JP2544704B2 - ５−ｈｔ▲下１▼アゴニストとしてのアシルアミノインド―ル誘導体 - Google Patents
５−ｈｔ▲下１▼アゴニストとしてのアシルアミノインド―ル誘導体Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、インドール誘導体、その製造法、その製造
のための中間物質、該誘導体を含有する医薬組成物、及
びその医薬的使用に関する。本発明の活性化合物は、片
頭痛及び他の疾患の治療に有用である。
のための中間物質、該誘導体を含有する医薬組成物、及
びその医薬的使用に関する。本発明の活性化合物は、片
頭痛及び他の疾患の治療に有用である。
米国特許第4,839,377号、同第4,855,314号及びヨーロ
ッパ特許出願公開第313397号は、５−置換３−アミノア
ルキルインドール類に言及している。該化合物は、片頭
痛の治療に有用であると述べられている。
ッパ特許出願公開第313397号は、５−置換３−アミノア
ルキルインドール類に言及している。該化合物は、片頭
痛の治療に有用であると述べられている。
英国特許出願第040279号は、３−アミノアルキル−1H
−インドール−５−チオアミド数及びカルボキシアキド
類に言及している。該化合物は、高血圧、レイモンド病
及び片頭痛の治療に有用であると述べられている。
−インドール−５−チオアミド数及びカルボキシアキド
類に言及している。該化合物は、高血圧、レイモンド病
及び片頭痛の治療に有用であると述べられている。
ヨーロッパ特許出願公開第303506号は、３−ポリ：ヒ
ドロ−ピリジル−５−置換−1H−インドール類に言及し
ている。該化合物は、５−HT1セレプターアゴニスト及
び血管収縮活性を有しており、片頭痛の治療に有用であ
ると述べられている。
ドロ−ピリジル−５−置換−1H−インドール類に言及し
ている。該化合物は、５−HT1セレプターアゴニスト及
び血管収縮活性を有しており、片頭痛の治療に有用であ
ると述べられている。
ヨーロッパ特許出願公開第354777号は、Ｎ−ピペリジ
ニル：インドリル：エチル−アルカンスルホンアミド誘
導体に言及している。該化合物は、５−HT1レセプター
アゴニスト及び血管収縮活性を有しており、頭痛の治療
に有用であると述べられている。
ニル：インドリル：エチル−アルカンスルホンアミド誘
導体に言及している。該化合物は、５−HT1レセプター
アゴニスト及び血管収縮活性を有しており、頭痛の治療
に有用であると述べられている。
ヨーロッパ特許出願公開第438230号、494774号及び49
7512号は、インドール置換５員ヘテロ芳香族化合物に言
及している。該化合物は、５−HT1様レセプターアゴニ
スト活性を有しており、これらのレセプターの選択的ア
ゴニストを必要とする片頭痛及び他の疾患の治療に有用
であると述べられている。
7512号は、インドール置換５員ヘテロ芳香族化合物に言
及している。該化合物は、５−HT1様レセプターアゴニ
スト活性を有しており、これらのレセプターの選択的ア
ゴニストを必要とする片頭痛及び他の疾患の治療に有用
であると述べられている。
国際特許出願第PCT/GB91/00908号及びヨーロッパ特許
出願第313397A号は、５−複素環式インドール誘導体に
言及している。該化合物は、片頭痛、群発頭痛及び脈管
疾患に関連した頭痛の治療及び予防に有用な特性を示す
と述べられている。これらの化合物は、「５−HT1様」
レセプター作動性を有するとも述べられている。
出願第313397A号は、５−複素環式インドール誘導体に
言及している。該化合物は、片頭痛、群発頭痛及び脈管
疾患に関連した頭痛の治療及び予防に有用な特性を示す
と述べられている。これらの化合物は、「５−HT1様」
レセプター作動性を有するとも述べられている。
ヨーロツパ特許出願公開第457701号は、ある種のアリ
ールオキシアミン誘導体が５−HT1Dセロトニンレセプタ
ーに対して高親和性を有すると述べている。これらの化
合物は５−HTレセプター機能不全に関連する疾患、特に
片頭痛の治療に有用であると述べられている。
ールオキシアミン誘導体が５−HT1Dセロトニンレセプタ
ーに対して高親和性を有すると述べている。これらの化
合物は５−HTレセプター機能不全に関連する疾患、特に
片頭痛の治療に有用であると述べられている。
発明の要約 本発明は、式： ［式中、ｎは０、１又は２であり;mは０又は１であり;Y
及びＷは各々アミノ酸残基（アラニン、バリン、ロイシ
ン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリ
プトファン、メチオニン、グリシン、セリン、スレオニ
ン、システイン、チロシン、アスパラギン（asparginin
e）、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リ
シン、アルギニン又はヒスチジンのような天然アミノ酸
を含む）であり;R1は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ
6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、アリール、Ｃ1−Ｃ
3アルキルアリール又はＣ1−Ｃ3アルキルヘテロアリー
ル及び−（CH2）pＲ3であり;R2はCF3、Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル、アリール、Ｃ1−Ｃ3アルキルアリール又は−OR5で
あり;R3はシアノ、トリフルオロメチル又は−OR4であ
り;R4は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルキルア
リール又はアリールであり;R5はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1
−Ｃ3アルキルアリール又はアリールであり;R6は水素、
−OR7又は−NHCOR7であり、Ｒ7は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル、アリール又はＣ1−Ｃ3アルキルアリールであり;pは
１、２又は３であり；上記アリール基及び、上記アルキ
ルアリール基のアリール部分はフェニル及び置換フェニ
ルから独立して選択され、該置換フェニルはＣ1−Ｃ4ア
ルキル、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ
素）、ヒドロキシ、シアノ、カルボキサミド、ニトロ及
びＣ1−Ｃ4アルコキシから選択される１〜３個の基で置
換されてもよい］の化合物及び医薬的に許容可能なその
塩に関する。これらの化合物は、片頭痛及び他の疾患の
治療に有用である。
及びＷは各々アミノ酸残基（アラニン、バリン、ロイシ
ン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリ
プトファン、メチオニン、グリシン、セリン、スレオニ
ン、システイン、チロシン、アスパラギン（asparginin
e）、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リ
シン、アルギニン又はヒスチジンのような天然アミノ酸
を含む）であり;R1は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ
6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、アリール、Ｃ1−Ｃ
3アルキルアリール又はＣ1−Ｃ3アルキルヘテロアリー
ル及び−（CH2）pＲ3であり;R2はCF3、Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル、アリール、Ｃ1−Ｃ3アルキルアリール又は−OR5で
あり;R3はシアノ、トリフルオロメチル又は−OR4であ
り;R4は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルキルア
リール又はアリールであり;R5はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1
−Ｃ3アルキルアリール又はアリールであり;R6は水素、
−OR7又は−NHCOR7であり、Ｒ7は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル、アリール又はＣ1−Ｃ3アルキルアリールであり;pは
１、２又は３であり；上記アリール基及び、上記アルキ
ルアリール基のアリール部分はフェニル及び置換フェニ
ルから独立して選択され、該置換フェニルはＣ1−Ｃ4ア
ルキル、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ
素）、ヒドロキシ、シアノ、カルボキサミド、ニトロ及
びＣ1−Ｃ4アルコキシから選択される１〜３個の基で置
換されてもよい］の化合物及び医薬的に許容可能なその
塩に関する。これらの化合物は、片頭痛及び他の疾患の
治療に有用である。
本発明の化合物は、式Ｉの全光学異性体（例えば、任
意キラル部位のＲ及びＳ立体配置）とそのラセミ、ジア
ステレオマー又はエピマー混合物を含む。Ｒ6が水素で
あるときには、式Ｉ中にアステリスクにより示したキラ
ル炭素部位にＲ絶対配置を有するエピマーが好ましい。
Ｒ6が−OR7又は−NHCOR7であり且つｎが０又は１である
ときには、式Ｉ中にアステリスクにより示したキラル炭
素部位にＳ絶対配置を有するエピマーが好ましい。Ｒ6
が−OR7又は−NHCOR7であり且つｎが２であるときに
は、式Ｉ中にアステリスクにより示したキラル炭素部位
にＲ絶対配置を有するエピマーが好ましい。Ｒ6が−OR7
又は−NHCOR7であり且つｎが０であるときには、シスエ
ピマー［アゼチジン環中の（2S,3S）絶対配置］が特に
好ましい。Ｒ6が−OR7又は−NHCOR7であり且つｎが１で
あるときには、シスエピマー［ピロリジン環中の（2S,4
