit einem geeigneten Säureanhydrid (z.B. Trifluoressigsäurean-hydrid), einem Säurechlorid (z.B. Acetylchlorid oder 20 l-[(Diphenylamino)-carbonyl]-pyridiniumchlorid) oder einem Alkyl- oder Aralkylhalogenformiat (z.B. Äthyl- oder Benzylchlorformiat) hergestellt werden.
Die Bedingungen, bei denen das aktivierte Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel II gebildet und danach mit dem 25 Reagens der Formel R1R2NH umgesetzt wird, hängen von der Natur des aktivierten Derivats und des Reagenses R1R2NH ab.
Somit kann die Umsetzung zwischen einem Ester der Formel II und dem Reagens der Formel R1R2NH geeigneter-30 weise in einem Lösungsmittel, wie Wasser oder einem
Alkanol (z.B. Methanol), durchgeführt werden oder das Reagens selbst kann als Lösungsmittel wirken. Es wird eine für die Reaktion geeignete Temperatur angewendet, die bis zur Rückflusstemperatur des Gemisches gehen und diese ein-35 schliessen kann.
Wenn es gewünscht wird, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, bei der R3 und/oder R4 die Bedeutung Wasserstoff haben herzustellen, dann ist es bei den obigen Reaktionen häufig notwendig, die Gruppe NR.3R4 zu schützen, beispiels-40 weise als ein Phthalimid (im Falle eines primären Amins), als N-Benzylderivat, N-Benzyloxycarbonylderivat oder N-Trichloräthylurethan. Ein solcher Schutz ist wesentlich, wenn das aktivierte Derivat der Formel II ein Säurechlorid oder ein Säureanhydrid ist. Die nachfolgende Abspaltung der 45 Schutzgruppe wird durch herkömmliche Verfahrensweisen erhalten. Somit kann eine Phthalimidogruppe durch Behandlung mit Hydrazinhydrat oder einem primären Amin, z.B. Methylamin, abgespalten werden. Ein N-Benzyl- oder N-Benzyloxycarbonylderivat kann durch Hydrogenolyse in so Gegenwart eines Katalysators, z.B. von Palladium, gespalten werden. Eine N-Benzyloxycarbonylgruppe kann auch durch Behandlung mit Bromwasserstoff in Essigsäure gespalten werden.
Gemäss einem weiteren Verfahren zur Herstellung einer 55 Verbindung der allgemeinen Formel I, bei der beide Gruppen Ri und R2 Wasserstoffatome sind, wird die -CXNHa-Gruppe durch Umsetzung eines Nitrils der allgemeinen Formel:
R
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Alk- N
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(III)
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worin Alk, R3, R-i, Rs und Rr> die oben angegebenen Bedeutungen haben und Rs und/oder R<t, falls diese die Bedeutung Wasserstoff haben, und gegebenenfalls durch eine Schutzgruppe oder Schutzgruppen geschützt sein können, mit Schwefelwasserstoff oder mit Essigsäure, Kaliumhydroxyd oder einem Hydroxyd eines Ionenaustauscherharzes mit anschliessender Umsetzung durch Ammoniak eingeführt, worauf die Schutzgruppe oder Schutzgruppen entfernt werden.
Gemäss einer Ausführungsform dieses Verfahrens zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, bei der X die Bedeutung Sauerstoff hat, kann ein Nitrii der allgemeinen Formel III mit Säure oder Alkali hydrolysiert werden, um das gewünschte 5-Carboxamid zu erhalten. So kann beispielsweise das Nitrii der Formel III unter Rückfluss in einem Gemisch aus konzentrierter Schwefelsäure, Essigsäure und Wasser (1:1:1) oder mit Essigsäure, die Bortri-fluorid enthält, erhitzt werden. Eine weitere Möglichkeit ist es, das Nitrii der Formel III mit der Hydroxydform eines Anionenaustauscherharzes (z.B. Amberlite IRA 400) in einem Lösungsmittel, wie Äthanol oder Wasser, am Rückfluss oder mit einer Base, wie z.B. Kaliumhydroxyd oder Kalium-tert.-butoxyd, in einem Lösungsmittel, wie z.B. tert.-Butanol, am Rückfluss zu behandeln.
Gemäss einer weiteren Ausführungsform dieses Verfahrens zur Herstellung einer Verbindung der allgmeinen Formel I, bei der X die Bedeutung Schwefel hat, kann ein Nitrii der allgemeinen Formel III mit beispielsweise Schwefelwasserstoffin einem Lösungsmittel (z.B. Dimethylform-amid oder Pyridin) behandelt werden.
Bei dieser Ausführungsform des Verfahrens sollte, wenn R.s und/oder R-t ein Wasserstoffatom ist, die -NR3R4-Gruppe während der Behandlung mit Schwefelwasserstoff vorzugsweise geschützt werden, z.B. als N-Phthalimid, wobei eine anschliessende Entfernung der Schutzgruppe vorgesehen sein kann, um das gewünschte 5-Thioamid zu erhalten.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel I kann auch durch Umwandlung einer anderen Verbindung der allgemeinen Formel I hergestellt werden.
So kann z.B. eine Verbindung der allgemeinen Formel I, bei der Rs und/oder R3 und R4 Wasserstoffatome sind, in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I, bei der Rs und/oder mindestens eine Gruppe von R3 und R4 kein Wasserstoff ist, durch eine Vielzahl von Alkylierungsverfahren umgewandelt werden. Somit ist es erfindungsgemäss möglich, durch Alkylierung entweder die Rs-Gruppe oder eine oder beide der Gruppen R3 und R4 selektiv einzuführen, wobei daraufhingewiesen wird, dass es bei der Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, bei der Rs ein Wasserstoffatom ist, es erforderlich sein kann, dieses Wasserstoffatom durch eine Schutzgruppe zu ersetzen, die nachfolgend entfernt werden kann. Gleichermassen kann bei der Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, bei der R3 und/oder R4 Wasserstoffatome sind, eine Schutzgruppe erforderlich sein.
Ein besonders gut geeignetes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, bei der X für Sauerstoff steht und eine der Gruppen R3 und R4 ein Wasserstoffatom ist, ist die reduktive Alkylierung der entsprechenden Verbindung der Formel I, bei der beide Gruppen R3 und R4 Wasserstoff sind, mit einem geeigneten Keton oder Aldehyd (z.B. Aceton oder Benzaldehyd) in Gegenwart eines geeigneten Katalysators (z.B. 10% Palladium auf Holzkohle). Alternativ kann der Aldehyd oder das Keton mit dem primären Amin kondensiert werden und das so gebildete Zwischenprodukt kann sodann beispielsweise unter Verwendung von Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid oder von Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators (z.B. Palladium) reduziert werden.
Gemäss einer weiteren Möglichkeit kann die Alkylierung (z.B. eine Methylierung) in der Weise bewirkt werden, dass man ein primäres Amin der allgemeinen Formel I (d.h. eine Verbindung, bei der beide Gruppen R3 und R4 Wasserstoffatome sind) mit Formaldehyd und Ameisensäure behandelt (d.h. das Eschweiler-Clarke-Verfahren anwendet). Dieses Verfahren ist besonders gut zur Herstellung der N,N-disub-stituierten Produkte der allgemeinen Formel I, bei der beide Gruppen R3 und R4 die gleiche Bedeutung haben und nicht Wasserstoff sind, geeignet. Alternativ kann ein sekundäres Amin (d.h. eine Verbindung, bei der r3 die Bedeutung Wasserstoffhat und R4 eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat), eingesetzt werden, um ein tertiäres Amin der allgemeinen Formel I zu liefern, in dem Rs und R4 gleich oder verschieden sein können.
Eine weitere Möglichkeit ist es, ein primäres Amin der Formel I (d.h. eine Verbindung, bei der beide Gruppen R3 und R4 die Bedeutung Wasserstoff haben) mit einem geeigneten Halogenid (z.B. Jodäthanol) in einem Lösungsmittel, wie Aceton, und vorzugsweise unter Rückfluss umzusetzen und anschliessend mit einer Base (z.B. Natriumhydroxid) zu behandeln, um ein N-substituiertes Amin der allgemeinen Formel I herzustellen, in dem mindestens eine der Gruppen R3 und R4kein Wasserstoffatom ist.
Bei einem weiteren Verfahren liefert die Behandlung eines primären Amins der allgemeinen Formel I (d.h. einer Verbindung, bei der beide Gruppen r3 und R4 Wasserstoff sind) mit einem aromatischen Aldehyd (z.B. Benzaldehyd) und die anschliessende Umsetzung mit einem Alkylhalogenid (z.B. Methyljodid) in einem Lösungsmittel (z.B. wässrigem 95%igen Äthanol) nach dem Erhitzen unter Rückfluss ein N-substituiertes Amin der allgemeinen Formel I, bei dem eine der Gruppen r3 und R4 eine andere Bedeutung als Wasserstoffhat.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen die Gruppierung NR3R4 einen heterocyclischen Ring bildet, können in der Weise hergestellt werden, dass man das entsprechende primäre Amin der allgemeinen Formel I (d.h.
eine Verbindung, bei der R3=R4=H) mit beispielsweise einer a,co-Dihalogenverbindung, z.B. einem a,co-Dihalogenalkan (z.B. 1,5-Dibrompentan) oder einem a,co-Dihalogendialkyl-äther (z.B. 2,2'-Dichlordiäthyläther), behandelt.
Die Einführung einer Alkylgruppe, die durch Rs angegeben wird, kann durch Alkylierung mit einem geeigneten \lkyl- oder Aralkylhalogenid oder Dialkylsulfat vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie von Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, durchgeführt werden.
Gemäss einem weiteren Verfahren kann die Gruppe Alk NR3R4 in eine andere Gruppe der Formel Alk NR3R4 durch Reduktion umgewandelt werden. So kann beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel I, bei der R3 eine Benzylgruppe ist, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Palladium auf Holzkohle, in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, reduziert werden, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I, bei der R3 für ein Wasserstoffatom steht, zu erhalten.
Der Aminoalkylsubstituent (-AIIC-nr3r4) kann in den Indolkern durch eine Vielzahl von herkömmlichen Techniken eingeführt werden, die beispielsweise eine Modifizierung eines Substituenten in 3-Stellung, eine direkte Einführung des Aminoalkylsubstituenten in die 3-Stellung oder eine Einführung des Aminoalkylsubstituenten vor der Cyclisie-rungzur Bildung des Indolkerns umfassen können. Im allge-
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meinen bauen sich die angewendeten Verfahren auf Methoden auf, die in « A Chemistry of Heterocyclic Compounds - Indoles Part II», Kapitel VI(3), herausgegeben von William J. Houlihan (1972), Wiley Interscience New York, beschrieben werden.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel I, bei der X ein Sauerstoffatom und Alk eine Kette mit 2 Kohlenstoffatomen sind, kann durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel:
RjR^CO
l T
\ ± V )
Gemäss einer zweiten Ausführungsform kann ein Amino-äthylderivat der allgemeinen Formel I, bei dem beide Gruppen R3 und R4 Wasserstoffatome sind und das an die Aminogruppe angrenzende Kohlenstoffatom unsubstituiert sein kann oder durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituiert sein kann, durch Reduktion (z.B. unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium) eines entsprechenden 3-Nitrovinylindols der allgemeinen Formel:
R1R2NCO
ch=cr9no2
n
I
Rr r,
(VII)
20
worin Ri, R:, R5 und Ró die oben angegebenen Bedeutungen haben und W für die Gruppe -CHR9CN, CH2CHR9NO2, -CH=CR')NO: oder -COCHR9Z steht (wobei R9 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C3-Alkylgruppe steht und Z für eine Azidogruppe N3 oder eine Aminogruppe NR3R4 steht), 25 mit der Massgabe, dass ausgenommen dann, wenn W die Gruppe -COCHR9Z bedeutet und Z eine Aminogruppe NR3R4 bedeutet, R3 und R4 in der resultierenden Verbindung der allgemeinen Formel I beide Wasserstoffatome sind, hergestellt werden. 3#
Gemäss einer Modifizierung dieses Verfahrens kann der 5-Stubstituent eine Gruppe sein, die in eine r1r2nco-Gruppe umwandelbar ist.
So kann z.B. gemäss einer ersten Ausführungsform eine Verbindung der allgemeinen Formel I, bei der beide Gruppen 35 R3 und R4 Wasserstoffatome sind und Alk eine Kette mit zwei Kohlenstoffatomen ist, die unsubstituiert sein kann oder durch eine Ci-3-Alkylgruppe auf jedem Kohlenstoffatom substituiert sein kann, durch katalytische Reduktion eines entsprechenden Nitrils der allgemeinen Formel V oder durch 40 Reduktion einer Nitroverbindung der allgemeinen Formel VI mit Raney-Nickel und Wasserstoff:
RjR^NC
CHRjjCN
45
(v)
r1r2nc
I
ch2chr9n02
N R
(vi)
Rr worin Ri, r2, Rs, Ró und R9 die oben angegebenen Bedeutungen haben, hergestellt werden.
Gemäss einer dritten Ausführungsform des Reduktionsverfahrens kann eine Verbindung der allgemeinen Formel I, bei der Alk eine Kette mit 2 Kohlenstoffatomen ist, die unsubstituiert sein kann oder mit einer C1-3-Alkylgruppe an dem Kohlenstoffatom, das an die Aminogruppe NR3R4 angrenzt, substituiert sein kann, durch Reduktion eines Azi-doketons oder Aminoacylindols der allgemeinen Formel:
r1r2nco
COCHKgZ
(viii)
worin Ri, r2, Rs, Ró, R9 und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, hergestellt werden.
Diese Reduktion kann beispielsweise katalytisch oder durch Verwendung von Natriumborhydrid in Propanol bewirkt werden. Wenn ein Azidoketon (VIII, Z = N3) reduziert wird, dann ist das Produkt ein 2-Aminoäthylderivat, bei dem beide Gruppen R3 und R4 Wasserstoffatome sind. Die Reduktion eines Aminoacylindols (VIII, Z = NR3R4) liefert ein 2-Aminoäthylderivat, bei dem eine Gruppe oder beide Gruppen R3 und R4 kein Wasserstoff sind.
Gemäss einer Modifizierung dieses Verfahrens, bei der Z für NR3R4 steht, kann sodann der 5-Substituent eine Gruppe sein, die in eine rir2nco-Gruppe umwandelbar ist, z.B.
eine Cyanogruppe, wobei sich an die Reduktionsreaktion eine Umwandlung des 5-Substituenten in die gewünschte rir2nco-Gruppe, beispielsweise durch Hydrolyse mit Säure oder Alkali, anschliesst.
Die Ausgangsmaterialien für die erste Ausführungsform des beschriebenen Reduktionsverfahrens mit der allgemeinen Formel V oder VI können durch Quaternisierung der entsprechenden Verbindung der Formel:
60
r1r2nco
CHR9NR3R4
r/
(IX)
worin Ri, r2, Rs, Ró und R» die oben angegebenen Bedeutungen haben, hergestellt werden.
R,
646 151
10
worin Ri, R:, Rj, R-t, Rs, R<> und R<) die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel RioHal (worin Rio für eine Alkylgruppe steht) und nachfolgende Umsetzung des quaternären Salzes der allgemeinen Formel:
R1R2NCO
9 ©
CHR9NR3R4R10Hal
Die Verbindung der allgemeinen Formel XII kann in der Weise hergestellt werden, dass man eine Vilsmeier-Reaktion (beispielsweise unter Verwendung von Phosphoroxychlorid und Dimethylformamid) mit einem Indol der Formel:
R11°2C
(X)
(xiii)
15
mit entweder einem Alkalimetallcyanid oder einem Alkalimetallsalz eines Nitroalkans unter Erhalt der entsprechenden Nitrii- (V) bzw. Nitroverbindung (VI) erhalten werden.
Alternativ kann die Nitroverbindung (VI) durch Umsetzung der Mannich-Base (IX) mit einem Alkalimetallsalz eines Nitroalkans hergestellt werden.
Das 3-Aminomethylderivat der allgemeinen Formel IX kann in der Weise hergestellt werden, dass man ein Indol der Formel:
RjRJNCO
(XI)
worin Ri i für eine niedere Alkylgruppe steht, durchführt und nachfolgend den Ester in die Amidgruppe -conr1r2 umwandelt, wodurch das 3-Formylindol der Formel XII, wie 20 oben definiert, erhalten wird.
Das Azidoketon- oder Aminoacylindol-Ausgangsmaterial für die dritte Ausführungsform des Reduktionsverfahrens mit der allgemeinen Formel VII kann aus einem entsprechenden Halogenacylindol der allgemeinen Formel VIII, 2s worin Z für ein Halogenatom steht, durch Behandlung mit Natriumazid bzw. einem Amin der Formel R3R4NH erhalten werden.
Das Halogenacylindol (VIII, Z = Hai) kann durch Halo-genierung (z.B. Bromierung unter Verwendung von N-Brom-30 succinimid) des entsprechenden Acylindols (VIII, Z = H) erhalten werden. Letzteres kann seinerseits aus einem Indol der allgemeinen Formel XI durch Behandlung mit beispielsweise einem Acylhalogenid der Formel R'jCHzCOHal erhalten werden.