R）絶対配置］が特に好ましい。Ｒ6が−OR7又は−NHCOR
7であり且つｎが２であるときには、シスエピマー［ピ
ペリジン環中の（2R,5R）絶対配置］が特に好ましい。
意キラル部位のＲ及びＳ立体配置）とそのラセミ、ジア
ステレオマー又はエピマー混合物を含む。Ｒ6が水素で
あるときには、式Ｉ中にアステリスクにより示したキラ
ル炭素部位にＲ絶対配置を有するエピマーが好ましい。
Ｒ6が−OR7又は−NHCOR7であり且つｎが０又は１である
ときには、式Ｉ中にアステリスクにより示したキラル炭
素部位にＳ絶対配置を有するエピマーが好ましい。Ｒ6
が−OR7又は−NHCOR7であり且つｎが２であるときに
は、式Ｉ中にアステリスクにより示したキラル炭素部位
にＲ絶対配置を有するエピマーが好ましい。Ｒ6が−OR7
又は−NHCOR7であり且つｎが０であるときには、シスエ
ピマー［アゼチジン環中の（2S,3S）絶対配置］が特に
好ましい。Ｒ6が−OR7又は−NHCOR7であり且つｎが１で
あるときには、シスエピマー［ピロリジン環中の（2S,4
R）絶対配置］が特に好ましい。Ｒ6が−OR7又は−NHCOR
7であり且つｎが２であるときには、シスエピマー［ピ
ペリジン環中の（2R,5R）絶対配置］が特に好ましい。
特に指定しない限り、本明細書中に記載するアルキ
ル、アルケニル及びアルキニル基、並びに本明細書中に
記載する他の基（例えばアルコキシ）のアルキル部分
は、直鎖でも分枝鎖でもよいし、環式（例えばシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキ
シル）でもよいし、環式部分を含む直鎖又は分枝鎖でも
よい。
ル、アルケニル及びアルキニル基、並びに本明細書中に
記載する他の基（例えばアルコキシ）のアルキル部分
は、直鎖でも分枝鎖でもよいし、環式（例えばシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキ
シル）でもよいし、環式部分を含む直鎖又は分枝鎖でも
よい。
本発明の好ましい化合物は式Ｉ中、ｎが１であり;mが
０であり；アミノ酸が天然に存在するアミノ酸であり;R
1が水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル又は−CH2CH2OCH3であり;R2
がＣ1−Ｃ4アルキル、−Ph（Ph＝フェニル）、−CF3又
は−OR5である化合物である。前記好ましい化合物のう
ちでは、Ｒ6が水素であるときには式Ｉ中にアステリス
クにより示したキラル炭素部位にＲ絶対配置を有するエ
ピマーがより好ましい。前記好ましい化合物のうちで
は、Ｒ6が−OR7又は−NHCOR7であるときには式Ｉ中にア
ステリスクにより示したキラル炭素部位にＳ絶対配置を
有するエピマーがより好ましい。前記好ましい化合物の
うちでは、Ｒ6が−OR7又は−NHCOR7であるときにはシス
エピマー［ピロリジン環中の（2S,4R）絶対配置］がよ
り好ましい。
０であり；アミノ酸が天然に存在するアミノ酸であり;R
1が水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル又は−CH2CH2OCH3であり;R2
がＣ1−Ｃ4アルキル、−Ph（Ph＝フェニル）、−CF3又
は−OR5である化合物である。前記好ましい化合物のう
ちでは、Ｒ6が水素であるときには式Ｉ中にアステリス
クにより示したキラル炭素部位にＲ絶対配置を有するエ
ピマーがより好ましい。前記好ましい化合物のうちで
は、Ｒ6が−OR7又は−NHCOR7であるときには式Ｉ中にア
ステリスクにより示したキラル炭素部位にＳ絶対配置を
有するエピマーがより好ましい。前記好ましい化合物の
うちでは、Ｒ6が−OR7又は−NHCOR7であるときにはシス
エピマー［ピロリジン環中の（2S,4R）絶対配置］がよ
り好ましい。
以下の化合物： ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシル）アミ
ノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−（Ｒ）−イルメ
チル）−1H−インドール； ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）−ヒス
チジル）アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−
（Ｒ）−イルメチル）−1H−インドール； ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）−フェ
ニルアラニル）アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−
２−Ｒ−イルメチル）−1H−インドール；及び ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）−アラ
ニル）アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−
（Ｒ）−イルメチル）−1H−インドールが特に好まし
い。
ノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−（Ｒ）−イルメ
チル）−1H−インドール； ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）−ヒス
チジル）アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−
（Ｒ）−イルメチル）−1H−インドール； ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）−フェ
ニルアラニル）アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−
２−Ｒ−イルメチル）−1H−インドール；及び ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）−アラ
ニル）アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−
（Ｒ）−イルメチル）−1H−インドールが特に好まし
い。
本発明は更に、式： ［式中、ｎは０、１又は２であり;R1は水素、Ｃ1−Ｃ6
アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、
アリール、Ｃ1−Ｃ3アルキルアリール又はＣ1−Ｃ3アル
キルヘテロアリール及び−（CH2）pＲ3であり;R3はシア
ノ、トリフルオロメチル又は−OR4であり;R4は水素、Ｃ
1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルキルアリール又はアリー
ルであり;R6は水素、−OR7又は−NHCOR7であり、Ｒ7は
水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール又はＣ1−Ｃ3アルキ
ルアリールであり;pは１、２又は３であり；キラル炭素
はアステリスクとして示され；上記アリール基及び、上
記アルキルアリール基のアリール部分はフェニル及び置
換フェニルから独立して選択され、該置換フェニルはＣ
1−Ｃ4アルキル、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素
又はヨウ素）、ヒドロキシ、シアノ、カルボキサミド、
ニトロ及びＣ1−Ｃ4アルコキシから選択される１〜３個
の基で置換されてもよい］の化合物にも関する。Ｒ6が
水素であるときには、式II中にアステリスクにより示し
たキラル炭素部位にＲ絶対配置を有するエピマーが好ま
しい。Ｒ6が−OR7又は−NHCOR7であり且つｎが０又は１
であるときには、式II中にアステリスクにより示したキ
ラル炭素部位にＳ絶対配置を有するエピマーが好まし
い。Ｒ6が−OR7又は−NHCOR7であり且つｎが２であると
きには、式II中にアステリスクにより示したキラル炭素
部位にＲ絶対配置を有するエピマーが好ましい。Ｒ6が
−OR7又は−NHCOR7であり且つｎが０であるときには、
シスエピマー［アゼチジン環中の（2S,3S）絶対配置］
が特に好ましい。Ｒ6が−OR7又は−NHCOR7であり且つｎ
が１であるときには、シスエピマー［ピロリジン環中の
（2S,4R）絶対配置］が特に好ましい。Ｒ6が−OR7又は
−NHCOR7であり且つｎが２であるときには、シスエピマ
ー［ピペリジン環中の（2R,5R）絶対配置］が特に好ま
しい。これらの化合物は式Ｉの化合物を製造する際の中
間体として有用である。
アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、
アリール、Ｃ1−Ｃ3アルキルアリール又はＣ1−Ｃ3アル
キルヘテロアリール及び−（CH2）pＲ3であり;R3はシア
ノ、トリフルオロメチル又は−OR4であり;R4は水素、Ｃ
1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルキルアリール又はアリー
ルであり;R6は水素、−OR7又は−NHCOR7であり、Ｒ7は
水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール又はＣ1−Ｃ3アルキ
ルアリールであり;pは１、２又は３であり；キラル炭素
はアステリスクとして示され；上記アリール基及び、上
記アルキルアリール基のアリール部分はフェニル及び置
換フェニルから独立して選択され、該置換フェニルはＣ
1−Ｃ4アルキル、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素
又はヨウ素）、ヒドロキシ、シアノ、カルボキサミド、
ニトロ及びＣ1−Ｃ4アルコキシから選択される１〜３個
の基で置換されてもよい］の化合物にも関する。Ｒ6が
水素であるときには、式II中にアステリスクにより示し
たキラル炭素部位にＲ絶対配置を有するエピマーが好ま
しい。Ｒ6が−OR7又は−NHCOR7であり且つｎが０又は１
であるときには、式II中にアステリスクにより示したキ
ラル炭素部位にＳ絶対配置を有するエピマーが好まし
い。Ｒ6が−OR7又は−NHCOR7であり且つｎが２であると
きには、式II中にアステリスクにより示したキラル炭素
部位にＲ絶対配置を有するエピマーが好ましい。Ｒ6が
−OR7又は−NHCOR7であり且つｎが０であるときには、
シスエピマー［アゼチジン環中の（2S,3S）絶対配置］
が特に好ましい。Ｒ6が−OR7又は−NHCOR7であり且つｎ
が１であるときには、シスエピマー［ピロリジン環中の
（2S,4R）絶対配置］が特に好ましい。Ｒ6が−OR7又は
−NHCOR7であり且つｎが２であるときには、シスエピマ
ー［ピペリジン環中の（2R,5R）絶対配置］が特に好ま
しい。これらの化合物は式Ｉの化合物を製造する際の中
間体として有用である。
本発明は更に、高血圧、鬱病、不安、摂食疾患、肥
満、薬物乱用、群発頭痛、片頭痛、疼痛、並びに脈管疾
患に関連した慢性発作性片頭痛及び頭痛から選ばれた状
態の治療用医薬組成物に係り、該組成物は、このような
状態の治療に有効な量の式Ｉの化合物又は医薬的に許容
可能なその塩と、医薬的に許容可能なキャリヤーからな
る。
満、薬物乱用、群発頭痛、片頭痛、疼痛、並びに脈管疾
患に関連した慢性発作性片頭痛及び頭痛から選ばれた状
態の治療用医薬組成物に係り、該組成物は、このような
状態の治療に有効な量の式Ｉの化合物又は医薬的に許容
可能なその塩と、医薬的に許容可能なキャリヤーからな
る。
本発明は更に、高血圧、鬱病、不安、摂食疾患、肥
満、薬物乱用、群発頭痛、片頭痛、疼痛、並びに脈管疾
患に関連した慢性発作性片頭痛及び頭痛から選ばれた状
態の治療方法に係り、該方法は、このような状態の治療
に有効な量の式Ｉの化合物又は医薬的に許容可能なその
塩を、このような治療を必要とする哺乳類（例えばヒ
ト）に投与することからなる。
満、薬物乱用、群発頭痛、片頭痛、疼痛、並びに脈管疾
患に関連した慢性発作性片頭痛及び頭痛から選ばれた状
態の治療方法に係り、該方法は、このような状態の治療
に有効な量の式Ｉの化合物又は医薬的に許容可能なその
塩を、このような治療を必要とする哺乳類（例えばヒ
ト）に投与することからなる。
本発明は更に、不十分なセロトニン作動性神経伝達に
起因する疾患（例えば、鬱病、不安、摂食疾患、肥満、
薬物乱用、群発頭痛、片頭痛、疼痛、並びに脈管疾患に
関連した慢性発作性片頭痛の頭痛）の治療用医薬組成物
に係り、該組成物は、このような状態の治療に有効な量
の式Ｉの化合物又は医薬的に許容可能なその塩を、この
ような治療を必要とする哺乳類（例えばヒト）に投与す
ることからなる。
起因する疾患（例えば、鬱病、不安、摂食疾患、肥満、
薬物乱用、群発頭痛、片頭痛、疼痛、並びに脈管疾患に
関連した慢性発作性片頭痛の頭痛）の治療用医薬組成物
に係り、該組成物は、このような状態の治療に有効な量
の式Ｉの化合物又は医薬的に許容可能なその塩を、この
ような治療を必要とする哺乳類（例えばヒト）に投与す
ることからなる。
本発明は更に、不十分なセロトニン作動性神経伝達に
起因する疾患（例えば、鬱病、不安、摂食疾患、肥満、
薬物乱用、群発頭痛、片頭痛、疼痛、並びに脈管疾患に
関連した慢性発作性片頭痛及び頭痛）の治療方法に係
り、該方法は、このような状態の治療に有効な量の式Ｉ
の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を、このような
治療を必要とする哺乳類（例えばヒト）に投与すること
からなる。
起因する疾患（例えば、鬱病、不安、摂食疾患、肥満、
薬物乱用、群発頭痛、片頭痛、疼痛、並びに脈管疾患に
関連した慢性発作性片頭痛及び頭痛）の治療方法に係
り、該方法は、このような状態の治療に有効な量の式Ｉ
の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を、このような
治療を必要とする哺乳類（例えばヒト）に投与すること
からなる。
発明の詳細な説明 本発明の化合物は、以下の反応図式に示すように製造
することができる。
することができる。
式Ｉの化合物は、ｎ、Ｒ1及びＲ6が上記と同義である
式Ｉの化合物と、ｍ、Ｒ2、Ｙ及びＷが上記と同義であ
り、Ｙ及びＷが各残基の右側にＣ末端及び左側にＮ末端
を有しており、ＷのＣ末端がカルボン酸形態である式II
Iの化合物とのカップリング反応により製造される。反
応は不活性溶剤中でカルボン酸活性材の存在下に実施さ
れる。適切なカルボン酸活性材としては、塩化オキサリ
ル、塩化チオニル、カルボニルジイミダゾール、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド及び１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドが挙げられ
る。好適なカルボン酸活性剤はカルボニルジイミダゾー
ルである。適切な溶剤としては、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、クロロホルム、
塩化メチレン又はN,N−ジメチルホルムアミドが挙げら
れる。好適溶剤は塩化メチレンである。反応は約０℃〜
約65℃、好ましくは約25℃（室温）で実施される。
式Ｉの化合物と、ｍ、Ｒ2、Ｙ及びＷが上記と同義であ
り、Ｙ及びＷが各残基の右側にＣ末端及び左側にＮ末端
を有しており、ＷのＣ末端がカルボン酸形態である式II
Iの化合物とのカップリング反応により製造される。反
応は不活性溶剤中でカルボン酸活性材の存在下に実施さ
れる。適切なカルボン酸活性材としては、塩化オキサリ
ル、塩化チオニル、カルボニルジイミダゾール、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド及び１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドが挙げられ
る。好適なカルボン酸活性剤はカルボニルジイミダゾー
ルである。適切な溶剤としては、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、クロロホルム、
塩化メチレン又はN,N−ジメチルホルムアミドが挙げら
れる。好適溶剤は塩化メチレンである。反応は約０℃〜
約65℃、好ましくは約25℃（室温）で実施される。
式IIIの化合物は市販品でもよいし、又は例えばM.Bod
anszky,Peptide Synthesis,John Wiley and Sons,New Y
ork（1976）に記載されているような当業者に公知の方
法を使用して製造することもできる。
anszky,Peptide Synthesis,John Wiley and Sons,New Y
ork（1976）に記載されているような当業者に公知の方
法を使用して製造することもできる。
式IIの化合物は、下記反応図式に示すように製造する
ことができる。
ことができる。
ｎ及びＲ6が上記と同義であり且つＲ1が水素を除いて
上記と同義である式IICの化合物は、ｎ及びＲ6が上記と
同義である式IIBの化合物を不活性溶剤中でアルキル化
剤及び塩基でアルキル化することにより製造される。適
切なアルキル化剤としては、アルキルハロゲン化物（塩
化物、臭化物又はヨウ化物）、アルキルトシレート、ア
ルキルメシレート、アルキルトリフレート、α，β−不
飽和ケトン類、α，β−不飽和エステル類、α，β−不
飽和アルデヒド類、α，β−不飽和アミド類及びα，β
−不飽和ニトリルが挙げられる。アルキルハロゲン化物
（ヨウ化物）が好適である。適切な溶剤としては、塩化
メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサ
ン、N,N−ジメチルホルムアミド、エタノール、プロパ
ノール、メタノールが挙げられる。好適溶剤はアセトニ
トリルである。反応は約０℃〜約150℃、好ましくは約
０℃〜約25℃の温度で実施される。
上記と同義である式IICの化合物は、ｎ及びＲ6が上記と
同義である式IIBの化合物を不活性溶剤中でアルキル化
剤及び塩基でアルキル化することにより製造される。適
切なアルキル化剤としては、アルキルハロゲン化物（塩
化物、臭化物又はヨウ化物）、アルキルトシレート、ア
ルキルメシレート、アルキルトリフレート、α，β−不
飽和ケトン類、α，β−不飽和エステル類、α，β−不
飽和アルデヒド類、α，β−不飽和アミド類及びα，β
−不飽和ニトリルが挙げられる。アルキルハロゲン化物
（ヨウ化物）が好適である。適切な溶剤としては、塩化
メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサ
ン、N,N−ジメチルホルムアミド、エタノール、プロパ
ノール、メタノールが挙げられる。好適溶剤はアセトニ
トリルである。反応は約０℃〜約150℃、好ましくは約
０℃〜約25℃の温度で実施される。
ｎ及びＲ6が上記と同義である式IIAの化合物は、好ま
しくは約１〜約３気圧の水素雰囲気下で、又は不活性溶
剤中のギ酸アンモニウムもしくはギ酸のような水素源を
使用して、ｎ及びＲ6が上記と同義である式IVの化合物
の接触還元による製造される。適切な触媒としては、炭
素担持パラジウム、炭素担持水酸化パラジウム、ラニー
ニッケル及び酸化白金が挙げられる。好適触媒は炭素担
持水酸化パラジウムである。適切な溶剤としては、Ｃ1
−Ｃ6アルコール類、N,N−ジメチルホルムアミド、酢酸
エチル及びアセトニトリルが挙げられる。好適溶剤はエ
タノールである。反応は約０℃〜約100℃、最適には約5
0℃で実施される。
しくは約１〜約３気圧の水素雰囲気下で、又は不活性溶
剤中のギ酸アンモニウムもしくはギ酸のような水素源を
使用して、ｎ及びＲ6が上記と同義である式IVの化合物
の接触還元による製造される。適切な触媒としては、炭
素担持パラジウム、炭素担持水酸化パラジウム、ラニー
ニッケル及び酸化白金が挙げられる。好適触媒は炭素担
持水酸化パラジウムである。適切な溶剤としては、Ｃ1