35 Verbindungen der Formel I, bei denen Alk für eine Alky-lenkette mit 1,2,3 oder 4 Kohlenstoffatomen steht, können im allgemeinen nach der Fischer-Indolsynthese hergestellt werden, wobei ein Phenylhydrazon der allgemeinen Formel:
R1R2NCO
CHO
worin Ri, r2, Rs und Ró die oben angegebenen Bedeutungen haben, erhalten werden.
,R1R2NCO
worin Ri, r2, Rs und Ró die oben angegebenen Bedeutungen haben, einer Mannich-Reaktion unterwirft, wobei man ein primäres oder sekundäres Amin der Formel R3R4NH und ein Aldehyd der Formel R9CHO (wobei R9 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C3-Alkylgruppe steht), z.B. Formaldehyd, verwendet.
Das Nitrovinylindol, das als Ausgangsmaterial für die zweite Ausführungsform des Reduktionsverfahrens verwendet wird und das die allgemeine Formel VII hat, kann durch Einwirkung eines Nitroalkans der allgemeinen Formel R9CHNO2 auf ein entsprechendes 3-Formylindol der allgemeinen Formel:
45
(XIV) NR5N=CR6CH2AlkQ
(XII)
worin Q für die Gruppe NR3R4 oder ein Halogenatom (z.B. ein Chloratom) steht, nach einer Vielzahl von Methoden cyclisiert wird.
50 Wenn Q für die Gruppe NR3R4 steht, dann wird das Phenylhydrazon der Formel XIV in der Weise cyclisiert, dass man es in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie von Zinkchlorid, erhitzt.
Wenn Q ein Halogenatom ist, dann wird die Cyclisierung 55 in der Weise bewirkt, dass man in einem wässrigen Alkanol (z.B. Methanol) erhitzt, um ein Produkt der Formel I, bei dem beide Gruppen R3 und R4 Wasserstoff sind, zu erhalten.
Das Phenylhydrazon der Formel XIV, bei dem Q für NR3R4 steht, kann in der Weise hergestellt werden, dass man 60 ein Phenylhydrazin der Formel:
RlR2NCO
65
(XV)
mit einem geeigneten Aldehyd oder Keton der Formel:
11
646 151
R(-COCH2AlkNR3R4
(XVI)
(oder einem Derivat davon, z.B. einem Acetal oder Ketal) in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. wässriger Essigsäure) umsetzt.
Das Phenylhydrazon der Formel XIV, bei dem Q für ein Halogenatom steht, kann in der Weise hergestellt werden, dass man ein substituiertes Phenylhydrazin der Formel XV mit einem Halogenketon RöCOCHjAlkHal (wobei Hai z.B. Chlor ist) in einem Lösungsmittel (z.B. Äthanol) kondensiert.
Gemäss einer Modifizierung des obengenannten Verfahrens kann der 5-Substituent eine Gruppe sein, die in eine RiR:NCO-Gruppe umwandelbar ist, z.B. eine Cyanogruppe, wobei sich an die Cyclisierungsstufe eine Umwandlung des 5-Substituenten in die gewünschte Ri RzNCO-Gruppe anschliesst.
Bei der obigen Synthese wird, wenn Q für die Gruppe NRjR4 steht und R3 und/oder R4 Wasserstoffatome sind, die Aminogruppe NR3R4 vorzugsweise geschützt (z.B. als Phthal-imid- oder N-Benzylderivat), wie es oben beschrieben wurde.
Eine weitere allgemeine Methode zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I sieht die Verdrängung der Halogenfunktion aus einem 3-Halogenalkylindol der Formel:
R^NCO
AlkHal
NN
i.
CCH2AlkNR3R4
ä.
mit einem Katalysator (z.B. Polyphosphorsäureester) in einem Lösungsmittel (z.B. Chlorbenzol) behandelt.
Hydrazone der Formel XVIII werden aus den entsprechenden Hydrazinen:
(XIX)
is
NNH.
R,
und einem Aldehyd oder Keton der Formel XVI, wie vorstehend definiert, oder einem Derivat davon, wie z.B. einem 20 Acetal oder Ketal, nach der vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahrensweise hergestellt.
Bei einem weiteren Verfahren, das ein Nitrii der Formel III liefert, wird ein Halogenindol der allgemeinen Formel XX mit Kupfer(I)-cyanid in einem Lösungsmittel, wie N-Methyl-25 Pyrrolidin, bei erhöhter Temperatur (z.B. 200°C) behandelt.
Hai.
(XVII)
30
AlkNR3R4
R,
(XX)
worin Ri, R2, Rs, Ró und Alk die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und die Halogén-funktion Hai beispielsweise Chlor ist, durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem Amin der Formel R3R4NH vor.
Das Halogenalkylindol-Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel XVII kann in der Weise hergestellt werden, dass man ein substituiertes Phenylhydrazin der Formel XV mit einem Halogenketon R6COCH2AlkHal (wobei Hai z.B. Chlor ist) in einem Lösungsmittel (z.B. Äthanol) unter Erhitzen und in Gegenwart einer Säure (z.B. Salzsäure) kondensiert.
Wenn es gewünscht wird, eine erfindungsgemässe Verbindung als Salz zu isolieren, dann kann dies in der Weise erreicht werden, dass man die freie Base der allgemeinen Formel I mit einer äquivalenten Menge einer geeigneten Säure oder mit Kreatininsulfat in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. wässrigem Aceton) behandelt.
Die Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel II, bei denen die Gruppe Y beispielsweise eine Alkoxygruppe sein kann, die entsprechenden Carbonsäuren und die Nitrile der Formel III können im allgemeinen durch geeignete Anwendung von einem oder mehreren der oben beschriebenen Verfahren zur Einführung des Substituenten -AlkNR3R4 entweder vor oder nach der Cyclisierung zur Bildung des Indol-kerns hergestellt werden.
Somit kann beispielsweise ein Nitrii der Formel III geeigneterweise nach der Fischer-Indolsynthese, wie oben beschrieben, hergestellt werden, indem man ein Hydrazon der allgemeinen Formel:
(XVIII)
35
In der obigen Formel XX sind AlkNR3R4, Rs und Ró, wie im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel I definiert, und Hai steht für ein Halogenatom (z.B. Brom). Bei der Herstel-40 lung von Nitrilen der Formel III, bei denen R3 und/oder R4 für Wasserstoff stehen, ist es erforderlich, die Aminogruppe NR3R4 (z.B. als Phthalimid- oder als N-Benzylderivat), wie vorstehend beschrieben, zu schützen.
Das Halogenindol (XX) kann aus einem halogensubstitu-45 ierten Phenylhydrazin der allgemeinen Formel:
Hai
50
(XXI)
NR5NH2
nach der Fischer-Indolsynthese, wie vorstehend beschrieben, hergestellt werden.
55 Gewünschtenfalls kann ein Nitrii der Formel III zu einer Carbonsäure entsprechend der Formel II (Y = OH) durch längeren Rückfluss in entweder Säure oder Alkali hydroly-siert oder in einen Ester der Formel II (Y = Alkoxy) durch Behandlung mit einem geeigneten Aikanol (z.B. Methanol) 60 und in Gegenwart einer Säure (z.B. von Chlorwasserstoffgas) umgewandelt werden.
Zusätzlich kann eine Carbonsäure entsprechend der allgemeinen Formel II ( Y = OH), bei der R3, R4, Rs und Ró die Bedeutung Wasserstoff haben und Alk für eine Kette mit 2 ss Kohlenstoffatomen steht, in geeigneter Weise durch Anwendung der Abramovitch-Synthese hergestellt werden, wobei ein substituiertes Senzoldiazoniumsalz mit einem 3-Car-boxy-2-piperidon gekuppelt wird, wodurch ein Hydrazon der
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12
Formel:
R,
NH (XXII)
vermengt. Das Mischpulver wird mit gereinigtem Wasser angefeuchtet und granuliert. Diese werden getrocknet,
gesiebt und mit dem Magnesiumstearat vermischt. Die geschmierten Körner werden zu Tabletten, wie oben für die s direkte Verpressung beschrieben, verpresst.
Die Tabletten können mit geeigneten filmbildenden Materialien, z.B. Methylcellulose oder Hydroxypropylmethylcel-lulose, unter Verwendung von Standardtechniken filmbeschichtet werden. Alternativ können die Tabletten mit Zucker io beschichtet werden.
worin R'i die vorstehende Bedeutung hat und Y' beispielsweise eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe sein kann, erhalten wird, welche Verbindung sodann zu einem 1,2,3,4-Tetra-hydro-l-oxo-ß-carbolin der allgemeinen Formel:
Kapseln mg/Kapsel
Y'OQ/^\
is Wirkstoff *STA-RX 1500 Magnesiumstearat B.P. Füllgewicht
10,0 89,5 0,5 100,0
cyclisiert wird.
Die Hydrolyse des Oxocarbolins (XXIII) und die anschliessende Decarboxylierung der resultierenden Indol-2-carbonsäure liefert das gewünschte 3-Aminoäthylindolde-rivat.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.
Beispiele für pharmazeutische Zubereitungen
Tabletten
Diese können durch direkte Komprimierung oder durch Nassgranulierung hergestellt werden. Die direkte Komprimierungsmethode wird zwar bevorzugt, kann aber nicht in allen Fällen geeignet sein, da sie von dem Dosisgehalt und den physikalischen Eigenschaften des Wirkstoffs abhängt.
20 * Form einer direkt verpressbaren Stärke von Colorcon Ltd., Orpington, Kent, England.
Der Wirkstoff wird durch ein Sieb mit 250 um gesiebt und sodann mit den anderen Bestandteilen vermengt. Das 25 Gemisch wird in Hartgelatinekapseln Nr. 2 mit einer geeigneten Füllmaschine eingefüllt. Andere Dosen können hergestellt werden, indem man das Füllgewicht verändert und erforderlichenfalls die Kapselgrösse anpasst.
30 '
Retard-Tabletten mg/Tablette
Wirkstoff *Cutina H.R.
Lactose B.P. Magnesiumstearat B.P. Kompressionsgewicht
50,0 20,0 128,0 2,0 200,0
A. Direkte Komprimierung mg/Tablette
Wirkstoff mikrokristalline Cellulose B.P.C. M agnesiumstearat Kompressionsgewi cht
10,0 89,5 0,5 100,0
Der Wirkstoff wird durch ein Sieb mit 250 (im gesiebt, mit den Bindemitteln vermischt und mit einer 6,0-mm-Presse gepresst. Die Tabletten mit anderen Stärken können hergestellt werden, indem das Kompressionsgewicht verändert wird und angepasste Pressen verwendet werden.
* Cutina HR ist ein mikrofeines hydriertes Rizinusöl von Sipon Products Ltd., 40 London.
Der Wirkstoff wird durch ein Sieb mit 250 [im gesiebt und mit dem Cutina HR und der Lactose gemischt. Das Mischpulver wird mit technischem Methylsprit 74 O.P. befeuchtet 45 und granuliert. Das Granulat wird getrocknet, gesiebt und mit dem Magnesiumstearat vermischt. Die geschmierten Körner werden mit einer 8,5-mm-Presse verpresst, wodurch Tabletten mit einer Härte von nicht weniger als 10 kp (Schleuniger-Tester) erhalten werden.
50
Sirup mg/5-ml-Dosis
55
B. Nassgranulierung mg/Tablette
Wirkstoff Lactose B.P.
Stärke B.P.
vorgelatinierte Maisstärke B.P. Magnesiumstearat B.P. Kompressionsgewicht
10,0 74,5 10,0 5,0 0,5 100,0
60
Wirkstoff Saccharose B.P. Glycerin B.P.
Puffer
Aromatisierungsmittel Färbemittel Konservierungsmittel destilliertes Wasser
10 2750,00 500,00
wie erforderlich 5,00 ml
Der Wirkstoff wird durch ein Sieb mit 250 [im gesiebt und mit der Lactose, der Stärke und der vorgelatinierten Stärke
Der Wirkstoff, der Puffer, das Aromatisierungsmittel, das 65 Färbemittel und das Konservierungsmittel werden in einem Teil des Wassers aufgelöst und es wird Glycerin zugegeben. Der Rest des Wassers wird auf 80°C erhitzt und darin wird die Saccharose aufgelöst. Das Gemisch wird abgekühlt. Die
13
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zwei Lösungen werden kombiniert, auf das Volumen eingestellt und vermischt. Der hergestellte Sirup wird durch Filtration geklärt.
Injizierbare Zubereitung für die intravenöse Verabreichung
% Gew./Vol.
Wirkstoff
0,20
Wasser zur Injektion B.P. auf
100,00
Natriumchlorid kann zugegeben werden, um die Tonizität der Lösung einzustellen. Der pH-Wert kann mit verdünnter Säure oder verdünntem Alkali auf die maximale Stabilität eingestellt werden.
Die Lösung wird hergestellt, geklärt und in Ampullen mit geeigneter Grösse eingefüllt, die durch Abschmelzen verschlossen werden. Die injizierbare Zubereitung wird sterilisiert, indem sie in einem Autoklaven unter Anwendung eines anwendbaren Zyklus erhitzt wird. Alternativ kann die Lösung durch Filtration sterilisiert und unter aseptischen Bedingungen in sterile Ampullen eingegeben werden. Die Lösung kann unter einer inerten Atmosphäre von Stickstoff abgepackt werden.
Herstellungsbeispiel 1
3-(2-([(Phenylmethoxy)-carbonyl]-amino)-äthyl)-1 H-indol-5-carbonsäure
Eine heftig gerührte Lösung von 3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-carbonsäure (50 g) in wässriger Natriumhydroxidlösung (1M, 450 ml) wurde in einem Eisbad abgekühlt und mit Benzylchlorformiat (60 ml) und wässriger Natriumhydroxidlösung ( 1M, 450 ml) gleichzeitig tropfenweise im Verlauf von 1 h versetzt, so dass der pH-Wert bei > 10 gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei ca. 5°C 1,25 h gerührt und sodann mit einem weiteren Teil der wässrigen Natriumhydroxidlösung (IM, 130 ml) versetzt. Nach weiteren 2 h wurde das Reaktionsgemisch mit Äther (2x500 ml) extrahiert und die wässrige Schicht wurde mit Natriumchlorid (200 g) behandelt, mit konzentrierter Salzsäure (80 ml) auf einen pH-Wert von 1 eingestellt und mit Äthylacetat (3 x500 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit wässriger Natriumchloridlösung ( 10%, 2 x 500 ml) gewaschen, getrocknet (MgSÜ4) und zur Trockene eingedampft, wodurch die genannte Verbindung als weisser Feststoff (61,8 g), Fp 186,5 bis 188°C, erhalten wurde.
Analyse, theoretische Werte für CisHisNzCk
Gef.: C 67,4; H 5,4; N 8,1%
Ber.: C 67,5; H 5,3; N 8,3%.
Herstellungsbeispiel 2
(2-[5-(Aminocarbonyl)-1 H-indol-3-yl]-äthyl|-carbamin-säure, Phenylmethylester, Verbindung mit 2-Propanol (1:1)
Eine Lösung von 3-(2-([(Phenylmethoxy)-carbonyl]-amino|-äthyl)-lH-indol-5-carbonsäure(l,7 g) undTriäthylamin (2,0 ml) in Acetonitril (100 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von 2-Jod-l-methylpyridiniumjodid (3,5 g) in Acetonitril (100 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 90 min auf 50°C erwärmt. Durch das Reaktionsgemisch wurde Ammoniak 10 min lang hindurchperlen gelassen. Nach 30 min wurde die resultierende gelbe Lösung zur Trockene eingedampft und zwischen Äthylacetat (200 ml) und Natriumhydroxidlösung (IN, 100 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit verdünnter Schwefelsäure (2N, 3 x 100 ml), und Wasser ( 100 ml) gewaschen, getrocknet (NaiSCh) und zur
Trockene eingedampft, wodurch ein farbloser Schaum (1,7 g) erhalten wurde, der aus 2-Propanol kristallisiert wurde, wodurch das genannte Amid als weisser kristalliner Feststoff (1,2 g), Fp 134,5 bis 135,5°C, erhalten wurde.
s Eine Analysenprobe wurde aus 2-Propanol umkristallisiert, Fp 135 bis 137°C.
Analyse, theoretische Werte für C19H19N3O3 • GsHsO:
10 Gef.: C 66,4; H 6,7; N 10,7%
Ber.: C 66,5; H 6,8; N 10,6%.
Herstellungsbeispiel 3
3-[2-( 1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-1H-15 indol-5-carbonitril
1) 4-(2-[4-(l,3-Dihydro-l,3-dioxo-2H-isoinodl-2-yl)-buty-liden]-hydrazino|-benzonitril
Eine Lösung von 4-[l ,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-20 yl]-butanaldiäthylacetal (13,7 g) in Äthanol (100 ml) wurde tropfen wiese zu einer Suspension von 4-Cyanophenylhydra-zinhydrochlorid (8 g) in wässriger Essigsäure (50%) bei 80°C gegeben. Nach 1 h wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand wurde mit Wasser (200 ml) verrührt. Das feste 25 Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, (13,4 g), Fp 129 bis 132°C. Die Kristallisation aus Äthanol ergab eine Probe mit einem Fp von 132 bis 134°C.
Analyse, theoretische Werte für C19H18N4O2:
30
Gef.: C 68,5; H 5,0; N 16,3%
Ber.: C 68,5; H 4,8; N 16,75%.
2) 3-[2-( 1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-35 1 H-indol-5-carbonitril, Verbindung mit Wasser (4:1 )
Das rohe 4-(2-[4-( 1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-butyliden]-hydrazin)-benzonitril (8 g) wurde zu Polyphos-phorsäureäthylester (40 g) in Chloroform (200 ml) gegeben und das resultierende Gemisch wurde 16 h lang am Rückfluss 40 erhitzt. Das Chloroform wurde abgedampft und der ölige Rückstand wurde zwischen wässriger 2N-Natriumcarbonat-lösung (150 ml) und Äthylacetat (150 ml) aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat (2x30 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Extrakte wurden gewaschen 45 (H2O), getrocknet (MgSCU) und eingedampft. Beim Verrühren des Rückstands mit Äthanol wurde ein gelbes Pulver (2,1 g) erhalten, das abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde eingedampft und das zurückbleibende orange Öl wurde auf Kieselsäure (Merck, 250 jj.m) chromatographiert. Die Elution mit 50 Leichtpetroleum (Kp40bis60°C)-Äthylacetat(l:l) lieferte die genannte Verbindung als hellgelben Feststoff (3,6 g), Fp 223 bis 225°C.
Analyse, theoretische Werte für C19H13N3O2 • 0,25 H2O:
55
Gef.: C 71,65; H 4,3; N 12,8%
Ber.: C 71,35; H 4,25; N 13,1%.
Herstellungsbeispiel 4 60 3-[2-(l,3-Dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-1 H-indol-5-carbonitril
1 ) 2-[2-(5-Brom-1 H-indol-3-yl)-äthyl]-1 H-isoindol-l,3(2H)-dion
65 4-[l ,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl]-butanaldi-äthylacetat (11,6g) wurde unter heftigem Rühren zu einer Lösung von 4-Bromphenylhydrazinhydrochlorid (9,0 g) in 50%iger wässriger Essigsäure (370 ml) gegeben. Das
646 151
14
Gemisch wurde 4 h am Dampfbad erhitzt und während es noch heiss war, mit Wasser auf 11 verdünnt. Das Gemisch wurde abgekühlt und ein orange-gelber Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde in Äthanol (250 ml) 1 h lang gekocht und der zurückbleibende Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch die genannte Verbindung als gelber Feststoff (9,5 g), Fp 206 bis 209°C, erhalten wurde. Die Kristallisation eines Teils dieses Feststoffs (0,5 g) aus Äthanol (25 ml) lieferte eine Probe (0,25 g), Fp 208 bis 212°C.
Analyse, theoretische Werte für CisHßBrNzCh:
Gef.: C 58,5; H 3,75; N 7,6%
Ber.: C 58,55; H 3,55; N 7,6%.
2) 3-[2-( 1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-1 H-indol-5-carbonitril
Ein Gemisch aus 2-[2-(5-Brom-lH-indol-3-yl)-äthyl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (4,0g), Kupfer(I)-cyanid(l,l g)und N-Methyl-2-pyrrolidinon (10 ml) wurde 1 h am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis (30 g) gegossen und mit konzentriertem Ammoniak (15 ml) versetzt. Die Suspension wurde 0,75 h gerührt. Der Feststoff wurde abfil-triert, mit Wasser und Methanol gewaschen und aus wäss-rigem Aceton kristallisiert, wodurch die genannte Verbindung (2,7 g) als rehbrauner Feststoff, Fp 217 bis 221 °C, erhalten wurde. T.L.C. Kieselsäure/Äther, Rr 0,44.
Herstellungsbeispiel 5
|2-[5-(([(Diphenylamino)-carbonyl]-oxy]-carbonyl)-1H-indol-3-yl]-äthyl)-carbaminsäure, Phenylmethylester
Eine Lösung von l-[(Diphenylamino)-carbonyl]-pyridi-niumchlorid ( 1,1 g) in Wasser (10 ml) wurde rasch zu einer gerührten Lösung von 3-(2-|[(Phenylmethoxy)-carbonyl]-aminoj-äthyl)-1 H-indol-5-carbonsäure (1 g) und Triäthyl-amin (0,6 ml) in Wasser (15 ml) gegeben. Nach 0,5 h wurde ein amorpher gelber Feststoff (1,7 g) abfiltriert. Eine Probe (0,5 g) wurde aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Cyclo-hexan kristallisiert, wodurch die genannte Verbindung (0,3 g) als cremefarbener kristalliner Feststoff, Fp 137 bis 138,5°C, erhalten wurde.
Analyse, theoretische Werte für C32H27N3O5:
Gef.: C 72,0; H 5,1; N 7,75%
Ber.: C 72,05; H 5,1; N 8,0%.
Herstellungsbeispiel 6
3-(2-Aminoäthyl)-1 H-indol-5-carbonsäure, Methylester, Hydrochlorid
Thionylchlorid (25 ml) wurde zu Analar-Methanol (84 ml) bei 0°C über einen Zeitraum von 1 h unter Stickstoff gegeben. 3-(2-Aminoäthyl)-1 H-indol-5-carbonsäure-hydrochlorid (2,5 g) in Analar-Methanol (35 ml) wurde bei 0°C zugegeben und das Gemisch wurde 2,5 h am Rückfluss unter Stickstoff erhitzt. Es wurde auf ca. 45 °C abgekühlt und mit trockenem Diäthyläther (200 ml) versetzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und über Nacht bei 0°C stehen gelassen, wodurch die genannte Verbindung (1,9 g) in Form von weissen Mikrokristallen, Fp 265,5 bis 267°C, erhalten wurde. T.L.C. Kiesel-säure/Äthylacetat:2-Propanol:Wasser:Ammoniak (25:15:8:2), Rr0,46.
Analyse, theoretische Werte für CijHwNjO* HCl:
Gef.: C 56,8; H 5,9; N 11,0%
Ber.: C 56,6; H 5,9; N 11,0%.
Herstellungsbeispiel 7
Amberlite-Harz (IRA 400 OH")
Amberlite-Harz (IRA 400 Cl") (20 g) wurde bei Raumtemperatur 1 h lang in wässriger Natriumhydroxidlösung (2N, 150 ml) gerührt und sodann über Nacht stehen gelassen. Das Gemisch wurde filtriert und das Harz wurde mit Wasser (50 ml) gewaschen. Das Harz wurde bei einigen der folgenden Beispiele verwendet.
Herstellungsbeispiel 8
3-[2-( 1,3-Dihydro-l ,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-1H-indol-5-carboxamid
1) 3-[2-(l,3-Dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindoI-2-yl)-äthyI]-1 H-indol-5-carbonsäure, 4-Nitrophenylester
Polyphosphorsäureäthylester (40 ml) und 4-Nitrophenyl (6,3 g) wurden zu einer Lösung von 3-[2-(l,3-Dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyI]-1 H-indol-5-carbonsäure (15 g) in Dimethylformamid (70 ml) gegeben und das Gemisch wurde 24 h bei 80°C gerührt. Mehr Polyphosphorsäureäthylester (20 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde bei 80°C 3 h lang gerührt. Das Gemisch wurde abgekühlt, in Eis und Wasser (900 ml) gegossen und 1 h unter Eiskühlen gerührt. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und mit siedendem Äthanol (1500 ml) und heissem Wasser (600 ml) gewaschen, wodurch die genannte Verbindung (12,5 g) in Form von hellgelben Kristallen, Fp 248 bis 251 °C, erhalten wurde. T.L.C. Kieselsäure, Äthylacetat:2-Pro-panol:Wasser:Ammoniak (25:15:8:2) Rf 0,9.
2) 3-[2-(l ,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-1 H-indol-5-carboxamid
Ammoniak (0,88,0,2 ml) wurde zu einer Lösung von 3-[2-(1,3-Dihydro- l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-1 H-indol-5-carbonsäure, 4-Nitrophenylester (0,3 g) in warmem (50°C) Dimethylformamid (3 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 4 h bei 50°C gerührt, in Wasser (40 ml) gegossen und weitere 0,5 h gerührt. Der Niederschlag (0,21 g) wurde gesammelt und aus Äthanol kristallisiert, wodurch die genannte Verbindung (0,12 g) als grauweisser Feststoff, Fp 254 bis 256°C, erhalten wurde. T.L.C. Kieselsäure, Äthylacetat:2-Pro-panol:Wasser:Ammoniak (25:15:8:2), Rf 0,75.
Beispiel 1
la) [2-(5-|[(Phenylmethyl)-amino]-carbonyl)-lH-indol-3-yl)-äthyl]-carbaminsäure, Phenylmethylester, Viertelhydrat
Triäthylamin (3,6 ml) wurde zu einem gerührten Gemisch von 2-Chlor-l-methylpyridiniumjodid (4,5 g) und 3-(2-{[(Phe-nylmethoxy)-carbonyl]-amino)-äthyl)-1 H-indol-5-carbon-säure (3,0 g) in trockenem Acetonitril (200 ml) gegeben. Nach 1 h bei Raumtemperatur wurde Benzylamin (3,9 ml) zugegeben und es wurde weitere 24 h lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat (200 ml) und Natriumhydroxidlösung (IN, 250 ml) aufgeteilt. Die wässrige Phase wurde weiter mit Äthylacetat (2x 100 ml) extrahiert und die kombinierten Extrakte wurden mit Natriumhydroxidlösung (IN, 100 ml), Schwefelsäure (IN, 2x 150 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (Na2S04) und im Vakuum eingedampft, wodurch ein dunkles Öl (3,7 g) erhalten wurde, das nach der Behandlung mit einem Gemisch aus Methanol und Äthylacetat die genannte Verbindung als grauweissen Feststoff (1,2 g), Fp 129 bis 130,5°C, ergab.
Analyse, theoretische Werte für C26H25N3O3 • V4H2O:
Gef.: C 72,2; H 5,8; N 9,6%
Ber.: C 72,3; H 5,9; N 9,7%.
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35
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Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise Analyse, theoretische Werte für CisHihNjO • C4H7N3O • aus 3-(2-([(Phenylmethoxy)-carbonyl]-amino)-äthyl)-1 H- H2SO4 • H2O:
indol-5-carbonsäure (A) und dem entsprechenden Amin hergestellt: Gef.: C 50,2; H 5,5; N 16,2%
s Ber.: C 50,6; H 5,7; N 16,1%.
lb) 2-Propylamin (2 ml) und A (1,0 g) lieferten [2-(5-([(l-Methyläthyl)-aminoJ-carbonyI)-l H-indol-3-yl)-äthyl]-carba- Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise minsäure, Phenylmethylester (0,45 g), Fp 136 bis 137°C (aus durch Hydrierung der angegebenen Zwischenprodukte und Äthylacetat). anschliessende Bildung des entsprechenden Salzes herge-
10 stellt:
Analyse, theoretische Werte für C22H25N3O3: 2b) [2-(5-([(2-Methyläthyl)-amino]-carbonylJ-1 H-indol-3-
yl)-äthyl]-carbaminsäure, Phenylmethylester (0,4 g) lieferte Gef.: C 69,1; H 6,7; N 11,1% 3-(2-Aminoäthyl)-N-(l-methyläthyl)-lH-indol-5-carbox-
Ber.: C 69,6; H 6,6; N 11,1%. 15 amid, Maleat (0,25 g) als weissen kristallinen Feststoff, Fp
174 bis 175°C(aus Methanol/Äthylacetat).
1 c) Morpholin (3 ml) und A (2,5 g) lieferten (2-(5-[(4-Mor-pholinyl)-carbonyl]-l H-indol-3-yl|-äthyl)-carbaminsäure, Analyse, theoretische Werte für C14H19N3O • C4H4O4: Phenylmethylester (1,7 g) als leicht-braunen Schaum. T.L.C.
Kieselsäure, Äthylacetat:Cyclohexan 1:1, Rr 0,36. 20 Gef.: C 59,8; H 6,4; N 11,6%
Ber.: C 59,8; H 6,4; N 11,6%.
ld) Anilin (5,4 ml) und A (10,0 g) lieferten (2-(5-[(Phenyl-amino)-carbonyl]-1 H-indol-3-yl]-äthyl)-carbaminsäure, Phe- 2c) (2-[5-[(-Morpholinyl)-carbonyl]-1 H-indol-3-yl)-äthyl> nylmethylester(l,3 g), Fp 136,5 bis 137,5°C, aus Äthyl- carbaminsäure, Phenylmethylester (1,5 g) lieferte 4-|[3-(2-
acetat:Petroläther (Kp 40 bis 60°C) nach Reinigung auf einer 25 Aminoäthyl)-lH-indol-5-yl]-carbonyl]-morpholin, Verbin-Kieselsäuresäule (Kieselgel 60,400 g), wobei mit Chloro- dung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (1:1:1)
form, das 5% Methanol enthielt, eluiert wurde. (0,65 g) als weissen kristallinen Feststoff, Fp 178 bis 181 °C
(aus wässrigem Äthanol).
Analyse, theoretische Werte für C25H23N3O3:
Gef.: C 72,1; H 5,4; N 9,7%
Ber.: C 72,6; H 5,6; N 10,2%.
1 e) Cyclbpentylamin (1,2 ml) und A (2,0 g) lieferten (2-(5-[(Cyclopentylamino)-carbonyl]-1 H-indol-3-yl)-äthyl)-carb-aminsäure, Phenylmethylester, Hemihydrat(l,2g), Fp 165 bis 167°C.
Analyse, theoretische Werte für C24H27N3O3 • V2H2O:
30 Analyse, theoretische Werte für C15H19N3O2 • C4H7N3O • H2SO4 • H2O:
Gef.: C 45,7; H 5,7; N 16,4%
Ber.: C 45,4; H 6,0; N 16,7%.
35
2d) (2-{5-[(Phenylamino)-carbonyl]-l H-indol-3-yl)-äthyl)-carbaminsäure, Phenylmethylester (1,06 g) lieferte 3-(2-Ami-noäthyl)-N -phenyl-1 H-indol-5-carboxamid, Hydrochlorid (0,23 g) als weissen kristallinen Feststoff, Fp 261,5 bis 263°C 40 (aus Methanol/Äthylacetat).
Gef.: C 70,4; H 6,6; N 10,3% Analyse, theoretische Werte für CnHnNsO-HCl:
Ber.: C 70,3; H 6,8; N 10,25%.
Gef.: C 64,6; H 5,8; N 13,0%
10 2-Methoxyäthylamin (0,8 ml) und A (3,0 g) lieferten 45 Ber.: C 64,7; H 5,4; N 13,3%. [2-[5-([(2-Methoxyäthyl)-amino]-carbonyl)-1 H-indol-3-yl)-
äthylj-carbaminsäure, Phenylmethylester (2,3 g) als gelbes Öl 2e) (2-j5-[(Cyclopentylamino)-carbonyl]-1 H-indol-3-yl]-nach chromatographischer Reinigung auf einer Kieselsäure- äthyl)-carbaminsäure, Phenylmethylester (0,9 g) lieferte 3-(2-säule (Kieselgel 60,60 g), wobei mit Äthylacetat eluiert Aminoäthyl)-N-cyclopentyl-1 H-indol-5-carboxamid, Vier wurde. T.L.C. Kieselsäure, Äthylacetat, Rr 0,25. so telhydrat als grauweissen Feststoff (0,6 g), Fp 222 bis 223°C
(Zers.).
2a) 3-(2-Aminoäthyl)-N-(phenylmethyl)-lH-indol-5-car-boxamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Analyse, theoretische Werte für CisftiNsO- I/4H2O:
Wasser (1:1:1)
Eine Lösung von [2-(5-|[(Phenylmethyl)-amino]-carbonyl)- ss Gef.: C 69,4; H 8,0; N 15,2% 1 H-indoI-3-yl)-äthyl]-carbaminsäure, Phenylmethylester, Ber.: C 69,7; H 7,7; N 14,7%.
Viertelhydrat (0,8 g) in Äthanol (40 ml) wurde bei Raumtemperatur und -druck über Palladiumoxid auf Holzkohle (10%, 20 [2-(5-([(2-Methoxyäthyl)-aminoJ-carbonyI|-1 H-indol-3 400 mg, vorreduziert) hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme yl)-äthyl]-carbaminsäure, Phenylmethylester (2,0 g) lieferte aufhörte. Das Gemisch wurde durch ein Hyflo- (Diatomeen- 60 3-(2-Aminoäthyl)-N-(2-methoxyäthyl)-1 H-indol-5-carbox-erde-)Kissen filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum einge- amid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und dampft, wodurch ein dunkelgelbes Öl (0,8 g) erhalten wurde. Wasser (1:1:1:2) (0,8 g) als weissen kristallinen Feststoff, Fp Ein Teil (0,6 g) des Öls wurde in heissem Äthanol (10 ml) auf- 193 bis 195°C (aus wässrigem Äthanol).
gelöst und es wurde eine Lösung von Kreatininsulfat in
Wasser (2M, 1:1,1,5 ml) zugegeben. Der gebildete Nieder- 65 Analyse, theoretische Werte für C14H19N3Q2 • C4H7N3O •
schlag wurde abfiltriert und aus wässrigem Äthanol kristalli- H2SO4 • 2H2O:
siert, wodurch die genannte Verbindung (0,21 g) als weisser Gef.: C 42,7; H 6,1; N 16,7%
Feststoff, Fp 206 bis 208°C, erhalten wurde. Ber.: C 42,5; H 6,3; N 16,5%.