−Ｃ6アルコール類、N,N−ジメチルホルムアミド、酢酸
エチル及びアセトニトリルが挙げられる。好適溶剤はエ
タノールである。反応は約０℃〜約100℃、最適には約5
0℃で実施される。
ｎ及びＲ6が上記と同義である式IIBの化合物は、好ま
しくは約１〜約３気圧の水素雰囲気下で、又は不活性溶
剤中のギ酸アンモニウムもしくはギ酸のような水素源を
使用して、ｎ及びＲ6が上記と同義である式Ｖの化合物
の接触還元により製造される。適切な触媒としては、炭
素担持パラジウム、炭素担持水酸化パラジウム、ラニー
ニッケル及び酸化白金が挙げられる。好適触媒は炭素担
持水酸化パラジウムである。適切な溶剤としては、Ｃ1
−Ｃ6アルコール類、N,N−ジメチルホルムアミド、酢酸
エチル及びアセトニトリルが挙げられる。好適溶剤はエ
タノールである。反応は約０℃〜約100℃、最高には約5
0℃で実施される。
しくは約１〜約３気圧の水素雰囲気下で、又は不活性溶
剤中のギ酸アンモニウムもしくはギ酸のような水素源を
使用して、ｎ及びＲ6が上記と同義である式Ｖの化合物
の接触還元により製造される。適切な触媒としては、炭
素担持パラジウム、炭素担持水酸化パラジウム、ラニー
ニッケル及び酸化白金が挙げられる。好適触媒は炭素担
持水酸化パラジウムである。適切な溶剤としては、Ｃ1
−Ｃ6アルコール類、N,N−ジメチルホルムアミド、酢酸
エチル及びアセトニトリルが挙げられる。好適溶剤はエ
タノールである。反応は約０℃〜約100℃、最高には約5
0℃で実施される。
式IVの化合物は、例えば叢書The Chemistry of Heter
ocyclic Compounds,25巻,Part III,Weissberger,A.及び
Taylor,E.C.（編）,John Wiley and Sons,New York,403
-405頁（1979）に所収のW.A.Reimers,“Indole Aldehyd
es and Ketones"に記載されているような当業者に公知
の方法を使用して式VIの化合物の水素化物還元により製
造される。
ocyclic Compounds,25巻,Part III,Weissberger,A.及び
Taylor,E.C.（編）,John Wiley and Sons,New York,403
-405頁（1979）に所収のW.A.Reimers,“Indole Aldehyd
es and Ketones"に記載されているような当業者に公知
の方法を使用して式VIの化合物の水素化物還元により製
造される。
式Ｖの化合物は、例えば叢書The Chemistry of Heter
ocylic Compounds,25巻,Part III,Weissberger,A.及びT
aylor,E.C.（編）,John Wiley and Sons,New York,403-
405ページ（1979）に所収のW.A.Reimers,“Indole Alde
hydes and Ketones"に記載されているような当業者に公
知の方法を使用して式VIの化合物の水素化物還元により
製造される。
ocylic Compounds,25巻,Part III,Weissberger,A.及びT
aylor,E.C.（編）,John Wiley and Sons,New York,403-
405ページ（1979）に所収のW.A.Reimers,“Indole Alde
hydes and Ketones"に記載されているような当業者に公
知の方法を使用して式VIの化合物の水素化物還元により
製造される。
式Ｖの化合物は、例えば叢書The Chemistry of Heter
ocyclic Compounds,25巻,Part III,Weissberger,A.及び
Taylor,E.C.（編）,John Wiley and Sons,New York,388
-389ページ（1979）に所収のW.A.Reimers,“Indole Ald
ehydes and Ketones"に記載されているような当業者に
公知の方法を使用して製造される。
ocyclic Compounds,25巻,Part III,Weissberger,A.及び
Taylor,E.C.（編）,John Wiley and Sons,New York,388
-389ページ（1979）に所収のW.A.Reimers,“Indole Ald
ehydes and Ketones"に記載されているような当業者に
公知の方法を使用して製造される。
式VIIの化合物は、例えばAoyama,T.及びShioiri,T.,C
hem.Pharm.Bull,3249（1981）に記載されているような
当業者に公知の方法を使用して製造される。式VII中で
は塩化物の代わりに当業者に公知の方法を使用して製造
した他のハロゲンを使用してもよいが、塩化物の好適で
ある。
hem.Pharm.Bull,3249（1981）に記載されているような
当業者に公知の方法を使用して製造される。式VII中で
は塩化物の代わりに当業者に公知の方法を使用して製造
した他のハロゲンを使用してもよいが、塩化物の好適で
ある。
式VIIIの化合物は、例えば実施例８に開示するような
当業者に公知の方法を使用して製造される。
当業者に公知の方法を使用して製造される。
式VIIの化合物中の−CO2CH2Ph基及び式VIIIの化合物
中のPhCH2−基は、各化合物における窒素原子の好適な
保護基である。他の保護基としては、−COCF3、−COCH2
CCl3、−CO2Ｃ（CH3）3及び−CH2OCH2Phが挙げられる。
これらの他の保護基を有する式VII及びVIIIの化合物
は、当業者に公知の方法を使用して製造することができ
る。例えばT.W.Greene,Protecting Groups in Organic
Synthesis,John Wiley and Sons,New York（1981）,218
-287ページに記載されているような当業者に公知の方法
を使用して、これらの他の保護基を除去し、式IIA、IIB
及びIVの化合物を形成することもできる。
中のPhCH2−基は、各化合物における窒素原子の好適な
保護基である。他の保護基としては、−COCF3、−COCH2
CCl3、−CO2Ｃ（CH3）3及び−CH2OCH2Phが挙げられる。
これらの他の保護基を有する式VII及びVIIIの化合物
は、当業者に公知の方法を使用して製造することができ
る。例えばT.W.Greene,Protecting Groups in Organic
Synthesis,John Wiley and Sons,New York（1981）,218
-287ページに記載されているような当業者に公知の方法
を使用して、これらの他の保護基を除去し、式IIA、IIB
及びIVの化合物を形成することもできる。
真実上塩基性である式Ｉの化合物は、種々の無機及び
有機酸と共に多種多様のエンジンを形成することが可能
である。このような塩は動物に投与できるように医薬的
に許容可能でなければならないが、多くの場合は、実際
にまず反応混合物から式Ｉの化合物を医薬的に許容可能
な塩として単離した後、単にアルカリ試薬で処理するこ
とにより遊離塩基化合物に再変換し、その後、遊離塩基
を医薬的に許容可能な酸付加塩に変換することが望まし
い。本発明の塩化化合物の酸付加塩は、水性溶媒又は適
切な有機溶剤（例えばメタノール又はエタノール）中で
実質的に等量の選択された無機又は有機酸で塩基化合物
を処理することにより容易に製造される。溶剤を慎重に
蒸発後、所望の固体塩が得られる。
有機酸と共に多種多様のエンジンを形成することが可能
である。このような塩は動物に投与できるように医薬的
に許容可能でなければならないが、多くの場合は、実際
にまず反応混合物から式Ｉの化合物を医薬的に許容可能
な塩として単離した後、単にアルカリ試薬で処理するこ
とにより遊離塩基化合物に再変換し、その後、遊離塩基
を医薬的に許容可能な酸付加塩に変換することが望まし
い。本発明の塩化化合物の酸付加塩は、水性溶媒又は適
切な有機溶剤（例えばメタノール又はエタノール）中で
実質的に等量の選択された無機又は有機酸で塩基化合物
を処理することにより容易に製造される。溶剤を慎重に
蒸発後、所望の固体塩が得られる。
本発明の塩基化合物の医薬的に許容可能な酸付加塩を
製造するために使用される酸は、非毒性酸付加塩、即
ち、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫
酸塩又は重硫酸塩、燐酸塩又は酸燐酸塩、酢酸塩、乳剤
塩、クエン酸塩又は酸クエン酸塩、酒石酸塩又は重酒石
酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコ
ン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩及び
パモ酸塩［即ち、1,1′−メチレン−ビス−（２−ヒド
ロキシ−３−ナフトエート）］のような薬理的に許容可
能なアニオンを含有する塩を形成する類である。
製造するために使用される酸は、非毒性酸付加塩、即
ち、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫
酸塩又は重硫酸塩、燐酸塩又は酸燐酸塩、酢酸塩、乳剤
塩、クエン酸塩又は酸クエン酸塩、酒石酸塩又は重酒石
酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコ
ン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩及び
パモ酸塩［即ち、1,1′−メチレン−ビス−（２−ヒド
ロキシ−３−ナフトエート）］のような薬理的に許容可
能なアニオンを含有する塩を形成する類である。
事実上酸性である式Ｉの化合物、即ちＷがカルボキシ
レートを含む化合物は、種々の薬理的に許容可能なカチ
オンと共に塩基性塩を形成することが可能である。この
ような塩の例としては、アルカリ金属又はアルカリ土類
金属塩、特にナトリウム塩及びカリウム塩が挙げられ
る。これらの塩はいずれも常法により製造される。本発
明の医薬的に許容可能な塩基性塩を製造するために試薬
として使用される化学的塩基は、本明細書に記載した式
Ｉの酸性化合物と共に非毒性塩基性塩を形成する類であ
る。これらの非毒性塩基性塩としては、ナトリウム、カ
リウム、カルシウム、マグネシウム等のような薬理的に
許容可能なカチオンから誘導される塩が挙げられる。こ
れらの塩は、所望の薬理的に許容可能なカチオンを含有
する水溶液で対応する酸性化合物を処理した後、生成さ
れた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾涸することにより
容易に製造することができる。あるいは、酸性化合物の
低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシ
ドを混合後、生成された溶液を前記と同様に蒸発乾涸す
ることにより製造することもできる。いずれの場合も、
所望の最終生成物の最大収率の反応を完全に実施できる
ように、好ましくは化学量論量の試薬を用いる。
レートを含む化合物は、種々の薬理的に許容可能なカチ
オンと共に塩基性塩を形成することが可能である。この
ような塩の例としては、アルカリ金属又はアルカリ土類
金属塩、特にナトリウム塩及びカリウム塩が挙げられ
る。これらの塩はいずれも常法により製造される。本発
明の医薬的に許容可能な塩基性塩を製造するために試薬
として使用される化学的塩基は、本明細書に記載した式
Ｉの酸性化合物と共に非毒性塩基性塩を形成する類であ
る。これらの非毒性塩基性塩としては、ナトリウム、カ
リウム、カルシウム、マグネシウム等のような薬理的に
許容可能なカチオンから誘導される塩が挙げられる。こ
れらの塩は、所望の薬理的に許容可能なカチオンを含有
する水溶液で対応する酸性化合物を処理した後、生成さ
れた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾涸することにより
容易に製造することができる。あるいは、酸性化合物の
低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシ
ドを混合後、生成された溶液を前記と同様に蒸発乾涸す
ることにより製造することもできる。いずれの場合も、
所望の最終生成物の最大収率の反応を完全に実施できる
ように、好ましくは化学量論量の試薬を用いる。
式Ｉの化合物及び医薬的に許容可能なその塩（以下、
本発明の活性化合物とも称する）は、有用な精神治療薬
であり、強力なセロトニン（５−HT1）アゴニストであ
り、鬱病、不安、摂食疾患、肥満、薬物乱用、群発頭
痛、片頭痛、脈管疾患に関連した慢性発作性片頭痛及び
頭痛、疼痛、並びに不十分なセロトニン作動性神経伝達
に起因する他の疾患の治療に用いることができる。本化
合物は、中枢作用抗高血圧症薬及び血管拡張薬として用
いることもできる。本発明の活性化合物は、犬から採取
した伏在静脈ストリップの収縮においてマストリプタン
にどの程度類似するかを試験することにより、抗片頭痛
薬として評価することができる［P.P.A.Humphreyら，B
r.J.Pharmacol.,94,1128（1988）］。この作用は、公知
セロトニンアンタゴニストであるメチオセピンにより遮
断することができる。スマトリプタンは、片頭痛の治療
に有用であることが知られており、麻酔した犬の頚動脈
抵抗を選択的に増加させる。これがスマトリプタンの効
力の基本であることは文献に示唆されている［W.Fenwic
kら，Br.J.Phamacol.,96,83（1989）］。
本発明の活性化合物とも称する）は、有用な精神治療薬
であり、強力なセロトニン（５−HT1）アゴニストであ
り、鬱病、不安、摂食疾患、肥満、薬物乱用、群発頭
痛、片頭痛、脈管疾患に関連した慢性発作性片頭痛及び
頭痛、疼痛、並びに不十分なセロトニン作動性神経伝達
に起因する他の疾患の治療に用いることができる。本化
合物は、中枢作用抗高血圧症薬及び血管拡張薬として用
いることもできる。本発明の活性化合物は、犬から採取
した伏在静脈ストリップの収縮においてマストリプタン
にどの程度類似するかを試験することにより、抗片頭痛
薬として評価することができる［P.P.A.Humphreyら，B
r.J.Pharmacol.,94,1128（1988）］。この作用は、公知
セロトニンアンタゴニストであるメチオセピンにより遮
断することができる。スマトリプタンは、片頭痛の治療
に有用であることが知られており、麻酔した犬の頚動脈
抵抗を選択的に増加させる。これがスマトリプタンの効
力の基本であることは文献に示唆されている［W.Fenwic
kら，Br.J.Phamacol.,96,83（1989）］。
セロトニン５−HT1アゴニスト活性は、in vitroレセ
プター結合アッセイで測定され、５−HT1Aレセプターに
ついて記載される［D.Hoyerら，Eur.J.Pharm.,118巻,13
（1985）］ようにレセプター源としてラット皮質を使用
し、放射性リガンドとして［3Ｈ］−８−OH-DPATを使用
するか、５−HT1Dレセプターについて記載されている
［R.E.Heuring及びS.J.Peroutka,J.Neuroscience,7巻,8
94（1987）］ようにレセプター源としてウシの尾を使用
し、放射性リガンドして［3Ｈ］セロトニンを使用す
る。５−HT1アゴニスト活性は、どちらの結合アッセイ
でも250nM以下の親和性（IC50）を有する物質により決
定される。
プター結合アッセイで測定され、５−HT1Aレセプターに
ついて記載される［D.Hoyerら，Eur.J.Pharm.,118巻,13
（1985）］ようにレセプター源としてラット皮質を使用
し、放射性リガンドとして［3Ｈ］−８−OH-DPATを使用
するか、５−HT1Dレセプターについて記載されている
［R.E.Heuring及びS.J.Peroutka,J.Neuroscience,7巻,8
94（1987）］ようにレセプター源としてウシの尾を使用
し、放射性リガンドして［3Ｈ］セロトニンを使用す
る。５−HT1アゴニスト活性は、どちらの結合アッセイ
でも250nM以下の親和性（IC50）を有する物質により決
定される。
本発明の組成物は、１種以上の医薬的に許容可能なキ
ャリヤーを用いて常法で製剤化することができる。即
ち、本発明の活性化合物は、経口、口腔、舌下、鼻腔
内、非経口（例えば静脈、筋肉内又は皮下）又は経直腸
投与用製剤とすることもできるし、吸入又は通気による
投与に適した形態とすることもできる。
ャリヤーを用いて常法で製剤化することができる。即
ち、本発明の活性化合物は、経口、口腔、舌下、鼻腔
内、非経口（例えば静脈、筋肉内又は皮下）又は経直腸
投与用製剤とすることもできるし、吸入又は通気による
投与に適した形態とすることもできる。
経口投与用としては、医薬組成物は、結合剤（例え
ば、プレゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニル
ピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス）；増量剤（例えば、乳糖、微結晶セルロース又は燐
酸カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガ
イモデンプン又はナトリウムデンプングリコレート）；
又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のよう
な医薬的に許容可能な賦形剤を用いて常法により製造し
た例えば錠剤又はカプセル剤の形態をとり得る。錠剤
は、当業者に周知の方法によりコーティングすることが
できる。経口投与用液状製剤は、例えば、溶液、シロッ
プ又は懸濁剤の形態でもよいし、乾燥製剤の形態とし、
使用前に水又は他の適切なビヒクルで再構成してもよ
い。このような液状製剤は、懸濁剤（例えば、ソルビト
ールシロップ、メチルセルロース又は水添食用脂肪）；
乳化剤（例えば、レシチン又はアラビアゴム）；非水性
ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル類又は
エチルアルコール）；及び保存剤（例えば、メチルｐ−
ヒドロキシベンゾエート、プロピルｐ−ヒドロキシベン
ゾエート又はソルビン酸）のような医薬的に許容可能な
添加剤を用いて常法により製造することができる。
ば、プレゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニル
ピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス）；増量剤（例えば、乳糖、微結晶セルロース又は燐
酸カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガ
イモデンプン又はナトリウムデンプングリコレート）；
又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のよう
な医薬的に許容可能な賦形剤を用いて常法により製造し
た例えば錠剤又はカプセル剤の形態をとり得る。錠剤
は、当業者に周知の方法によりコーティングすることが
できる。経口投与用液状製剤は、例えば、溶液、シロッ
プ又は懸濁剤の形態でもよいし、乾燥製剤の形態とし、
使用前に水又は他の適切なビヒクルで再構成してもよ
い。このような液状製剤は、懸濁剤（例えば、ソルビト
ールシロップ、メチルセルロース又は水添食用脂肪）；
乳化剤（例えば、レシチン又はアラビアゴム）；非水性
ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル類又は
エチルアルコール）；及び保存剤（例えば、メチルｐ−
ヒドロキシベンゾエート、プロピルｐ−ヒドロキシベン
ゾエート又はソルビン酸）のような医薬的に許容可能な
添加剤を用いて常法により製造することができる。
口腔及び舌下投与用としては、組成物は、常法で製剤