646 151
16
Beispiel 2
3-(2-Aminoäthyl)-N-(4-methoxyphenyl)-lH-indol-5-car-boxamid, Hydrat
1) [2-(5-|[(4-Methoxyphenyl)-amino]-carbonyl)-l H-indoI-3-yl)-äthyl]-carbaminsäure, Phenylmethylester
Ein Gemisch aus [2-5-(([(Diphenylamino)-carbonyl]-oxy|-carbonyl)-l H-indol-3-yl]-äthyl|-carbaminsäure, Phenylmethylester (2,5 g) und 4-Methoxyanilin (3,0 g) wurde auf 100°C 0,25 h lang erhitzt und die resultierende Flüssigkeit wurde zwischen Salzsäure (1N, 100 ml) und Äthylacetat (100 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Salzsäure (IN, 100 ml), Natriumbicarbonatlösung (8%, 2x 100 ml) und Kochsalzlösung (2x 100 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum eingedampft, wodurch ein roter Feststoff (2,6 g) erhalten wurde. Der Feststoff wurde mit Äther (150 ml) verrührt, wodurch ein hellroter Feststoff ( 1,6 g) erhalten wurde, der durch Chromatographie auf einer Kieselsäuresäule (Kieselgel 60,40 g) gereinigt wurde, wobei mit Chloroform/Methanol (99:1) eluiert wurde. Hierdurch wurde die genannte Verbindung als grauweisser Feststoff (1,28 g) erhalten. T.L.C. Kieselsäure, Chlo-roform:Methanol (39:1), Rr0,25.
Analyse, theoretische Werte für C26H25N3O4:
Gef.: C 70,6; H 5,7; N 9,5%
Ber.: C 70,4; H 5,7; N 9,5%.
2) 3-(2-Aminoäthyl)-N-(4-methoxyphenyl)-l H-indol-5-carboxamid, Hydrat
Nach der Methode des Beispiels 1 (2) wurde ein [2-(5-([(4-Methoxyphenyl)-amino]-carbonyl]-1 H-indol-3 -yl)-äthyl]-carbaminsäure, Phenylmethylester (0,725 g) hydriert, wodurch ein organges Öl erhalten wurde, das beim Stehenlassen kristallisierte. Das Verrühren mit trockenem Äther lieferte das genannte Amid als grauweissen kristallinen Feststoff (0,25 g), Fp 163 bis 166°C (Zers.).
Analyse, theoretische Werte für CisHwNsCh- H2O:
Gef.: C 66,5; H 6,0; N 12,5%
Ber.: C 66,0; H 6,5; N 12,8%.
Beispiel 3
3-(2-Aminoäthyl)-N-(2,2,2-trifluoräthyl)-lH-indol-5-car-boxamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (2:2:2:3)
1) [2-(5-|[(2,2,2-Trifluoräthyl)-amino]-carbonyl}-l H-indol-3-yl)-äthyl]-carbaminsäure, Phenylmethylester
Ein Gemisch aus [2-[5-(j[(Diphenylamino)-carbonyl]-oxy]-carbonyl)-l H-indol-3-yl]-äthyl]-carbaminsäure, Phenylmethylester (0,5 g) und 2,2,2-Trifluoräthylamin (0,4 ml) wurde auf 100°C 10 min lang in einem Autoklaven erhitzt. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und mit Cyclohexan (70 ml) verrührt, wodurch ein cremefarbener Feststoff (0,3 g) erhalten wurde, der aus Äthylacetat und Cyclohexan kristallisiert wurde, wodurch die genannte Verbindung als grauweisser kristalliner Feststoff (0,2 g), Fp 138 bis 140°C, erhalten wurde.
Analyse, theoretische Werte für CiiHaoFsNsCb:
Gef.: C 59,6; H 4,7; N 9,7%
Ber.: C 60,1; H 4,8; N 10,0%.
2) 3-(2-Aminoäthyl)-N-(2,2,2-trifluoräthyl)-l H-indol-5-carboxamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (2:2:2:3)
Nach der Methode des Beispiels 1 (2) wurde ein [2-(5-([(2,2,2-Trifluoräthyl)-amino]-carbonyl|-1 H-indol-3-yl)-äthyl]-carbaminsäure, Phenylmethylester (0,5 g) hydriert und das Produkt wurde in das Kreatininsulfatsalz umgewandelt, wodurch die genannte Verbindung (0,5 g) als weisser kristalliner Feststoff, Fp 234 bis 237°C (Zers.), (aus wässrigem Äthanol) erhalten wurde.
Analyse, theoretische Werte für C13H14F3N3O • C4H7N3O • H2SO4 • 1 Vi H:0:
Gef.: C 38,7; H 4,9; N 15,9%
Ber.: C 39,0; H 5,0; N 16,05%.
Beispiel 4
3-(2- Aminoäthyl)-N-(prop-2-enyl)-1 H-indol-5-carb-oxamid, Hydrobromid, Hemihydrat
1) (2-(5-[(Prop-2-enylamino)-carbonyl]-lH-indol-3-yl|-äthyl)-carbaminsäure, Phenylmethylester, Viertelhydrat
Ein Gemisch aus [2-[5-(([(Diphenylamino)-carbonyl]-oxy|-carbonyl)-1 H-indol-3-yi]-äthyl)-carbaminsäure, Phenylmethylester (1,0 g) und Allylamin (1 ml) wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssiges Allylamin wurde durch Eindampfen bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit Dichlormethan (10 ml) verrührt. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet, wodurch die genannte Verbindung (0,25 g) als weisser Feststoff, Fp 136 bis 137°C, erhalten wurde.
Analyse, theoretische Werte für C22H23N3O3 ■ 0,25H20:
Gef.: C 68,95; H 5,7; N 11,0%
Ber.: C 69,2; H 6,1; N 11,0%.
2) 3-(2-Aminoäthyl)-N-(prop-2-enyl)-1 H-indol-5-carbox-amid, Hydrobromid, Hemihydrat
(2-[5-[(Prop-2-enylamino)-carbonyl]-lH-indol-3-yl)-äthyl)-carbaminsäure, Phenylmethylester, Viertelhydrat (0,5 g) wurde mit Bromwasserstoff in Eisessig (45%, 3 ml) bei Raumtemperatur unter Rühren 0,33 h lang behandelt und mit Diäthyläther (25 ml) verdünnt. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert, mit Äther (3x5 ml) gewaschen und aus einem Gemisch aus Äthanol und Cyclohexan umkristallisiert, wodurch die genannte Verbindung (0,25 g) als weisser kristalliner Feststoff, Fp 224 bis 227°C, erhalten wurde.
Analyse, theoretische Werte für C14H17N3O HBr- V2H2O:
Gef.: C 50,55; H 5,4; N 12,4%
Ber.: C 50,5; H 5,75; N 12,6%.
Beispiel 5
3-(2-Aminoäthyl)-N,N-dimethyl-lH-indol-5-carboxamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (2:2:2:3)
1) (2-[5-[(Dimethylamino)-carbonyl]-l H-indol-3-yl)-äthyl)-carbaminsäure, Phenylmethylester, Hydrat
Eine gerührte Lösung von 3-(2-Aminoäthyl)-1 H-indol-5-carbonsäure-hydrochlorid (2,6 g) in trockenem Dimethylformamid (700 ml) wurde mit Triäthylamin (5,0 g)
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und danach mit Benzylchorformiat (17,0 g) behandelt. Nach 1 h bei Raumtemperatur wurde Dimethylamin in Äthanol (30%, 50 ml) zugesetzt und die gelbe Lösung wurde bei Raumtemperatur 18 h lang gehalten, bevor sie zu einem kleinen Volumen (ungefähr 100 ml) eingedampft wurde. Das Gemisch wurde in Wasser (11) gegossen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat (5x200 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser (5 x 100 ml) gewaschen, getrocknet (NanSO-i) und zur Trockene eingedampft, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde, das auf einer Kieselsäuresäule (Kieselgel 60,100 g) gereinigt wurde. Es wurde mit Äthylacetat/Cyclohexan (1:1) eluiert, wodurch das genannte Amid (1,1 g) als hellgelber Schaum erhalten wurde. T.L.C. Kieselsäure, Äthylacetat, Rr0,35.
Analyse, theoretische Werte für C21H23N3O3 • H2O:
Gef.: C 66,0; H 6,3; N 10,7%
Ber.: C 65,8; H 6,6; N 11,0%.
2) 3-(2-Aminoäthyl)-N,N-dimethyl-lH-indol-5-carbox-amid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (2:2:2:3)
Nach der Methode des Beispiels 1 (2) wurde ein (2-[5-[(Dimethylamino)-carbonyl]-1 H-indol-3-yl}-äthyl)-carba-minsäure, Phenylmethylester, Hydrat (1,0 g) hydriert und das Produkt wurde in das Kreatininsulfatsalz umgewandelt, wodurch die genannte Verbindung (1,0 g) als weisser kristalliner Feststoff, Fp 192 bis 194°C, erhalten wurde.
Analyse, theoretische Werte für C13H17N3O • C4H7N3O • H2SO4 • P/2H2O:
Gef.: C 43,5; H 6,0; N 18,2%
Ber.: C 43,5; H 6,1; N 17,9%.
Beispiel 6
3-(2-Aminoäthyl)-1 H-indol-5-carboxamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser(l:l:l:2)
3-(2-Aminoäthyl)-1 H-indol-5-carbonsäure, Methylester, Hydrochlorid (1,0 g) in Ammoniak (0,88 d, 50 ml) wurde 48 h auf 50°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft und das resultierende rohe Öl wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (Hopkins & Williams MFC, 50 g) gereinigt. Die Elution mit Äthylacetat:2-Propanol: Wassen'Ammoniak (25:10:8:2) lieferte das Amid (0,86 g) als farbloses Öl, das sodann in wässrigem Aceton in sein Kreatininsulfatsalz umgewandelt wurde, wodurch die genannte Verbindung (0,7 g) in Form von farblosen Mikrokristallen, Fp 215 bis 225°C (Zers.), erhalten wurde.
Analyse, theoretische Werte für C11H13N3O • C4H7N3O • H2SO4 • 2H2O:
Gef.: C 40,9; H 6,0; N 19,1%
Ber.: C 40,9; H 5,7; N 19,1%.
Beispiel 7
3-(2-Aminomethyl)-N-methyl-lH-indol-5-carboxamid, Hydrochlorid
3-(2-Aminoäthyl)-1 H-indol-5-carbonsäure, Methylester, Hydrochlorid (2 g) wurde in wässriger Methylaminlösung (40%, 100 ml) aufgelöst und bei 50 bis 60°C unter Stickstoff 4,5 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trok-kene im Vakuum eingedampft und der resultierende weisse Feststoff (2,2 g) wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (40 g) gereinigt. Die Elution mit Äthylacetat:2-Pro-panol: WassenAmmoniak (25:15:8:2) lieferte das Amid als hellbraunes Öl (1,2 g), das mit ätherischem Chlorwasserstoff in das Hydrochloridsalz umgewandelt wurde, wodurch die genannte Verbindung ( 1,15 g) als weisse Mikrokristalle, Fp 182 bis 185°C, erhalten wurde. T.L.C. Kieselsäure, Äthyl-acetat:2-Propanol:Wasser: Ammoniak (25:15:8:2), Rr 0,44.
Beispiel 8
3-(2-Aminoäthyl)-N-(hydroxyäthyl)-1 H-indol-5-carbox-amid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (2:2:2:5)
Nach der Methode des Beispiels 6 wurde 3-(2-Amino-äthyl)-lH-indol-5-carbonsäure, Methylester, Hydrochlorid (0,6 g) mit Äthanolamin (10 ml) 24 h lang auf 75°C erhitzt. Das Produkt wurde in wässrigem Aceton in sein Kreatininsulfatsalz umgewandelt, wodurch die genannte Verbindung (0,55 g) in Form von farblosen Mikrokristallen, Fp 227 bis 230°C (Schaum), erhalten wurde. Das Produkt erweichte bei 173°C.
Analyse, theoretische Werte für C13H17N3O2 • C4H7N3O • H2SO4 • 2,5HiO:
Gef.: C 40,7; H 6,0; N 17,2%
Ber.: C 40,6; H 6,2; N 16,7%.
Beispiel 9
1 a) 3 -|[Methyl-(phenylmethyl)-amino]-acetyl]-1 H-indol-5-carbonitril
3-(Bromacetyl)-1 H-indol-5-carbonitril (5,0 g) wurde zu einer Lösung von Methylbenzylamin (4,85 g) in 2-Propanol (175 ml) gegeben und das Gemisch wurde unter Rühren und unter Stickstoff 2,5 h lang am Rückfluss erhitzt. Die resultierende Lösung wurde über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die genannte Verbindung (4,8 g) kristallisierte aus der Lösung und sie wurde gesammelt, mit 2-Propanol und Äther gewaschen und getrocknet. Fp 195 bis 205°C. Ein Teil des Produkts wurde aus 2-Propanol umkristallisiert, wodurch farblose Nadeln, Fp 200 bis 205°C, erhalten wurden.
Analyse, theoretische Werte für C19H17N3O:
Gef.: C 74,9; H 5,6; N 13,6%
Ber.: C 75,2; H 5,6; N 13,85%.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise aus 3-(Bromacetyl)-lH-indol-5-carbonitril (A) und dem entsprechenden Amin hergestellt:
lb) Di-n-propylamin (8 ml) und A (5 g) lieferten 3-[(Dipropylamino)-acetyl]-lH-indol-5-carbonitril (5 g) als gelben Feststoff. T.L.C. Kieselsäure, Äthylacetat:Methanol (19:1), Rr0,17.
lc) Piperazin (1,0 g) und A (3,0 g) lieferten 3-[(l-Pipera-zinyl)-acetyl]-lH-indol-5-carbonitril (1,85 g), Fp 241 bis 273°C (Zers.). T.L.C. Kieselsäure, Äthylacetat:2-Pro-panol:Wasser:Ammoniak (25:15:8:2), Rr 0,38.
ld) 2,2,2-Trifluoräthylamin (3,0 ml), A (1,0 g) und Butanon (30 ml) lieferten bei 3,75stündiger Behandlung bei 100°C in einem Autoklaven 3-[(2,2,2-Trifluoräthylamino)-acetyl]-lH-indol-5-carbonitril, Hydrobromid, Hemihydrat ( 1,22 g), Fp 248 bis 253°C (Zers.).
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Analyse, theoretische Werte für C13H10F3N3O • HBr • 0,5H:0:
Gef.: C 42,2; H 3,2; N 11,1%
Ber.: C 42,1; H 3,3; N 11,3%.
2a) 3-|2-[Methyl-(phenylmethyl)-amino]-äthyl)-l H-indol-5-carbonitril
Ein Gemisch aus 3-|[Methyl-(phenylmethyl)-amino]-acetyl)-lH-indol-5-carbonitril (4,5 g) und Natriumborhydrid (10,0 g) in 1-Propanol (200 ml) wurde 2 h am Rückfluss unter Stickstoff erhitzt. Die resultierende weisse Paste wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und sodann mit einem Gemisch aus Äthylacetat (200 ml) und Wasser (200 ml) behandelt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Äthylacetat (2 x 200 ml) extrahiert. Die kombinierten Äthylacetatlö-sungen wurden sodann mit 2N-Salzsäure (3 x250 ml) extrahiert. Die Säureextrakte wurden mit 2N-Natriumhydroxidlö-sung unter Kühlen im Eisbad auf einen pH-Wert von 14 alkalisch gemacht und sodann mit Äthylacetat (3 x200 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (MgSCh), filtriert und im Vakuum eingedampft, wodurch ein Öl (2,7 g) erhalten wurde. Das Eindampfen der Äthylacetat-lösung, die mit wässriger Säure extrahiert worden war, lieferte eine weitere Menge von unreinem Material (2,1 g). Die Chromatographie der kombinierten Produkte auf Kieselgel (250 (im, 200 g) mit einem Gemisch aus Äthylacetat und 2-Propanol (10:1) als Eluierungsmittel lieferte die genannte Verbindung (2,0 g) als gelben kristallinen Feststoff, Fp 77 bis 81,5°C.
Analyse, theoretische Werte für C19H19N3:
Gef.: C 78,6; H 6,7; N 14,4%
Ber.: C 78,9; H 6,6; N 14,5%.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise durch Reduktion der Zwischenprodukte lb) bis d) mit Natriumborhydrid erhalten:
2b) 3-[(Dipropylamino)-acetyl]-1 H-indol-5-carbonitril (4,5 g) und Natriumborhydrid (11g) lieferten 3-[2-(Dipropyl-amino)-äthyl]-lH-indol-5-carbonitril, Hydrochlorid, Hemihydrat (1,07 g), Fp 204 bis 205°C.