化した錠剤又はトローチ剤の形態をとり得る。
化した錠剤又はトローチ剤の形態をとり得る。
本発明の活性化合物は、注射（慣用カテーテル法又は
注入の使用を含む）による非経口投与用として製剤化す
ることができる。注射用製剤は、保存剤を加えた単位剤
形、例えば、アンプル剤又は多用量容器に収容すること
ができる。組成物は、油性又は水性ビヒクルの懸濁液、
溶液又はエマルジョンのような形態をとることができ、
懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤のような配合剤を含有
し得る。あるいは、有効成分を粉末形態とし、使用前に
適切なビヒクル、例えば発熱物質を含有しない滅菌水で
再構成してもよい。
注入の使用を含む）による非経口投与用として製剤化す
ることができる。注射用製剤は、保存剤を加えた単位剤
形、例えば、アンプル剤又は多用量容器に収容すること
ができる。組成物は、油性又は水性ビヒクルの懸濁液、
溶液又はエマルジョンのような形態をとることができ、
懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤のような配合剤を含有
し得る。あるいは、有効成分を粉末形態とし、使用前に
適切なビヒクル、例えば発熱物質を含有しない滅菌水で
再構成してもよい。
また、本発明の活性化合物は、例えば、ココアバター
又は他のグリセリドのような慣用坐剤基剤を含有する経
直腸組成物（例えば坐剤又は保持浣腸剤）として製剤化
することもできる。
又は他のグリセリドのような慣用坐剤基剤を含有する経
直腸組成物（例えば坐剤又は保持浣腸剤）として製剤化
することもできる。
鼻腔内投与又は吸入による投与では、本発明の活性化
合物は、患者が手又はポンプで押し出すポンプスプレー
容器から溶液又は懸濁液の形態で送達するか、又は適切
な噴射剤（例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロ
ロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二
酸化炭素又は他の適当なガス）を用いて加圧容器又は噴
霧器からエアゾルスプレー形態で送達するとよい。加圧
エアゾールの場合、規定量を送達するための弁を設ける
ことにより用量単位を決定することができる。加圧容器
又は噴霧器は、活性成分の溶液又は懸濁液を収容し得
る。本発明の化合物と乳糖又はデンプンのような適切な
粉末基剤との粉末混合物を収容する吸入器又は通気器用
カプセル剤及びカートリッジ剤（例えばゼラチンから形
成）として製剤化することもできる。
合物は、患者が手又はポンプで押し出すポンプスプレー
容器から溶液又は懸濁液の形態で送達するか、又は適切
な噴射剤（例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロ
ロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二
酸化炭素又は他の適当なガス）を用いて加圧容器又は噴
霧器からエアゾルスプレー形態で送達するとよい。加圧
エアゾールの場合、規定量を送達するための弁を設ける
ことにより用量単位を決定することができる。加圧容器
又は噴霧器は、活性成分の溶液又は懸濁液を収容し得
る。本発明の化合物と乳糖又はデンプンのような適切な
粉末基剤との粉末混合物を収容する吸入器又は通気器用
カプセル剤及びカートリッジ剤（例えばゼラチンから形
成）として製剤化することもできる。
上記状態（例えば片頭痛）の治療のために平均的成人
に経口、非経口又は口腔投与する場合の本発明の活性化
合物の提示用量は、単位用量当り活性成分0.1〜200mgで
あり、単位用量を例えば１日に１〜４回投与する。
に経口、非経口又は口腔投与する場合の本発明の活性化
合物の提示用量は、単位用量当り活性成分0.1〜200mgで
あり、単位用量を例えば１日に１〜４回投与する。
平均的成人における上記状態（例えば片頭痛）の治療
に用いるエアゾール製剤は、エアゾールの各規定量即ち
「一吹き」が本発明の化合物20μｇ〜1000μｇを含有す
るように処方するのが好ましい。エアゾールによる１日
の総用量は100μｇ〜10mgの範囲である。投与回数は、
１日数回、例えば２、３、４又は８回とし、例えば各
１、２又は３用量を投与する。
に用いるエアゾール製剤は、エアゾールの各規定量即ち
「一吹き」が本発明の化合物20μｇ〜1000μｇを含有す
るように処方するのが好ましい。エアゾールによる１日
の総用量は100μｇ〜10mgの範囲である。投与回数は、
１日数回、例えば２、３、４又は８回とし、例えば各
１、２又は３用量を投与する。
以下、実施例により本発明の化合物の製造を具体的に
説明する。市販試薬は、それ以上精製せずに使用した。
クロマトグラフィーは、32〜63μｍシリカゲルを使用し
て窒素圧（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で実
施したカラムクロマトグラフィーを意味する。室温と
は、20〜25℃を意味する。
説明する。市販試薬は、それ以上精製せずに使用した。
クロマトグラフィーは、32〜63μｍシリカゲルを使用し
て窒素圧（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で実
施したカラムクロマトグラフィーを意味する。室温と
は、20〜25℃を意味する。
実施例１ アミノ酸誘導体と５−アミノインドール誘導体との結合
の一般的手順 無水塩化メチレン（5mL）中のＮ−保護されたアミノ
酸（1.1mmol、1.4eq）の攪拌した混合物にカルボニルジ
イミダゾール（180mg、1.4mmol、1.1eq）を添加した。
反応混合物を窒素下、室温で、反応溶液が透明になるま
で（基質によって15分〜24時間）攪拌し、適切な５−ア
ミノインドール誘導体（0.80mmol）を前記反応溶液に直
接添加した。生じた反応溶液を窒素下、室温で２時間攪
拌し、次いでシリカゲル及びCH2Cl2/CH3OH/トリエチル
アミン［8:1:1］による溶離を直接使用してクロマトグ
ラフィーにかけ、結合アミノ酸/5−アミノインドール誘
導体を得た。
の一般的手順 無水塩化メチレン（5mL）中のＮ−保護されたアミノ
酸（1.1mmol、1.4eq）の攪拌した混合物にカルボニルジ
イミダゾール（180mg、1.4mmol、1.1eq）を添加した。
反応混合物を窒素下、室温で、反応溶液が透明になるま
で（基質によって15分〜24時間）攪拌し、適切な５−ア
ミノインドール誘導体（0.80mmol）を前記反応溶液に直
接添加した。生じた反応溶液を窒素下、室温で２時間攪
拌し、次いでシリカゲル及びCH2Cl2/CH3OH/トリエチル
アミン［8:1:1］による溶離を直接使用してクロマトグ
ラフィーにかけ、結合アミノ酸/5−アミノインドール誘
導体を得た。
この手順を使用して以下の化合物を製造した。
A.5−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシル）アミ
ノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イルメチル）−
1H−インドール Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシン及び５−アミ
ノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イルメチル）−
1H−インドールを使用した。上に記載したようにクロマ
トグラフィーにかけ、透明な薄紅色の泡状物として表題
化合物（74％）得た:CH2Cl2/CH3OH/トリエチルアミン
［8:1:1］中のＲf＝0.3;1H NMR（CDCl3）δ9.25（br
s、NH）、9.08（br s、NH）、7.69（ｓ、1H）、7.28（b
r s、5H）、7.12（ｄ、J＝8.8Hz、1H）、7.08（ｄ、J＝
9.3Hz、1H）、6.88（br s、1H）、6.32（br t、NH）、
5.09（ｓ、2H）、3.99（br d、J＝4.8Hz、2H）、3.07〜
3.00（ｍ、2H）、2.56〜2.36（ｍ、2H）、2.36（ｓ、3
H）、2.16（dd、J＝8.7及び17.3Hz、1H）、1.76〜1.44
（ｍ、4H）;LRMS（m/z、相対的強度）420（２）、418
（22）、310（４）、228（４）、171（13）、108（2
5）、84（100）;C24Ｈ28Ｎ4Ｏ3に対するHRMS計算値420.
216、実測値420.208。
ノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イルメチル）−
1H−インドール Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシン及び５−アミ
ノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イルメチル）−
1H−インドールを使用した。上に記載したようにクロマ
トグラフィーにかけ、透明な薄紅色の泡状物として表題
化合物（74％）得た:CH2Cl2/CH3OH/トリエチルアミン
［8:1:1］中のＲf＝0.3;1H NMR（CDCl3）δ9.25（br
s、NH）、9.08（br s、NH）、7.69（ｓ、1H）、7.28（b
r s、5H）、7.12（ｄ、J＝8.8Hz、1H）、7.08（ｄ、J＝
9.3Hz、1H）、6.88（br s、1H）、6.32（br t、NH）、
5.09（ｓ、2H）、3.99（br d、J＝4.8Hz、2H）、3.07〜
3.00（ｍ、2H）、2.56〜2.36（ｍ、2H）、2.36（ｓ、3
H）、2.16（dd、J＝8.7及び17.3Hz、1H）、1.76〜1.44
（ｍ、4H）;LRMS（m/z、相対的強度）420（２）、418
（22）、310（４）、228（４）、171（13）、108（2
5）、84（100）;C24Ｈ28Ｎ4Ｏ3に対するHRMS計算値420.