Analyse, theoretische Werte für C17H23N3 • HCl • 0,5H20:
Gef.: C 65,0; H 8,2; N 13,3%
Ber.: C 64,95; H 8,0; N 13,4%.
2c) 3-[( 1 -Piperazinyl)-acetyl]-1 H-indol-5-carbonitril (1,85 g) und Natriumborhydrid (2,85 g) lieferten 3-[2-(l-Pipe-razinyl)-äthyl]-1 H-indol-5-carbonitril (1,1 g) als braunes Öl. Ein Teil dieses Materials wurde in sein Maleatsalz (97 mg) als farbloser kristalliner Feststoff, Fp 95 bis 97°C, umgewandelt.
Analyse, theoretische Werte für C15H18N4 • 2C4H4O4 • 2H2O:
Gef.: C 52,8; H 5,4; N 10,4%
Ber.: C 52,85; H 5,8; N 10,7%.
2d) 3-[(2,2,2-Trifluoräthylamino)-acetyl]-lH-indol-5-car-bonitril (0,85 g) (erhalten aus dem Hydrobromid) (1,19g) und Natriumborhydrid (2,1 g) lieferten 3-[2-(2,2,2-Trifluor-äthylamino)-äthyl]-lH-indol-5-carbonitril (0,64 g), Fp 102 bis 104°C. T.L.C. Kieselsäure, Äthylacetat, Rf 0,48.
3a) 3-(2-[Methyl-(phenylmethyl)-amino]-äthyl)-l H-indol-5-carboxamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure,
Aceton, Äthanol und Wasser (20:20:20:12:1)
Ein Gemisch aus 3-|2-[Methyl-(phenylmethyl)-amino]-äthyl)-l H-indol-5-carbonitril (2,5 g), Amberlite-Harz (Herstellungsbeispiel 7,20 g) und Wasser (50 ml) wurde 10 h lang am Rückfluss gekocht. Das abgekühlte Gemisch wurde filtriert und das Harz wurde gründlich mit heissem Äthanol (200 ml) gewaschen. Die kombinierten Lösungen wurden eingedampft, wodurch ein Öl (1,35 g) erhalten wurde, das sich im Vakuum verfestigte.
Analyse, theoretische Werte für C19H21N3O:
Gef.: C 74,55; H 7,2; N 13,25%
Ber.: C 74,25; H 6,9; N 13,65%.
T.L.C. Kieselsäure, Äthanol, Rr0,65.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise durch Hydrolyse der Zwischenprodukte (2b) bis d) mit Amberlite-Harz (Herstellungsbeispiel 7) und anschliessende Bildung des entsprechenden Salzes hergestellt.
3b) 3-[2-(Dipropylamino)-äthyl]-1 H-indol-5-carbonitril (2,3 g) und Amberlite-Harz (60 g) lieferten ein gummiartiges Öl (1,05 g), das aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Äther kristallisierte, wodurch 3-[2-(Dipropylamino)-äthyl]-lH-indol-5-carboxamid, Viertelhydrat (0,288 g) als farbloser kristalliner Feststoff, Fp 157 bis 158°C, erhalten wurde.
Analyse, theoretische Werte für C17H25N3O4 • 0,25H20:
Gef.: C 69,8; H 8,65; N 14,35%
Ber.: C 69,95; H 8,8; N 14,4%.
3c) 3-[2-(l-Piperazinyl)-äthyl]-lH-indol-5-carbonitril (0,4 g) und Amberlite-Harz (4 g) lieferten 3-[2-(l-Pipera-zinyl)-äthyl]-lH-indol-5-carboxamid, Dimaleat, Hemihydrat (0,09 g) als braunen kristallinen Feststoff, Fp 151 bis 154°C (Zers.). T.L.C. Kieselsäure, Äthylacetat:2-Propanol: WassenAmmoniak (25:18:8:2), Rr 0,3.
3d) Eine gerührte Suspension von 3-[2-(2,2,2-Trifluoräthyl-amino)-äthyl]-lH-indol-5-carbonitril (0,599 g) und Amberlite-Harz (10 g) in Wasser (50 ml) wurde 18,5 h lang am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde heiss filtriert und das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Der resultierende weisse Feststoff wurde in heissem Methanol (4x50 ml) extrahiert, das eingedampft wurde, wodurch das Amid als hellgelbes Öl (0,19 g) erhalten wurde. Dieses wurde in Äthylacetat (25 ml) aufgelöst, mit trockenem Äther (25 ml) verdünnt und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt, wodurch 3-[2-(2,2,2-Trifluoräthylamino)-äthyl]-lH-indol-5-carboxamid, Hydrochlorid, 1,25-Hydrat als amorpher grauweisser Feststoff (0,15 g), Fp 225 bis 229°C (Zers.), erhalten wurde.
Analyse, theoretische Werte für Ci3Hi4F3N30 • HCl •
1,25H20:
Gef.: C 45,25; H 4,7; N 11,8%
Ber.: C 45,45; H 5,1; N 12,2%.
3e) 3-[2-(4-Morpholinyl)-äthyl]-lH-indol-5-carboxamid Ein gerührtes Gemisch aus 3-[2-(4-Morpholinyl)-äthyl]-1 H-indol-5-carbonitril (1,0 g), Amberlite-Harz (10g) und Wasser (30 ml) wurde 4 h lang am Rückfluss unter Stickstoff erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Harz wurde mit heissem Wasser (50 ml) gewaschen. Die wässrige Lösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen,
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wodurch die genannte Verbindung (0,3 g) als farbloser Feststoff, Fp 205 bis 206,5°C, erhalten wurde.
Analyse, theoretische Werte für C19H19N3O2:
Gef.: C 65,9; H 7,1; N 15,4%
Ber.: C 65,9; H 7,1; N 15,4%.
3f) 3-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-l H-indol-5-carboxamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure, Wasser, Äthanol und Aceton (1:1:1:2:0,25:0,18)
Ein Gemisch aus 3-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-lH-indol-5-carbonitril (0,7 g), Wasser (30 ml) und Amberlite-Harz (20 g) wurde 18 h lang am Rückfluss erhitzt. Das Harz wurde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch ein Öl erhalten wurde, das in einem Gemisch aus Methanol und Äthylacetat (1:2,15 ml) aufgelöst wurde. Das Gemisch wurde filtriert und eingedampft, wodurch ein gelbes Öl (0,22 g) erhalten wurde. Das Harz wurde kontinuierlich mit Äthanol ( 150 ml) 2 h lang extrahiert und der Extrakt wurde eingedampft, wodurch weitere 0,1 g Rohprodukt erhalten wurden.
Die Säulenchromatographie auf Kieselgel (250 um bis 125 [im, 15 g) unter Verwendung von Äthylacetat:2-Pro-panol:Wasser:0,88 Ammoniak (25:15:4:1) als Elutionsmittel lieferte ein gelbes Öl (0,17 g). Die Umwandlung des Öls in sein Kreatininsulfatsalz lieferte die genannte Verbindung (0,27 g) als farblosen kristallinen Feststoff, Fp 115 bis 120°C (Zers.). T.L.C. Kieselsäure, Äthylacetat:2-Propanol:Wasser: Ammoniak (25:15:8:2), Rf0,5.
Beispiel 10
a) 3-[2-(l-Methyl-2-phenyläthyl)-amino]-äthyl]-lH-indol-5-carboxamid
Ein Gemisch aus |2-[5-(Aminocarbonyl)-lH-indol-3-yl]-äthyl)-carbaminsäure, Phenylmethylester (1 g), Phenylaceton (2 ml) und Palladium auf Kohlenstoff (10%, 0,2 g) in Äthanol (50 ml) wurde 18 h lang unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Das Verrühren des Rückstands mit Äther lieferte die genannte Verbindung als weissen mikrokristallinen Feststoff (0,45 g), Fp 150 bis 152°C.
Analyse, theoretische Werte für C20H23N3O:
Gef.: C 74,5; H 7,15; N 12,75%
Ber.: C 74,75; H 7,15; N 13,1%.
b) 3-(2-[l -Methyl-4-phenylbutyl)-amino]-äthylj-1 H-indol-5-carboxamid wurde in ähnlicher Weise, wie im Beispiel 10a beschrieben, aus 2-([5-(Aminocarbonyl)-lH-indol-3-yl]-äthyl)-carbaminsäure, Phenylmethylester (1,0 g), Palladium auf Holzkohle (10%, 0,5 g) und 5-Phenylpentan-2-on (5 ml) hergestellt, wobei die genannte Verbindung (0,4 g) als farbloser kristalliner Feststoff, Fp 146 bis 149°C, nach Reinigung auf einer Kieselsäuresäule (Kieselgel 250 um, 100 g), wobei mit einem Gemisch aus Äthylacetat:2-Propanol: Wasser: Ammoniak (25:15:8:2) eluiert wurde, und Kristallisation aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Leichtpetroleum (Kp 60 bis 80°C) erhalten wurde.
Analyse, theoretische Werte für C22H27N3O:
Gef.: C 75,2; H 7,65; N 11,8%
Ber.: C 75,6; H 7,8; N 12,05%.
c) 3-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-N-(hydroxymethy])-lH-indol-5-carboxamid, Verbindung mit Äthanol (10:1)
Ein Gemisch aus (2-[5-(Aminocarbonyl)-1 H-indol-3-yl]-
äthyl)-carbaminsäure, Phenylmethylester (3,0 g), wässrigem Formaldehyd (36%, 20 ml) und Palladiumoxid auf Holzkohle ( 10%, 1,6 g) in Äthanol (200 ml) wurde bei Raumtemperatur und 3,16 kg/cm: 24 h lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch eine weisse Paste erhalten wurde, die auf einer Kieselsäuresäule (Kieselgel 60,200 g) gereinigt wurde, wobei mit Äthyl-acetat:2-Propanol:Wasser:Ammoniak (25:15:4:1 ) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde ein rosa wachsartiger Feststoff (1,2 g) erhalten. Dieses Material wurde mit siedendem Aceton verrührt, wodurch die genannte Verbindung (0,44 g), Fp 148 bis 151°C, erhalten wurde.
Analyse, theoretische Werte für C14H19N3O2 • O.ICìHóO:
Gef.: C 64,05; H 7,6; N 15,9%
Ber.: C 64,1; H 7,5; N 15,9%.
Beispiel 11
a) 3-|2-[l-Methyl-3-phenylpropyl)-amino]-äthyl)-1H-indol-5-carboxamid, Verbindung mit Wasser (4:1 )
Eine Lösung von 3-(2-Aminoäthyl)-1 H-indol-5-carbox-amid (0,5 g) in Äthanol (100 ml), die Benzylaceton (2 ml) enthielt, wurde über einem Katalysator aus vorreduziertem Palladiumoxid auf Kohlenstoff (10%, 0,5 g) und unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur und Atmosphä-rendurck gerührt. Nach 16 h wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Das resultierende Öl wurde in Äthylacetat (20 ml) aufgelöst und tropfenweise zu rasch gerührtem Leichtpetroleum (Kp 40 bis 60°C) (80 ml) gegeben. Ein feinverteilter weisser amorpher Feststoff fiel aus und dieser wurde gesammelt und getrocknet (0,8 g). Die Wiederausfällung unter Verwendung der gleichen Volumina von Äthylacetat und Leichtpetroleum (Kp 40 bis 60°C) lieferte die genannte Verbindung als weissen Feststoff (0,51 g), Fp 110 bis 117°C.
Analyse, theoretische Werte für C21H25N3O • V4H2O:
Gef.: C 74,3; H 7,7; N 12,6%
Ber.: C 74,6; H 7,6; N 12,4%.
b) 3-(2-[(y-Methyläthyl)-amino]-äthylj-lH-indol-5-carbox-amid-Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (4:4:4:5)
In ähnlicher Weise, wie im Beispiel 11 a beschrieben, wurde 3-(2-Aminoäthyl)-l H-indol-5-carboxamid (0,4 g) und Aceton (10 ml) in Äthanol (150 ml) bei 2,81 kg/cm2 4 h lang hydriert, wodurch nach Umwandlung in das Kreatininsulfatsalz die genannte Verbindung (0,27 g) als farbloser kristalliner Feststoff, Fp 220 bis 228°C (Zers.), erhalten wurde.
Analyse, theoretische Werte für C14H10N3O • C4H7N3O • H2S04- 1,25H20:
Gef.: C 44,8; H 6,3; N 17,65%
Ber.: C 45,15; H 6,4; N 17,55%.
Beispiel 12
3-(2-([3-(4-Chlorphenyl)-I-methylpropyl]-aminoj-äthyl)-1 H-indol-5-carboxamid, Verbindung mit Maleinsäure und Wasser(l:l:l)
Ein Gemisch aus 3-(2-Aminoäthyl)-l H-indol-5-carbox-amid (0,7 g) 4-(4-Chlorphenyl)-butan-2-on (1 ml) und Natri-umcyanoborhydrid (0,31 g) in Methanol (30 ml) wurde 4 Tage bei 20°C gehalten. Die Lösung wurde durch Zugabe von wässriger 2N-Saizsäurelösung bei einem pH-Wert von 6 gehalten. Überschüssiger ätherischer Chlorwasserstoff wurde
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zugegeben und das feste Produkt wurde abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde mit konzentriertem wässrigen Ammoniak (10 ml) alkalisch gemacht. Das Gemisch wurde mit Äthylacetat (3 x30 ml) extrahiert und das Eindampfen der gewaschenen (H:0) und getrockneten (MgSCU) organischen Extrakte lieferte einen hellgelben Gummi. Der Gummi wurde in absolutem Äthanol (10 ml) wieder aufgelöst und mit Maleinsäure (0,5 g) versetzt. Die Zugabe von trockenem Äther (100 ml) lieferte die genannte Verbindung (0,27 g) als hellgelben Feststoff, Fp 126 bis 130°C.
Analyse, theoretische Werte für C21H24CIN3O • C4H4O4 •
h2o:
Gef.: C 59,75; H 5,65; N 8,6%
Ber.: C 59,6; H 5,95; N 8,35%.
Beispiel 13
3-[2-(Phenylmethylamino)-äthyl]-1 H-indol-5-carboxamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure, Äthanol und Wasser (3:5:4:2:6)
1 ) 3-[2-(Phenylmethylidenamino)-äthyl]-1 H-indol-5-carb-oxamid, Verbindung mit Wasser (4:3)
Frisch-destillierter Benzaldehyd (0,6 g) in Benzol (3 ml) wurde zu 3-(2-Aminoäthyl)-1 H-indol-5-carboxamid (1,2 g) bei Raumtemperatur gegeben. Es schied sich ein gummiartiges Öl ab und das Gemisch wurde manuell 15 min lang gerührt, bevor es über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen wurde. Das Gemisch wurde zu einem orangen Gummi eingedampft, der mit einem Äther/Benzol-Gemisch (1:1,200 ml) verrührt wurde, wodurch die genannte Verbindung als grauweisser Feststoff (1,1 g), Fp 152 bis 157°C, erhalten wurde.
Analyse, theoretische Werte für C18H17N3O • VMiO:
Gef.: C 71,0; H 6,0; N 13,8%
Ber.: C 70,9; H 6,1; N 13,8%.
2) 3-[2-(Phenylmethylamino)-äthyl]-1 H-indol-5-carbox-amid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure, Äthanol und Wasser (3:5:4:2:6)
Natriumborhydrid (0,05 g) wurde unter Rühren zu einer Lösung von 3-[2-(Phenylmethylidenamino)-äthyl]-lH-indol-5-carboxamid (0,75 g) in absolutem Äthanol (2,5 ml) von 0 bis 3°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h lang bei 3 bis 10°C gerührt und sodann mit 2N-Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 bis 4 angesäuert. Das Gemisch wurde mit Chloroform (3x10 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde zur Trockene im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde mit Äthylacetat und Äthanol gewaschen. Die organischen Waschwässer wurden kombiniert und im Vakuum eingedampft, wodurch ein öliger Feststoff (0,3 g) erhalten wurde. Die Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Kieselsäure (20 x 20 x 0,2 cm) unter Verwendung eines Gemisches von Äthylacetat:2-Propanol:Wasser: Ammoniak (25:15:8:1,5) als Elutionsmittel lieferte ein gelbes Öl (0,15 g). Die Umwandlung des Öls in sein Kreatininsulfatsalz lieferte die genannte Verbindung (0,14 g) als farblosen kristallinen Feststoff, Fp 190 bis 200°C.
Analyse, theoretische Werte für C18H19N3O • u66c4h7n3o • 1,33 H2SO4 • 0,66 C2H6O • 2 h2o:
Beispiel 14
3-[2-(Methylamino)-äthyl]-l H-indol-5-carboxamid, Verbindung mit Äthanol (10:1)
Eine Lösung von 3-[2-[(Methyl-(phenylmethyl)-amino]-äthy 1|-1 H-indol-5-carboxamid (1,05 g) in absolutem Äthanol (200 ml) wurde über vorreduziertem Palladiumoxid auf Holzkohle (10%, 0,5 g) 2,5 h lang bei Raumtemperatur und -druck hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wodurch die genannte Verbindung (0,7 g) als farbloser kristalliner Feststoff erhalten wurde. T.L.C. Kieselsäure, Äthanol: Wasser (1:1), RrO,3.
Analyse, theoretische Werte für Ci2Hi5N3Ö • 0,1 C2H6O:
Gef.: C 66,3; H 7,3; N 18,7%
Ber.: C 66,0; H 7,1; N 18,9%.
Beispiel 15
3-(2-Aminoäthyl)-1 H-indoI-5-carbothioamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (4:5:4:10)
1) 3-[2-(l,3-Dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-1 H-indol-5-carbothioamid
Schwefelwasserstoff wurde durch eine gerührte Lösung von 3-[2-( 1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-1 H-indol-5-carbonitril (4 g) und Triäthylamin (3 ml) in trok-kenem Dimethylformamid (100 ml) 6 h lang durchgeleitet und das Reaktionsgemisch wurde weitere 7 Tage lang gerührt. Schwefelwasserstoffgas wurde durch das Reaktionsgemisch 0,5 h lang an jedem Tag hindurchgeleitet. Wasser (200 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Äthylacetat (3 x200 ml) extrahiert. Beim Eindampfen der gewaschenen (h2o) und getrockneten (MgSÖ4) Extrakte wurde ein gelber Rückstand erhalten, der beim Verrühren mit Äther ein gelbes Pulver (4,1 g) ergab. Eine Probe wurde aus Äthanol kristallisiert, wodurch die genannte Verbindung in Form von gelben Mikrokristallen, Fp 195 bis 198°C (Zers.), erhalten wurde.
Analyse, theoretische Werte für C19H15N3O2S:
Gef.: C 65,05; H 4,3; N 11,65%
Ber.: C 65,3; H 4,3; N 12,0%.
2) 3-(2-Aminoäthyl)-lH-indol-5-carbothioamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (4:5:4:10)
Eine Lösung von 3-[2-(l,3-Dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-l H-indol-5-carbothioamid (2 g) in äthanolischem Methylamin (33%, 30 ml) wurde 3,5 h lang bei 20°C gehalten und sodann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselsäure (60 g) chromatographiert, mit Äthylacetat:2-Propanol:Wasser:Ammoniak (25:15:4:0,5) eluiert, wodurch die Hauptkomponente des Reaktionsgemisches als gelber Gummi (0,45 g) erhalten wurde. Dieses Material wurde in heissem wässrigen Äthanol (20%, 20 ml) wieder aufgelöst und mit einer wässrigen Kreatinin- und Schwefelsäurelösung (2M, 1,0 ml) behandelt. Beim Abkühlen schieden sich hellgelbe Mikrokristalle (0,41 g) der genannten Verbindung, Fp 202 bis 205°C (Zers.), ab.
Analyse, theoretische Werte fürCnHi3N3S • 1,25 C4H7N3O ■ H2SO4 • 2,5 h2o:
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Gef.: C 46,35; H 5,75; N 16,15% Ber.: C 45,95; H 6,1; N 16,5%.
Gef.: C 37,9; H 5,3; N 18,75% Ber.: C 38,15; H 5,7; N 18,85%.
Beispiel 16
3-(2- Aminoäthyl)-1 -(phenylmethyl)-1 H-indol-5-carbox-amid, Verbindung mit Maleinsäure und Wasser (4:4:1 )
1 ) 3-[2-( 1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-1 -(phenylmethyl)-1 H-indol-5-carbonitril
Natriumhydrid(0,16 g) wurde zu einer Lösung von 3-[2-( 1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-1 H-indol-5-carbonitril (2,0 g) in trockenem Dimethylformamid (40 ml) unter Stickstoff gegeben. Nach 0,5 h wurde Benzylchlorid zugesetzt und nach weiteren 2 h wurde das Gemisch mit Wasser ( 150 ml) verdünnt und mit Äthylacetat (3 x 40 ml) extrahiert. Beim Eindampfen des gewaschenen (H2O) und getrockneten (MgSO-t) Extrakts wurde ein rotes Öl erhalten, das mit Äther verrührt und sodann aus Äthanol kristallisiert wurde, wodurch die genannte Verbindung als gelbe Mikro-kristalle ( 1,2 g), Fp 182 bis 184°C, erhalten wurde. T.L.C. Kieselsäure, Äther, Rr0,45.
2) 3-(2-Aminoäthyl)-1 -(phenylmethyl)-1 H-indol-5-carbo-nitril, Verbindung mit Maleinsäure und Wasser (4:4:1)
Ein Gemisch aus 3-[2-(l,3-Dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-1 -(phenylmethyl)-1 H-indol-5-carboni-tril (1 g) und Hydrazinhydrat (1 ml) in Äthanol) (40 ml) unter Stickstoff wurde 2 h lang auf 60°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit wässriger 2N-Natriumcarbonatlösung (40 ml) von 50°C 0,5 h lang behandelt. Das Gemisch wurde mit Äthylacetat (3x40 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O), getrocknet (MgSC>4) und auf ca. 50 ml eingeengt. Eine Lösung von Maleinsäure (0,3 g) in Äthylacetat (10 ml) wurde zugesetzt, wodurch die genannte Verbindung als gelber kristalliner Feststoff (0,7 g), Fp 182 bis 184°C, erhalten wurde.
Analyse, theoretische Werte für CisHnNj • C4H4O4 • 0,25 H:0:
Gef.: C 66,4; H 5,4; N 10,9%
Ber.: C 66,75; H 5,45; N 10,6%.
3) 3-(2-Aminoäthyl)-1 -(phenylmethyl)-1 H-indol-5-carboxamid, Verbindung mit Maleinsäure und Wasser (4:4:1)
Nach der Methode des Beispiels 9 (3a) lieferte die Behandlung von 3-(2-Aminoäthyl)-1 -(phenylmethyl)-1 H-indol-5-carbonitril (0,6 g) mit Amberlite-Harz (5 g) die genannte Verbindung als braune Mikrokristalle (0,15 g), Fp 188 bis 189°C.
Analyse, theoretische Werte für C18H19N3O • C4H4O4 • 0,25 H:0:
Gef.: C 63,15; H 5,85; N 10,4%
Ber.: C 63,15; H 5,85; N 10,05%.
Beispiel 17
3-(2-Aminoäthyl)- 1-methyl-1 H-indol-5-carboxamid, Verbindung mit Maleinsäure, Methanol und Wasser (4:4:4:1)
1 ) 3-[2-( 1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yI)-äthyl]-1 -methyl-1 H-indol-5-carbonitril, Verbindung mit Äthylacetat (10:1)
Nach der Methode des Beispiels 16(1) lieferten 3-[2-(l ,3-Dihydro- 1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-1 H-indol-5-car-bonitril (3 g) und Methyljodid (1 ml) die genannte Verbindung in Form von hellgelben Mikrokristallen (1,8 g), Fp212 bis214°C.
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Analyse, theoretische Werte für C20H15N3O2 • 0,1 C4H8O2:
Gef.: C 71,8; H 4,5; N 12,5%
Ber.: C 72,1; H 4,65; N 12,35%.
s
2) 3-(2-Aminoäthyl)-1 -methyl-1 H-indol-5-carbonitril, Verbindung mit Maleinsäure und Äthylacetat (4:4:1)
Nach der Methode des Beispiels 16 (2) lieferten 3-[2-(l,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-1 -methyl-1H-10 indol-5-carbonitril (1,0 g) und Hydrazinhydrat (1 ml) die genannte Verbindung in Form von hellgelben Nadeln (0,6 g), Fp 163 bis 165°C.
Analyse, theoretische Werte für C12H13N3 • C4H4O4 • is 0,25 C4H8O2:
Gef.: C 60,7; H 5,4; N 12,5%
Ber.: C 60,5; H 6,0; N 12,6%.
20 3) 3-(2-Aminoäthyl)-1 -methyl-1 H-indol-5-carboxamid, Verbindung mit Maleinsäure, Methanol und Wasser (4:4:4:1)
Nach dem Verfahren des Beispiels 16 (3) lieferte die Behandlung von 3-(2-Aminoäthyl)-1 -methyl-1 H-indol-5-car-bonitril, Maleat (0,4 g) mit Amberlite-Harz (5 g) die genannte 25 Verbindung in Form von hellgelben Nadeln (0,23 g), Fp 161 bis 163°C.
Analyse, theoretische Werte für C12H15N3O • C4H4O4 • CHsOH • 0,25 H2O:
30
Gef.: C 54,5; H 5,6; N 11,45%
Ber.: C 55,1; H 6,0; N 11,2%.
Beispiel 18
35 3-(3-Aminopropyl)-1 H-indol-5-carboxamid, Verbindung mit Wasser und Äthylacetat ( 10:5:1 )
1) 5-Brom-3-(3-chlorpropyl)-1 H-indol 5-Chlorpentanal (ca. 70% rein, 8,0 g) wurde zu einer
40 Suspension von 4-Bromphenylhydrazinhydrochlorid (13,4 g) in wässriger Essigsäure (50%, 300 ml) gegeben. Das Gemisch wurde rasch zum Siedepunkt unter heftigem Rühren erhitzt und 7 h lang am Rückfluss gehalten. Die resultierende dunkelbraune Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, « mit Wasser (300 ml) verdünnt und mit Äthylacetat
(4x 150 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser (200 ml) und gesättigter wässriger Natriumbicar-bonatlösung (4x250 ml) gewaschen, getrocknet (MgSCU), filtriert und eingedampft, wodurch ein dunkelbraunes Öl so (14,7 g) erhalten wurde. Dieses wurde auf einer Kieselsäuresäule (Kieselgel 60,200 g) gereinigt, wobei mit Äthyl-acetat:Leichtpetroleum (Kp 60 bis 80°C) (1:2) eluiert wurde. Daran schloss sich eine zweimalige Kolben-zu-Kolben-Destillation im Vakuum an, wodurch die genannte Verbin-ss dung als gelbes Öl (4 g), Kp 200°C, 0,5 mm, erhalten wurde, welche beim Lagern rasch dunkel wurde.
Analyse, theoretische Werte für C11H11 BrCIN:
«o Gef.: C 48,2; H 4,1; N 5,2%
Ber.: C 48,5; H 4,1; N 5,1%.
2) 2-[3-(5-Brom-1 H-indol-3-yl)-propyl]-1 H-isoindol-1,3-(2H)-dion ss Ein Gemisch aus 5-Brom-3-(3-chlorpropyl)-1 H-indol (1,35 g), Kaliumphthalimid (0,93 g) und Kaliumjodid (1,3 g) in trockenem Dimethylformamid (20 ml) wurde unter Rühren 3 h lang auf 105°C erhitzt. Das Gemisch wurde abge
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kühlt und mit Wasser (30 ml) verdünnt. Es schied sich ein Öl aus, das im Verlauf der nächsten 5 min kristallisierte. Der resultierende Feststoff wurde gesammelt und gründlich mit Wasser gewaschen. Das Produkt wurde aus 2-Propanol (50 ml) umkristallisiert, wodurch die genannte Verbindung als hellgelber kristalliner Feststoff (1,1 g), Fp 168,5 bis 170°C, erhalten wurde.
Analyse, theoretische Werte für CwHisBrl^Cte:
Gef.: C 59,9; H 4,0; N 7,2%
Ber.: C 59,5; H 3,95; N 7,3%.
3) 3-[3-( 1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-propyl]-1 H-indol-5-carbonitril
2-[3-(5-Brom-l H-indol-3-yl)-propyl]-l H-isoindol-1,3-(2H)-dion (8,43 g) und Kupfer(I)-cyanid (3,2 g) wurden zu N-Methyl-2-pyrrolidinon (20 ml) unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Das gerührte Gemisch wurde im Verlauf von 25 min auf Rückflusstemperatur erhitzt und 45 min lang am Rückfluss gehalten. Sodann wurde es auf Raumtemperatur abgekühlt und auf Eiswasser (300 g) gegossen. Konzentrierter wässriger Ammoniak (40 ml) und Äthylacetat (300 ml) wurden zugegeben und das Gemisch wurde 20 min lang heftig gerührt. Die braune organische Schicht wurde von der blauen wässrigen Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde sodann mit Äthylacetat (3 x 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Lösungen wurden mit Wasser (3x 100 ml) gewaschen, bis die Waschflüssigkeiten farblos waren. Die Lösungen wurden getrocknet (MgSCU) und im Vakuum eingedampft, wodurch ein rehbrauner Feststoff (6,85 g) erhalten wurde, der aus einem Gemisch aus Isopro-pylacetat (300 ml) und 2-Propanol (100 ml) umkristallisiert wurde, wodurch die genannte Verbindung als hell-reh-brauner Feststoff (5,2 g), Fp 193 bis 195°C, erhalten wurde.
Analyse, theoretische Werte für C20H15N3O2:
Gef.: C 73,3; H 4,85; N 12,3%
Ber.: C 73,0; H 4,6; N 12,8%.
4) 3-(3-Aminopropyl)-lH-indol-5-carbonitril, Hydrochlorid
Hydrazinhydrat (5,25 ml) wurde zu einer Suspension von 3-[3-( 1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-propyl]-1H-indol-5-carbonitril (4 g) in absolutem Äthanol (120 ml) von 60°C gegeben. Das Gemisch wurde 2 h lang auf 60 bis 80°C erhitzt. Nach 20 min hatte sich der Feststoff aufgelöst, doch hatte sich nach 40 min ein schwerer cremeförmiger Niederschlag gebildet. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und im Vakuum zu einer cremefarbenen Paste eingedampft, die in 2N-wässriger Natriumcarbonatlösung (100 ml) aufgenommen wurde. Das Gemisch wurde 30 min auf 40 bis 50°C erwärmt. Die Lösung und das so erhaltene Öl wurden mit Äthylacetat (3x75 ml) extrahiert und die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSCU) und eingedampft, wodurch ein orangefarbenes Öl erhalten wurde, das beim Stehenlassen kristallisierte (2,27 g), Fp 80 bis 85°C.
Ein Teil des Produkts (0,7 g) wurde in Äthylacetat (25 ml) aufgelöst und mit äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt. Es wurde ein grauweisser Feststoff ausgefällt, der gesammelt, mit Äthylacetat gewaschen und aus einem Gemisch aus Äthanol (20 ml) und Äthylacetat (35 ml) umkristallisiert wurde, wodurch die genannte Verbindung als feinverteilter grauweisser Feststoff, Fp 232 bis 237°C, erhalten wurde.
Analyse, theoretische Werte fûrCnHoNî • HCl:
Gef.: C 60,9; H 6,0; N 17,7%
Ber.: C 61,1; H 6,0; N 17,8%.
5) 3-(3-Aminopropyl)-lH-indol-5-carboxamid, Verbindung mit Wasser und Äthylacetat (10:5:1)
Ein Gemisch aus 3-(3-Aminopropyl)-lH-indol-5-carboni-tril (1,45 g) und Amberlite-Harz (17 g)in Wasser (100 ml) wurde 4,5 h am Rückfluss erhitzt. Das Harz wurde abfiltriert und das klare farblose Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wodurch ein weisser Feststoff (0,7 g), Fp 189°C, erhalten wurde. Die Umkristallisation des Feststoffes aus einem Gemisch aus Äthanol (15 ml), Äthylacetat (85 ml) und Leichtpetroleum (Kp 60 bis 80°C) (150 ml) lieferte die genannte Verbindung als sehr hellen gelben Feststoff (0,5 g), Fp 188 bis 194°C.
Analyse, theoretische Werte für C12H15N3O • 0,5 H2O • 0,1 C4H8O2:
Gef.: C 63,5; H 6,8; N 17,9%
Ber.: C 63,1; H 7,2; N 17,9%.
Beispiel 19
3-(2-Aminopropyl)-1 H-indol-5-carboxamid, Verbindung mit Maleinsäure und Wasser (2:2:1)
1) 3-(Dimethylaminomethyl)-lH-indol-5-carboxamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (2:2:2:3)
Ein Gemisch aus wässrigem Formaldehyd (36%, 0,56 g) und wässrigem Dimethylamin (40%, 0,76 g) wurde zu einer Lösung von 1 H-Indol-5-carboxamid ( 1 g) in Eisessig (50 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 2 h lang bei 25°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde mit wässriger 2N-Natriumhydroxidlösung (15 ml) bei 10°C behandelt. Das Gemisch wurde mit Äthylacetat (3x30 ml) extrahiert. Beim Eindampfen der gewaschenen (H2O) und getrockneten (MgSÜ4) Extrakte wurde ein weisser Schaum (0,7 g) erhalten. Dieser wurde in heissem wässrigen Äthanol (80%, 50 ml) wieder aufgelöst und die Lösung wurde mit einer Lösung von Kreatininsulfat (0,8 g) in Wasser (10 ml) behandelt. Beim Verdünnen mit Äthanol (100 ml) und Abkühlen wurde die genannte Verbindung in Form von weissen Nadeln (0,8 g), Fp 165 bis 168°C, erhalten.