216、実測値420.208。
B.5−（Ｎ−ベンジルオキシルカルボニル−Ｓ−ヒスチ
ジル）アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イル
メチル）−1H−インドール Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−ヒスチジン及び
５−アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イルメ
チル）−1H−インドールを使用した。上に記載したよう
にクロマトグラフィーにかけ、薄黄色の泡状物として表
題化合物（46％）を得た:CH2Cl2/CH3OH/アンモニア水
［8:2:0.1］中のＲf＝0.4;13C NMR（CD3OD）δ172.3、1
58.3、138.1、136.2、135.7、130.7、129.5、129.0、12
8.8、128.6、124.8、117.3、113.4、112.3、68.4、67.
7、58.3、57.3、40.9、32.2、31.2、30.2、22.4;FAB LR
MS（m/z、相対的強度）501（［MH+］、100）、417
（４）、367（６）、309（４）、273（６）。Ｃ28Ｈ32
Ｎ6Ｏ3・0.25H2Ｏに対する計算値;C、66.58;H、6.49;
N、16.63。実測値:C、66.47;H、6.56;N、16.48。
ジル）アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イル
メチル）−1H−インドール Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−ヒスチジン及び
５−アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イルメ
チル）−1H−インドールを使用した。上に記載したよう
にクロマトグラフィーにかけ、薄黄色の泡状物として表
題化合物（46％）を得た:CH2Cl2/CH3OH/アンモニア水
［8:2:0.1］中のＲf＝0.4;13C NMR（CD3OD）δ172.3、1
58.3、138.1、136.2、135.7、130.7、129.5、129.0、12
8.8、128.6、124.8、117.3、113.4、112.3、68.4、67.
7、58.3、57.3、40.9、32.2、31.2、30.2、22.4;FAB LR
MS（m/z、相対的強度）501（［MH+］、100）、417
（４）、367（６）、309（４）、273（６）。Ｃ28Ｈ32
Ｎ6Ｏ3・0.25H2Ｏに対する計算値;C、66.58;H、6.49;
N、16.63。実測値:C、66.47;H、6.56;N、16.48。
C.5−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−アラニ
ル）アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イルメ
チル）−1H−インドール Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−アラニン及び５
−アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イルメチ
ル）−1H−インドールを使用した。上に記載したように
クロマトグラフィーにかけ、白泡状物として表題化合物
（33％）を得た:CH2Cl2/CH3OH/アンモニア水［9:1:0.
1］中のＲf＝0.1;13C NMR（CDCl3）δ177.9、155.9、13
8.6、136.8、131.4、128.4、127.9、127.6、124.0、11
3.3、112.3、109.1、103.5、68.6、66.4、56.1、51.3、
39.7、30.4、26.4、21.4、19.4。Ｃ25Ｈ30Ｎ4Ｏ3・O.5
エチルアセテート［Ｃ4Ｈ8Ｏ2］・0.5塩化メチレン［CH
2Cl2］に対する計算値:C、63.42;H、6.77;N、10.75。実
測値:C、63.45;H、6.72;N、10.79。
ル）アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イルメ
チル）−1H−インドール Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−アラニン及び５
−アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イルメチ
ル）−1H−インドールを使用した。上に記載したように
クロマトグラフィーにかけ、白泡状物として表題化合物
（33％）を得た:CH2Cl2/CH3OH/アンモニア水［9:1:0.
1］中のＲf＝0.1;13C NMR（CDCl3）δ177.9、155.9、13
8.6、136.8、131.4、128.4、127.9、127.6、124.0、11
3.3、112.3、109.1、103.5、68.6、66.4、56.1、51.3、
39.7、30.4、26.4、21.4、19.4。Ｃ25Ｈ30Ｎ4Ｏ3・O.5
エチルアセテート［Ｃ4Ｈ8Ｏ2］・0.5塩化メチレン［CH
2Cl2］に対する計算値:C、63.42;H、6.77;N、10.75。実
測値:C、63.45;H、6.72;N、10.79。
D.5−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−フェニル
アラニル）アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−
イルメイル）−1H−インドール Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−フェニルアラニ
ン及び５−アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−
イルメチル）−1H−インドールを使用した。上に記載し
たようにクロマトグラフィーにかけ、白い泡状物として
表題化合物（90％）を得た:CH2Cl2/CH3OH/アンモニア水
［9:1:0.1］中のＲf＝0.7;13C NMR（CDCl3）δ169.4、1
56.2、136.6、136.1、134.0、129.4、129.0、128.7、12
8.5、128.2、128.0、127.6、127.0、123.4、116.5、11
3.6、111.4、111.3、67.1、66.6、57.4、57.1、40.7、3
9.1、31.4、29.6、21.8;FAB LRMS（m/z、相対的強度）5
11（［MH+］、77）、281（11）、147（100）；［Ｃ31Ｈ
34Ｎ4Ｏ3・Ｈ］+に対するHRMS計算値511.2712、実測値5
11.2687。Ｃ31Ｈ34Ｎ4Ｏ3・0.75H2Ｏに対する計算値:
C、71.04;H、6.83;N、10.69。実測値:C、71.20;H、6.8
8;N、10.72。
アラニル）アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−
イルメイル）−1H−インドール Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−フェニルアラニ
ン及び５−アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−
イルメチル）−1H−インドールを使用した。上に記載し
たようにクロマトグラフィーにかけ、白い泡状物として
表題化合物（90％）を得た:CH2Cl2/CH3OH/アンモニア水
［9:1:0.1］中のＲf＝0.7;13C NMR（CDCl3）δ169.4、1
56.2、136.6、136.1、134.0、129.4、129.0、128.7、12
8.5、128.2、128.0、127.6、127.0、123.4、116.5、11
3.6、111.4、111.3、67.1、66.6、57.4、57.1、40.7、3
9.1、31.4、29.6、21.8;FAB LRMS（m/z、相対的強度）5
11（［MH+］、77）、281（11）、147（100）；［Ｃ31Ｈ
34Ｎ4Ｏ3・Ｈ］+に対するHRMS計算値511.2712、実測値5
11.2687。Ｃ31Ｈ34Ｎ4Ｏ3・0.75H2Ｏに対する計算値:
C、71.04;H、6.83;N、10.69。実測値:C、71.20;H、6.8
8;N、10.72。
実施例２ ５−アミノ−（Ｒ）−３−（ピロリジン−２−イルメチ
ル）−1H−インドールをアルキル化して５−アミノ−
（Ｒ）−３−（Ｎ−アルキルピロリジン−２−イルメチ
ル）−1H−インドールを形成するための一般的手順 無水塩化メチレン、無水アセトニトリル、無水エタノ
ール又はｉ−プロパノール（10mL）中の５−アミノ−
（Ｒ）−３−（ピロリジン−２−イルメチル）−1H−イ
ンドール（1.00mmol）及びトリメチルアミン（0.126g、
1.25mmol、1.25eq）の窒素下、室温で攪拌した溶液にア
ルキル化剤（1.25mmol）を滴下添加する。次いで生じた
反応溶液を基質によって１〜20時間、窒素下、室温で攪
拌する。生じた反応混合物を、シリカゲル（約25g）及
び塩化メチレン：メタノール：アンモニア水［9:1:0.
1］による溶離を使用して直接カラムクロマトグラフィ
ーにかけ、５−アミノ−（Ｒ）−３−（Ｎ−アルキルピ
ロリジン−２−イルメチル）−1H−インドールを生じ
る。
ル）−1H−インドールをアルキル化して５−アミノ−
（Ｒ）−３−（Ｎ−アルキルピロリジン−２−イルメチ
ル）−1H−インドールを形成するための一般的手順 無水塩化メチレン、無水アセトニトリル、無水エタノ
ール又はｉ−プロパノール（10mL）中の５−アミノ−
（Ｒ）−３−（ピロリジン−２−イルメチル）−1H−イ
ンドール（1.00mmol）及びトリメチルアミン（0.126g、
1.25mmol、1.25eq）の窒素下、室温で攪拌した溶液にア
ルキル化剤（1.25mmol）を滴下添加する。次いで生じた
反応溶液を基質によって１〜20時間、窒素下、室温で攪
拌する。生じた反応混合物を、シリカゲル（約25g）及
び塩化メチレン：メタノール：アンモニア水［9:1:0.
1］による溶離を使用して直接カラムクロマトグラフィ
ーにかけ、５−アミノ−（Ｒ）−３−（Ｎ−アルキルピ
ロリジン−２−イルメチル）−1H−インドールを生じ
る。
実施例３ （Ｒ）−５−アミノ−３−（ピロリジン−２−イルメチ
ル）−1H−インドール 無水エタノール（100mL）中の（Ｒ）−３−（Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イルメチル）
−５−ジベンジルアミノ−1H−インドール（7.90g、14.