Analyse, theoretische Werte für C12H15N3O • C4H7N3O • H2SO4 • 1,5 H2O:
Gef.: C 42,1; H 6,2; N 18,8%
Ber.: C 42,2; H 5,9; N 18,5%.
2) 3-[(2-Methyl-2-nitro)-äthyl]-l H-indol-5-carboxamid
Natrium (0,1 g) wurde zu trockenem Nitroäthan (50 ml)
gegeben und das Gemisch wurde unter Stickstoff gerührt, bis sich das ganze Natrium aufgelöst hatte (0,5 h). Eine Lösung von 3-(Dimethylaminomethyl)-1 H-indol-5-carboxamid (2,5 g) in Nitroäthan (50 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 5 h am Rückfluss erhitzt. Das Nitroäthan wurde bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde in Äthylacetat (100 ml) wieder aufgelöst. Das Eindampfen der gewaschenen (2N-HC1, H2O) und getrockneten (MgSC>4) Äthylacetatlösung lieferte die genannte Verbindung als hellgelben Feststoff, der aus Toluol/Äthanol in
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Form von cremefarbigen Mikrokristallen (2,21 g), Fp 164 bis 165°C, kristallisierte.
Analyse, theoretische Werte für C12H13N3O3:
Gef.: C 58,6; H 5,7; N 16,6%
Ber.: C 58,3; H 5,3; N 17,0%.
3) 3-(2-Aminopropyl)-lH-indol-5-carboxamid, Verbindung mit Maleinsäure und Wasser (2:2:1)
Ein Gemisch aus 3-[(2-Methyl-2-nitro)-äthyI]-lH-indol-5-carboxamid (1 g), Raney-Nickel (1 g) und Äthanol (100 ml) wurde 3 h in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde auf etwa 25 ml konzentriert. Eine Lösung von Maleinsäure (0,5 g) in Äthanol (25 ml) wurde zugegeben und nach 0,2 h wurde die Lösung mit Äther (150 ml) verdünnt. Das wiederholte Verrühren des resultierenden Gummis mit trockenem Äther ergab einen hellbraunen Feststoff, der abfiltriert und getrocknet wurde, wodurch die genannte Verbindung (0,68 g), Fp 180 bis 184°C, erhalten wurde.
Analyse, theoretische Werte für C12H15N3O • C4H4O4 •
Vi H2O:
Gef.: C 56,3; H 5,95; N 11,9%
Ber.: C 56,15; N 5,85; N 12,25%.
Beispiel 20
3-(2-Aminoäthyl)-2-methyl-l H-indol-5-carboxamid, Verbindung mit Salzsäure und Methanol ( 10:20:1 )
1 ) 3-(2-Aminoäthyl)-2-methyl-1 H-indol-5-carbonitril, Maleat
4-Cyanophenylhydrazin-hydrochlorid (3 g) wurde mit Natriumhydroxidlösung (2N, 70 ml) und Äthylacetat
( 100 ml) geschüttelt. Der getrocknete (NaaSCk) organische Extrakt wurde im Vakuum eingedampft, wodurch ein oranger Feststoff (2,2 g) erhalten wurde. 5-Chlorpentan-2-on (2 g), Methanol (50 ml) und Wasser (4 ml) wurden zu dem Feststoff gegeben und das Gemisch wurde 42 h am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde in Kaliumcarbonat (20%, 50 ml) aufgelöst und die Lösung wurde mit Äthylacetat (2x150 ml, 70 ml) extrahiert. Die getrockneten (Na2S04) Extrakte wurden im Vakuum eingedampft, wodurch ein braunes Öl (4,1 g) erhalten wurde, das in das Maleatsalz umgewandelt wurde, wodurch die genannte Verbindung (2,65 g) als grauweisser kristalliner Feststoff, Fp 177,5 bis 179°C, erhalten wurde.
Analyse, theoretische Werte für C12H13N3 • C4H4O4:
Gef.: C 60,9; H 5,6; N 13,4%
Ber. C 60,9; H 5,4; N 13,3%.
2) 3-(2-Aminoäthyl)-2-methyl-l H-indol-5-carbox-amid, Verbindung mit Salzsäure und Methanol (10:20:1)
3-(2-Aminoäthyl)-2-methyl-lH-indol-5-carbonitril,
Maleat (1,2 g) wurde mit Amberlite-Harz (32 g) gemäss Beispiel 9 (3a) hydrolysiert. Nach der Umwandlung in das Hydrochloridsalz wurde die genannte Verbindung (0,84 g) als lederfarbener kristalliner Feststoff, Fp 208 bis 212°C, erhalten.
Analyse, theoretische Werte fürCnHisNsO • 2 HCl • 0,1 MeOH:
Gef.: C 49,7; H 5,9; N 41,1 %
Ber.: C 49,6; H 6,0; N 14,3 %.
Analyse, theoretische Werte für C12H15N3O • 2 HCl • 0,1 MeOH:
Gef.: Cl 24,0%
Ber.: Cl 24,2%.
Beispiel 21
3-(2-Aminoäthyl)-2-methyl-l H-indol-5-carboxamid, Verbindung mit Salzsäure und Methanol (10:20:1)
Eine Lösung von 4-Hydrazinbenzamid (0,5 g) und 5-Chlorpentan-2-on (0,55 g) in Methanol ( 10 ml) und Wasser (1 ml) wurde 13 h lang am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in Methanol (10 ml) aufgelöst. Das unlösliche Material wurde durch Filtration durch Hyflo entfernt. Überschüssiger ätherischer Chlorwasserstoff wurde zu dem Filtrat gegeben und das Produkt fiel durch Zugabe von Äthylacetat (25 ml) und Äther (150 ml) aus. Die Kristallisation aus einem Gemisch aus Methanol und Äthylacetat lieferte die genannte Verbindung als lederfarbene Kristalle (0,3 g), Fp 207 bis 213°C. T.L.C. Kieselsäure, MethanoI:Ammoniak (20:1), Rr0,4.
Beispiel 22
3-(2-Aminoäthyl)-2-phenyl-1 H-indol-5-carboxamid, Maleat
1) 3-(2-Aminoäthyl)-2-phenyl-l H-indol-5-carbonitril, Maleat
Nach der Methode des Beisiels 20 lieferten 4-Cyanophe-nylhydrazin (3,3 g) und y-Chlorbutyrophenon (4,8 g) die genannte Verbindung (3,23 g) als cremefarbenen kristallinen Feststoff, Fp 200 bis 202°C.
Analyse, theoretische Werte für C17H15N3C4H4O4:
Gef.: C 67,2; H 5,0; N 10,9%
Ber.: C 66,8; H 5,1; N 11,1%.
2) 3-(2-Aminoäthyl)-2-phenyl-1 H-indol-5-carboxamid, Maleat
3-(2-Aminoäthyl)-2-phenyl-1 H-indol-5-carbonitril,
Maleat (2 g) wurde mit Amberlite-Harz (50 g) gemäss Beispiel 9 (3a) hydrolysiert. Nach Umwandlung in das Maleatsalz wurde die genannte Verbindung (0,68 g) als farbloser kristalliner Feststoff, Fp 188,5 bis 190,5°C, erhalten.
Analyse, theoretische Werte für C17H17N3O • C4H4O:
Gef.: C 63,6; H 5,5; N 10,4%
Ber.: C 63,8; N 5,4; N 10,6%.
Beispiel 23
3-(2-Aminoäthyl)-1 H-indol-5-carboxamid
3-(2-Aminoäthyl)-lH-indol-5-carbonitril (10,0 g) wurde mit Amberlite-Harz (90 g) in Wasser (155 ml) 17 h am Rückfluss gerührt. Das Harz wurde abfiltriert und mit heissem Wasser und heissem Äthanol gewaschen. Die äthanolischen und wässrigen Waschwässer wurden kombiniert und im Vakuum eingedampft, wodurch ein hellgelber Feststoff (5,0 g) erhalten wurde. Die Kristallisation aus Wasser lieferte die genannte Verbindung (3,0 g) als grauweissen Feststoff, Fp 173 bis 176°C. T.L.C. Kieselsäure, Äthylacetat:2-Propanol: Wasser: Ammoniak (25:15:8:2), Rr 0,33.
Beispiel 24
3-(2-Aminoäthyl)-lH-indol-5-carboxamid, Maleat
Ein Gemisch aus 3-(2-Aminoäthyl)-lH-indol-5-carbonitril (2 g) und feinvermahlenem Kaliumhydroxid (10 g) in
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2-Methyl-2-propanol (50 ml) und Dimethylsulfoxid (2 ml) wurde 3 Tage lang am Rückfluss unter Rühren erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Äthylacetat (2x50 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden eingedampft, wodurch ein gelbes Öl (2,9 g) erhalten wurde. Die Umwandlung des Öls in sein Maleatsalz in 2-Propanol und die anschliessende Kristallisation aus wässrigem Äthanol lieferten die genannte Verbindung ( 1,9 g) als lederfarbenben kristallinen Feststoff, Fp 166 bis 168°C. T.L.C. Kieselsäure, Äthylacetat:2-Propanol:Wasser:Ammo-niak (25:15:8:2), Rr 0,33.
Beispiel 25
3-(2-Aminoäthyl)-1 H-indol-5-carboxamid
1 ) 4|[4-( 1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-buty-liden]-hydrazino|-benzamid
Eine Lösung von 4-Hydrazinobenzamid (0,26 g) in 25%iger wässriger Essigsäure (20 ml) wurde zu 4-(l ,3-Dihydro- 1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-butanaldiäthylacetal (0,5 g) gegeben. Das Gemisch wurde auf einem Dampfbad 2 h lang erhitzt und sodann abgekühlt. Das Gemisch wurde dekantiert, wodurch ein Öl zurückblieb, das mit Methanol (3 ml) verrührt wurde. Der resultierende Feststoff wurde mit Wasser (5 ml) gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet, wodurch die genannte Verbindung (0,55 g) als gelber kristalliner Feststoff, Fp 147 bis 152°C (Zers.),
erhalten wurde.
T.L.C. (Kieselsäure/Äthylacetat) Rr 0,4.
2) 2-[2-(l ,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-1 H-indoI-5-carboxamid
Ein inniges Gemisch aus dem Benzamid, hergestellt gemäss (1), (4,5 g) und gepulvertem geschmolzenen Zinkchlorid (2 g) wurde 30 min lang auf 140 und 165°C erhitzt. Der resultierende glasartige Feststoff wurde in siedender Essigsäure (200 ml) aufgelöst und die gekühlte Lösung wurde von etwas restlichem Gummi dekantiert. Schwefelwasserstoffgas wurde durch die Lösung perlen gelassen und die ausgefällten Zinksalze wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 0,88 Ammoniak auf einen pH-Wert von 8 bis 9 alkalisch gemacht, wodurch das Produkt als gelber Feststoff (2,7 g) ausgefällt wurde, der aus einem Gemisch aus Toluol und Methanol umkristallisiert wurde, wodurch das genannte Car-boxamid, Fp 255 bis 260°C (Zers.), erhalten wurde.
T.L.C. [Kieselsäure/Äthylacetat:Petrolsprit (Kp 60 bis 80°C) 9:1], Rf 0,4.
3) 3-(2-Aminoäthyl)-lH-indol-5-carboxamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser
Hydrazinhydrat (30 ml) wurde zu dem rohen Phthalimido-carboxamid, hergestellt gemäss (2) oben, (1,5 g) in Äthanol (60 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 2,5 h lang am Rückfluss erhitzt und abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit 2N-Natriumcarbonatlösung (60 ml) gerührt. Die resultierende Lösung wurde zur Trok-kene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äthanol extrahiert und die kombinierten Extrakte wurden eingedampft, wodurch ein gelber Feststoff erhalten wurde, der in heissem Äthanol (45 ml) aufgelöst wurde. Es wurde mit einer Lösung von Kreatininsulfat (1,6 g) in Wasser (20 ml) und Äthanol (10 ml) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde mit Äthanol auf 85 ml verdünnt. Die genannte Verbindung (1,8 g) fiel als grauweisser Feststoff, Fp 205 bis 210°C, aus.
Beispiel 26
3-(2-Aminoäthyl)-1 H-indol-5-carboxamid
(2-[5-(Aminocarbonyl)-1 H-indoI-3-yl]-äthyl|-carbamin-säure, Phenylmethylester (0,15 g) in Äthanol (20 ml) wurde
über Palladiumoxid auf Holzkohle (10%, 0,2 g, vorhydriert) hydriert. Die Absorption des Wasserstoffs (7 ml) war innerhalb von 3 min vollständig.
Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel s wurde im Vakuum eingedampft, wodurch ein farbloses Öl (0,08 g) erhalten wurde.
Eine Lösung dieses Öls in Äthanol (5 ml) und Wasser (1 ml) wurde am Rückfluss erhitzt und mit einer Lösung von Kreatininsulfat (0,11 g) in Wasser (1 ml) versetzt. Der nach io dem Abkühlen ausgeschiedene kristalline Feststoff wurde abfiltriert, wodurch die genannte Verbindung als ihr hydrati-siertes Kreatininsulfatsalz (0,115 g) in Norm eines farblosen kristallinen Feststoffes, Fp 205 bis 210°C, erhalten wurde.
T.L.C. (Kieselsäure/Äthylacetat:Propan-2-ol:Wasser:Am-is moniak, 25:15:8:2), Rr0,35.
Beispiel 27
3-(2-Aminoäthyl)-lH-indol-5-carboxamid, Maleat, Verbindung mit Äthanol (2:2:1)
20 Ein Gemisch aus 3-[2-(l,3-Dihydro-l,3-dioxo-2H-
isoindol-2-yl)-äthyl]-lH-indol-5-carboxamid (0,3 g), Äthanol (2 ml) und äthanolischem Methylamin (33%, 1 ml) wurde 1,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde nach 5 min homogen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum 25 eingedampft, wodurch ein gelbes Öl zurückblieb. Das Öl wurde in Äthanol (2 ml) aufgelöst und mit einer Lösung von Maleinsäure (0,1 g) in Äthanol (1 ml) versetzt. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch die genannte Verbindung (0,12 g) als weisser kristalliner Fest-30 stoff erhalten wurde. T.L.C. Kieselsäure, Äthylacetat:2-Pro-panol: Wasser: Ammoniak (25:15:8:2), Rr 0,33.
Beispiel 28
Umkristallisation von 3-(2-Aminoäthyl)-l H-indol-5-car-35 boxamid, Maleat
3-(2-Aminoäthyl)-lH-indol-5-carboxamid, Maleat, Verbindung mit Äthanol (2:2:1) (10 g) wurde in heissem Wasser (50 ml) aufgelöst, wodurch eine klare gelbe Lösung erhalten wurde. Diese wurde auf Raumtemperatur unter Rühren abge-40 kühlt. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und bei 50°C im Vakuum getrocknet, wodurch die genannte Verbindung (8,6 g) als weisser kristalliner Feststoff, Fp 180 bis 183°C, erhalten wurde. T.L.C. Kieselsäure, Äthylacetat:2-Propanol: Wasser:Ammoniak (25:15:8:2), Rr 0,4.
45
Analyse, theoretische Werte für C11H13N3O • C4H4O4:
Gef.: C 56,47; H 5,33; N 13,19%
Ber.: C 56,4; H 5,37; N 13,16%.
50
Beispiel 29
3-(2-Aminoäthyl)-1 H-indol-5-carboxamid, Maleat
Eine Lösung von 3-(2-Aminoäthyl)-lH-indol-5-carbonitril (2 g) und Kalium-tert.-butoxid (12 g) in einem Gemisch aus 55 tert.-Butanol (50 ml) und Dimethylsulfoxid (3 ml) wurde 72 h lang am Rückfluss gerührt. Das Gemisch wurde abgekühlt und mit Wasser (50 ml) verüdnnt. Das Produkt wurde in Äthylacetat (2 x 50 ml) extrahiert und die getrockneten (Na2S04) Extrakte wurden eingedampft, wodurch ein gelbes 60 Öl (3 g) zurückblieb. Das Öl wurde in 2-Propanol (10 ml) aufgelöst und die resultierende Lösung wurde zu einer heissen Lösung von Maleinsäure (1,25 g) in 2-Propanol (20 ml) gegeben. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Äthylacetat (50 ml) verdünnt. Der ausgefällte Fest-65 stoff wurde abfiltriert und bei 50°C getrocknet, wodurch die genannte Verbindung (1,6 g) als weisser Feststoff, Fp 161 bis 162°C, erhalten wurde. T.L.C. Kieselsäure, Äthylacetat:2-Propanol:Wasser:Ammoniak (25:15:8:2), RrO,4.
25
646151
Beispiel 30
3-(2-AminoäthyI)-1 -butyl-1 H-indol-5-carboxamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (8:10:9:16)
1 ) |2-[5-(Aminocarbonyl)-1 -butyl-1 H-indol-3-yl]-äthyl|-carbaminsäure, Phenylmethylester
Nach der Methode des Beispiels 16 (1) lieferten (2-[5-(Ami-nocarbonyl)-l H-indol-3-yl]-äthyl|-carbaminsäure, Phenylmethylester (1,5 g), Natriumhydrid (0,16 g) und 1-Brombutan (1 ml) einen hellbraunen öligen Feststoff (1,5 g). Die Chromatographie auf einer Kieselsäuresäule (Kieselgel 60,60 g) unter Elution mit Chloroform, das 1% Methanol enthielt, lieferte die genannte Verbindung (1,0 g) als farblosen kristallinen Feststoff, Fp 138 bis 139°C (Äthylacetat).
Analyse, theoretische Werte für C23H27N3O3:
Eine Lösung von (2-[5-(Aminocarbonyl)-l-butyl-lH-indol-3-yl]-äthyl]-carbaminsäure, Phenylmethylester (1 g)in Analar-Äthylacetat (60 ml) wurde bei Raumtemperatur und -druck über Palladiumoxid auf Holzkohle (10%, 0,5 g, vorre-5 duziert) hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendigt war. Das Gemisch wurde durch ein Hyflo-Kissen filtriert und das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft, wodurch ein farbloser Feststoff (0,28 g) erhalten wurde. Dieses Material wurde auf einer Kieselsäuresäule (Kieselgel 60,25 g) gereinigt, 10 wobei mit einem Gemisch aus Äthylacetat:2-Propanol: Wasser: Ammoniak (25:15:4:1) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde ein farbloses Öl (0,15 g) erhalten, das in sein Kreatininsulfatsalz umgewandelt wurde, wodurch die genannte Verbindung (0,17 g) als farbloser Feststoff, Fp 143 bis 148°C, ls erhalten wurde.
Gef.: C 70,0; H 6,9; N 10,4% Analyse, theoretische Werte für 8C15H21N3O • 10 C4H7N3O •
Ber.: C 70,2; H 6,9; N 10,7%. 9H2SO4 • I6H2O:
20
2) 3-(2-Aminoäthyl)-1 -butyl-1 H-indol-5-caboxamid, Ver- Gef.: C 43,95; H 6,4; N 17,2%
bindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (8:10:9:16) Ber.: C 43,9; H 6,7; N 17,3%.
B

Claims (29)

  1. 646 151
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Indolverbindungen der allgemeinen Formel in der Ri und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Fluoralkyl- oder Alkylgruppe stehen, wobei die Alkylgruppe unsubstituiert sein kann oder durch eine Alke-nylgruppe oder durch eine Gruppe -OR7 oder durch eine Gruppe
    -N<C
    ^Rs substituiert sein kann, wobei R? und Rs, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe stehen, oder wobei Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt . sind, einen gesättigten monocyclischen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der eine weitere Heterofunktion enthalten kann; R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Fluoralkyl- oder Alkylgruppe stehen, wobei die Alkylgruppe unsubstituiert sein kann oder durch eine Alkenyl-gruppe oder durch eine Gruppe -OR7 oder durch eine Gruppe
    R7
    -n\r8
    substituiert sein kann, wobei R7 und Rs die oben angegebenen Bedeutungen haben;
    oder Rj und R4 miteinander eine Aralkylidengruppe bilden können;
    oder Rs und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen gesättigten monocyclischen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der eine weitere Heterofunktion enthalten kann;
    Rs für ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Aralkylgruppe steht;
    R& für ein Wasserstoffatom oder eine Aryl- oder C1-C3-Alkylgruppe steht;
    Alk für eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Kette steht, wobei diese Gruppe unsubstituiert sein kann oder an einem oder mehreren ihrer Kohlenstoffatome durch 1 bis 3 Ci-C3-Alkylgruppen substituiert sein kann, und X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, sowie die physiologisch annehmbaren Salze und Hydrate davon.
  2. 2. Indolverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ri und R: jeweils für Wasserstoffatome stehen.
  3. 3. Indolverbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R3 und/oder R4 für Wasserstoffatome oder Ci-C3-Alkylgruppen stehen oder dass R3 für ein Wasserstoffatom und R4 für eine Aralkylgruppe stehen.
  4. 4. Indolverbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass Rs und Ré jeweils für Wasserstoffatome stehen.
  5. 5. Indolverbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass Alk für eine C2-C3-Alkylengruppe steht.
  6. 6. Indolverbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass X für ein Sauerstoffatom steht.
  7. 7. Indolverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
    Ri für ein Wasserstoffatom steht;
    R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Aralkyl-, Cycloalkyl-oder Alkylgruppe steht, wobei die Alkylgruppe unsubstituiert sein kann oder durch eine Alkenylgruppe oder durch die Gruppe -OR7 substituiert sein kann;
    R3 für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe steht;
    R4 für ein Wasserstoffatom oder eine Aralkyl-, Fluoralkyl-oder eine unsubstituierte Alkylgruppe steht oder R3 und R4 miteinander eine Aralkylidengruppe bilden oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen gesättigten monocyclischen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der eine weitere Heterofunktion enthält;
    Rs ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Benzyl-gruppe darstellt;
    Ró für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe steht, und Alk für eine Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen steht.
  8. 8. Indolverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
    Ri für ein Wasserstoffatom steht;
    r2 für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Hydroxy-methylgruppe steht;
    R3 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht; R4 für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Trifluoräthyl-oder Benzylgruppe oder die Gruppe CH3CH(CH2)2Ph, worin Ph eine unsubstituierte Phenylgruppe bedeutet, steht oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, eine Benzyliden- oder Morpholinogruppe bilden; Rs für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht; Ró für ein Wasserstoffatom steht;
    Alk für eine unsubstituierte Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen steht; und X für ein Sauerstoffatom steht.
  9. 9. Indolverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rs und Ró, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C3-Alkylgruppe stehen.
  10. 10. IndolVerbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus 3-(2-Aminoäthyl)-lH-indol-5-carbox-amid oder einem physiologisch annehmbaren Salz davon besteht.
  11. 11. Indolverbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus der Gruppe 3-(2-[l-Methyl-3-(phenyl-propyl)-amino]-äthyl] 1 H-indol-5-carboxamid, 3-[2-(Dime-thylamino)-äthyl]-l H-indol-5-carboxamid, 3-[2-(Methyl-amino)-äthyl]-lH-indol-5-carboxamid, 3-[2-(4-Morpho linyl)-äthyl]-1 H-indol-5-carboxamid, 3-(2-Aminoäthyl)-1 H-indol-5-carbothioamid, 3-(3-Aminopropyl)-l H-indol-5-carbox-amid und 3-[2-(2,2,2-Trifluoräthyl)-aminoäthyl]-lH-indol-5-carboxamid und deren physiologisch annehmbaren Salzen ausgewählt ist.
  12. 12. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zusammen mit einem oder mehreren physiologisch annehmbaren Trägern oder Bindemitteln enthält.
  13. 13. Arzneimitel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens einen weiteren Wirkstoff zusätzlich zu der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 enthält.
  14. 14. Verfahren zur Herstellung von Indolverbindungen der
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    3
    646 151
    allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1, worin X für ein Sauerstoffatom steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein aktiviertes Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel:
    YOC
    Alk-N
    (II)
    worin Alk, R3, R-4, Rs und R(, die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, wobei R3 und/oder R<t, falls diese die Bedeutung Wasserstoff haben, gegebenenfalls durch eine Schutzgruppe oder durch Schutzgruppen geschützt sein können und wobei Y für eine abspaltbare Gruppe steht, mit einem Reagens der allgemeinen Formel R1R.2NH, wobei Ri und R2 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und die Schutzgruppe oder die Schutzgruppen entfernt.
  15. 15. Verfahren zur Herstellung einer Indolverbindung der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1, worin beide Gruppen Ri und R2 die Bedeutung Wasserstoff haben, und X für Sauerstoff oder Schwefel steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Nitrii der allgemeinen Formel
    NC
    ttx
    I
    Rr
    Alk-N
    (III)
    worin Alk, R3, R4, Rs und Ro die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R3 und/oder R4, falls diese die Bedeutung Wasserstoff haben, und gegebenenfalls durch eine Schutzgruppe oder durch Schutzgruppen geschützt sein können, mit Schwefelwasserstoff oder mit Essigsäure, Kaliumhydroxyd oder einem Hydroxyd eines Ionenaustauscherharzes umsetzt und die Schutzgruppe oder die Schutzgruppen entfernt.
  16. 16. Verfahren zur Herstellung einer Indolverbindung der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1, worin Rs und/ oder mindestens eine der Gruppen R3 und R4 Alkyl bedeuten, durch Umwandlung einer Indolverbindung der Formel I, worin Rs und/oder R3 und R4 Wasserstoffatome sind und wobei diese Gruppen durch eine Schutzgruppe oder durch Schutzgruppen geschützt sein können, selektiv alkyliert und die Schutzgruppe oder die Schutzgruppen entfernt.
  17. 17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Indol der allgemeinen Formel I, worin X für ein Sauerstoffatom steht und beide Gruppen R3 und R4 Wasserstoffatome sind, einer reduktiven Alkylierung mit einem Aldehyd oder Keton entweder in Gegenwart eines geeigneten Katalysators oder unter nachfolgender Reduktion des so gebildeten Zwischenprodukts mit Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators unterwirft und dass man das gewünschte Indol der allgemeinen Formel I, worin X für ein Sauerstoffatom steht und eine der Gruppen R3 und R4 ein Wasserstoffatom ist, gewinnt.
  18. 18. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Indolverbindung der allgemeinen Formel I, bei der beide Gruppen R3 und R4 Wasserstoffatome sind, mit Formaldehyd und Ameisensäure behandelt und die gewünschte Indolverbindung der allgemeinen Formel I, 5 worin beide Gruppen R3 und R4 Methylgruppen sind, gewinnt.
  19. 19. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Indolverbindung der allgemeinen Formel I, bei der R3 für ein Wasserstoffatom steht und R4 eine
    10 andere Bedeutung als Wasserstoff hat, mit Formaldehyd und Ameisensäure behandelt und die gewünschte Indolverbindung der allgemeinen Formel I, worin R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und eine andere Bedeutung als Wasserstoffatome haben, gewinnt.
    15 20. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Indolverbindung der allgemeinen Formel I, worin beide Gruppen R3 und R4 Wasserstoffatome sind, mit einem Halogenid entsprechend der Bedeutung von R3 und R4 in Gegenwart eines Lösungsmittels behandelt,
    20 nachfolgend mit einer Base behandelt und dass man das gewünschte Indol der allgemeinen Formel I, bei dem mindestens eine der Gruppen R3 und R4 eine andere Bedeutung als Wasserstoffatom hat, gewinnt.
  20. 21. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekenn-
    2s zeichnet, dass man eine Indolverbindung der allgemeinen Formel I, worin beide Gruppen R3 und R4 für Wasserstoffatome stehen, mit einem aromatischen Aldehyd behandelt, nachfolgend mit einem Alkylhalogenid behandelt und dass man die gewünschte Indolverbindung der allgemeinen
    30 Formel I, bei der eine Gruppe R3 und R4 Alkyl bedeutet, gewinnt.
  21. 22. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Indolverbindung der allgemeinen Formel I, worin beide Gruppen R3 und R.4 Wasserstoffatome
    35 sind, mit einem ct,co-Dihalogenalkan oder einem a,co-DihaIo-gendialkyläther behandelt und die gewünschte Indolverbindung der allgemeinen Formel I, bei der die Gruppierung -NR3R4 einen heterocyclischen Ring bildet, gewinnt.
  22. 23. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekenn-
    40 zeichnet, dass man eine Indolverbindung der allgemeinen Formel I, worin Rs für ein Wasserstoffatom steht, mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid oder einem Dialkylsulfat behandelt und das gewünschte Indol der allgemeinen Formel I, worin Rs für eine Alkyl- oder Aralkylgruppe steht,
    45 gewinnt.
  23. 24. Verfahren zur Herstellung einer Indolverbindung der allgemeinen Formel I, gemäss Patentanspruch 1, worin X für Sauerstoff und Alk für eine Kette mit 2 Kohlenstoffatomen steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung
    50 der allgemeinen Formel:
    RR NOO 1 2
    60
    (IV)
    worin Ri, R2, Rs und Rr> die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und W für die Gruppe -CHR9CN, -CH2CHR9NO2, -CH=CR9N02 oder -COCHR9Z steht, wobei R9 für ein Wasserstoffatom oder eine Ci-Cs-Alkyl-65 gruppe steht und Z für eine Azidogruppe -N3 oder eine Ami-nogruppe -NR3R4 steht, reduziert, mit der Massgabe, dass ausgenommen dann, wenn in der allgemeinen Formel IV W für die Gruppe -COCHR9Z steht und Z für eine Amino-
    646 151
    4
    gruppe NRjR.4 steht, R? und R4 beide Wasserstoffatome sind.
  24. 25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Nitrii der allgemeinen Formel:
    0 II
    R^NC
    CHRgCN
    (V)
    worin Ri, Ra, Rs, Rf> und R<j die im Anspruch 1 bzw. 24 angegebenen Bedeutungen haben, einer katalytischen Reduktion unterwirft oder eine Nitroverbindung der allgemeinen Formel:
    CHCHRNO 2 9 2
    (VI)
    worin Ri, R2, Rs, Ró und R9 die oben angegebenen Bedeutungen haben, einer Reduktion mit Raney-Nickel und Wasserstoff unterwirft und dass man die gewünschte Indolverbindung der allgemeinen Formel I, worin beide Gruppen R3 und R4 Wasserstoffatome sind und Alk für eine Kette mit 2 Kohlenstoffatomen steht, die unsubstituiert sein kann oder durch eine Ci-C3-Alkylgruppe auf dem Kohlenstoffatom, das an den Indolkern oder die Gruppe NR3R4 angrenzt, substituiert sein kann, gewinnt.
  25. 26. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Nitrovinylindol der allgemeinen Formel:
    R^NOO
    CH=CRNO_ 9 2
    (VII)
    worin Ri, R:, Rs, Ro und Ro die im Anspruch 18 angegebenen Bedeutungen haben, reduziert und dass man das gewünschte 3-(2-Aminoäthyl)-indol der allgemeinen Formel I, worin beide Gruppen R3 und R4 Wasserstoffatome sind und das an die Aminogruppe angrenzende Kohlenstoffatom unsubstituiert sein kann oder durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituiert sein kann, gewinnt.
  26. 27. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Azidoketon oder ein Aminoacylindol der allgemeinen Formel:
    COCHRgZ
    (VIII)
    «5
    worin Ri, R:, Rs, Rf>, R9 und Z die im Anspruch 1 bzw. 24 angegebenen Bedeutungen haben, reduziert und dass man das gewünschte Indol der allgemeinen Formel I, worin Alk für eine Kette mit 2 Kohlenstoffatomen steht, die unsubstitu-5 iert sein kann oder am Kohlenstoffatom, das an die Aminogruppe angrenzt, durch eine C1-C3-Alkylgruppe substituiert sein kann, gewinnt.
  27. 28. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der allgemeinen Formel VIII
    10 ein Azidoketon, worin Z für -N3 steht, ist und dass das resultierende Indol der allgemeinen Formel I ein 2-Aminoäthylde-rivat ist, worin beide Gruppen R3 und R4 Wasserstoffatome sind.
  28. 29. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekenn-
    ls zeichnet, dass die Verbindung der allgemeinen Formel VIII ein Aminoacylindol, worin Z für -NR3R4 steht, ist und dass das resultierende Indol der allgemeinen Formel I ein 2-Ami-noäthylderivat ist, bei dem R3 und R4 eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben können.
    20 30. Verfahren zur Herstellung einer Indolverbindung der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1, worin R3 für ein Wasserstoffatom steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Indol der allgemeinen Formel I, worin R3 für eine Benzyl-gruppe steht, in Gegenwart eines Katalysators reduziert.
    25 31. Verfahren zur Herstellung einer Indolverbindung der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1, worin Alk eine Alkylenkette mit 1,2,3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenylhydrazon der allgemeinen Formel
    30
    R^NOO
    35
    NR_N=CR.CH AUcQ (XIV) 5 o 2
    worin Q für eine Gruppe -NR3R4 oder ein Halogenatom 40 steht, wobei Ri, R2, R3, R4, Rs und Ró die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und wobei R3 und IU für eine Schutzgruppe oder Schutzgruppen stehen können, cyclisiert und die Schutzgruppe oder die Schutzgruppen entfernt.
  29. 32. Verfahren zur Herstellung einer Indolverbindung der 45 allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Halogenalkylindol der allgemeinen Formel:
    50
    R1R2N0°
    (XVII)
    60 in der Ri, R2, Rs, Ró und Alk die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Hai für ein Halogenatom steht, mit Ammoniak oder einem Amin der Formel R3R4NH, worin R3 und R4 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.
    65 33. Verfahren zur Herstellung einer Indolverbindung der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1, worin beide Gruppen Ri und R2 Wasserstoffatome bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen
    5
    646 151
    Formel:
    NC
    XDci
    COCHR NR R 9 3 4
    Ï
    's
    (Villa)
    in der Ri und R:, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Fluoralkyl- oder Alkylgruppe stehen, wobei die Alkylgruppe unsubstituiert sein kann oder durch eine Alke-5 nylgruppe oder durch eine Gruppe -OR? oder durch eine Gruppe
    V^x^NR5N=CR6CH2AIkQ
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