91mmol）及びカーボン担持の湿性の水酸化パラジウム
（II）（Pearlman触媒、3.16g）の混合物を水素雰囲気
下（3atm）、室温で12時間振盪した。生じた混合物を珪
藻土を通してろ過し、ろ液を蒸発し、減圧下で乾燥して
表題化合物を白い泡状物（3.20g、100％）として得た：
1H NMR（CD3OD）δ7.18（ｄ、J＝8.5Hz、1H）、7.08
（ｓ、1H）、6.92（ｄ、J＝2.0Hz、1H）、6.69（dd、J
＝1.9及び8.5Hz、1H）、3.81〜3.69（ｍ、1H）、3.30〜
2.95（ｍ、4H）、2.09〜1.55（ｍ、4H）；13C NMR（CD3
OD）δ140.1、133.4、129.1、125.0、114.6、113.1、10
9.8、105.1、62.1、46.0、31.1、29.1、24.3;LRMS（m/
z、相対的強度）215（Ｍ+、２）、198（１）、146（10
0）、128（７）、117（９）、70（60）。
ル）−1H−インドール 無水エタノール（100mL）中の（Ｒ）−３−（Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イルメチル）
−５−ジベンジルアミノ−1H−インドール（7.90g、14.
91mmol）及びカーボン担持の湿性の水酸化パラジウム
（II）（Pearlman触媒、3.16g）の混合物を水素雰囲気
下（3atm）、室温で12時間振盪した。生じた混合物を珪
藻土を通してろ過し、ろ液を蒸発し、減圧下で乾燥して
表題化合物を白い泡状物（3.20g、100％）として得た：
1H NMR（CD3OD）δ7.18（ｄ、J＝8.5Hz、1H）、7.08
（ｓ、1H）、6.92（ｄ、J＝2.0Hz、1H）、6.69（dd、J
＝1.9及び8.5Hz、1H）、3.81〜3.69（ｍ、1H）、3.30〜
2.95（ｍ、4H）、2.09〜1.55（ｍ、4H）；13C NMR（CD3
OD）δ140.1、133.4、129.1、125.0、114.6、113.1、10
9.8、105.1、62.1、46.0、31.1、29.1、24.3;LRMS（m/
z、相対的強度）215（Ｍ+、２）、198（１）、146（10
0）、128（７）、117（９）、70（60）。
実施例４ （Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジ
ン−２−イルメチル）−５−ジベンジルアミノ−1H−イ
ンドール 無水テトラヒドロフラン（30mL）中の（Ｒ）−３−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イル
カルボニル）−５−ジベンジルアミノ−1H−インドール
（1.50g、2.75mmol）の攪拌した溶液に、水素化ホウ素
リチウム（0.24g、11.0mmol、4.0eq）を固体として添加
した。生じた反応混合物を還流で４時間加熱した。次い
で炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（10mL）を添加し、こ
の混合物を室温で30分間攪拌した。次いでこの水性混合
物をエチルアセテート（３×25mL）で抽出し、有機抽出
物を合わせ、乾燥（MgSO4）し、減圧下で蒸発した。生
じた反応混合物を、シリカゲル（約50g）及びエチルア
セテート／ヘキサン［1:3］による溶離を使用したカラ
ムクロマトグラフィーにかけ、表題化合物（1.02g、70
％）を白い泡状物として得た:FAB LRMS（m/z、相対的強
度）530（MH+、87）、529（Ｍ+、100）、439（10）、40
9（10）、325（32）、235（20）。
ン−２−イルメチル）−５−ジベンジルアミノ−1H−イ
ンドール 無水テトラヒドロフラン（30mL）中の（Ｒ）−３−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イル
カルボニル）−５−ジベンジルアミノ−1H−インドール
（1.50g、2.75mmol）の攪拌した溶液に、水素化ホウ素
リチウム（0.24g、11.0mmol、4.0eq）を固体として添加
した。生じた反応混合物を還流で４時間加熱した。次い
で炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（10mL）を添加し、こ
の混合物を室温で30分間攪拌した。次いでこの水性混合
物をエチルアセテート（３×25mL）で抽出し、有機抽出
物を合わせ、乾燥（MgSO4）し、減圧下で蒸発した。生
じた反応混合物を、シリカゲル（約50g）及びエチルア
セテート／ヘキサン［1:3］による溶離を使用したカラ
ムクロマトグラフィーにかけ、表題化合物（1.02g、70
％）を白い泡状物として得た:FAB LRMS（m/z、相対的強
度）530（MH+、87）、529（Ｍ+、100）、439（10）、40
9（10）、325（32）、235（20）。
実施例５ （Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジ
ン−２−イルカルボニル）−５−ジベンジルアミノ−1H
−インドール 塩化メチレン（45mL）中の（Ｒ）−Ｎ−カルボベンジ
ルオキシプロリン（3.59g、14.41mmol）及びＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（0.1mL）の攪拌した混合物に、塩
化オキサリル（1.87mL、21.62mmol、1.5eq）を滴下添加
した。生じた沸騰する混合物（effervescing mixture）
を窒素下、室温で1.5時間攪拌した。次いで反応溶液を
減圧下で蒸発して、残留物［（Ｒ）−Ｎ−カルボベンジ
ルオキシプロリン酸塩化物］を得たが、これを無水エー
テル（50mL）に溶解した。この溶液を、無水エーテル
（75mL）中の５−ジベンジルアミノインドール（9.00
g、28.81mmol、2.0eq）及び臭化エチルマグネシウム
（エーテル中3.0M、10.08mL、30.25mmol、2.1eq）の攪
拌し、前もって製造した溶液に滴下添加したが、後者は
前者（Ｒ）−Ｎ−カルボベンジルオキシプロリン酸塩化
物のエーテル性溶液の添加前の30分間、窒素下、室温で
攪拌しておいた。生じた反応混合物を窒素下、室温で30
分間攪拌し、次いでエチルアセテート（100mL）及び炭
酸水素ナトリウムの飽和溶液（75mL）を添加した。有機
総を除去し、水性層をエチルアセテート（100mL）で抽
出した。有機抽出物を合わせ、乾燥（MgSO4）、減圧下
で蒸発して緑色の油を得た。無水エーテル（50mL）中の
この油の摩砕によって表題化合物を白い固体（3.20g、2
1％）として得た:m.p.、176.0〜177.0℃;LRMS（m/z、相
対的強度）543（100、Ｍ+）、453（10）、407（７）、3
39（40）、307（10）、247（10）、154（38）；［α］
25＝＋112°（テトラヒドロフラン（THF）、ｃ＝1.0）;
C35Ｈ33Ｎ3Ｏ3に対する計算値:C、77.32;H、6.12;N、7.
73。実測値:C、77.35;H、6.30;N、7.66。
ン−２−イルカルボニル）−５−ジベンジルアミノ−1H
−インドール 塩化メチレン（45mL）中の（Ｒ）−Ｎ−カルボベンジ
ルオキシプロリン（3.59g、14.41mmol）及びＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（0.1mL）の攪拌した混合物に、塩
化オキサリル（1.87mL、21.62mmol、1.5eq）を滴下添加
した。生じた沸騰する混合物（effervescing mixture）
を窒素下、室温で1.5時間攪拌した。次いで反応溶液を
減圧下で蒸発して、残留物［（Ｒ）−Ｎ−カルボベンジ
ルオキシプロリン酸塩化物］を得たが、これを無水エー
テル（50mL）に溶解した。この溶液を、無水エーテル
（75mL）中の５−ジベンジルアミノインドール（9.00
g、28.81mmol、2.0eq）及び臭化エチルマグネシウム
（エーテル中3.0M、10.08mL、30.25mmol、2.1eq）の攪
拌し、前もって製造した溶液に滴下添加したが、後者は
前者（Ｒ）−Ｎ−カルボベンジルオキシプロリン酸塩化
物のエーテル性溶液の添加前の30分間、窒素下、室温で
攪拌しておいた。生じた反応混合物を窒素下、室温で30
分間攪拌し、次いでエチルアセテート（100mL）及び炭
酸水素ナトリウムの飽和溶液（75mL）を添加した。有機
総を除去し、水性層をエチルアセテート（100mL）で抽
出した。有機抽出物を合わせ、乾燥（MgSO4）、減圧下
で蒸発して緑色の油を得た。無水エーテル（50mL）中の
この油の摩砕によって表題化合物を白い固体（3.20g、2
1％）として得た:m.p.、176.0〜177.0℃;LRMS（m/z、相
対的強度）543（100、Ｍ+）、453（10）、407（７）、3
39（40）、307（10）、247（10）、154（38）；［α］
25＝＋112°（テトラヒドロフラン（THF）、ｃ＝1.0）;
C35Ｈ33Ｎ3Ｏ3に対する計算値:C、77.32;H、6.12;N、7.
73。実測値:C、77.35;H、6.30;N、7.66。
実施例６ （Ｒ）−５−アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２
−イルメチル）−1H−インドール 無水エタノール（25mL）中の（Ｒ）−５−ジベンジル
アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチ
ル）−1H−インドール（1.08g、2.64mmol）及びカーボ
ン担持の水酸化パラジウム［II］（0.6g）の混合物を水
素雰囲気下（3atm）、40°で４時間振盪した。生じた混
合物を珪藻土を通してろ過し、ろ液を減圧下で蒸発して
代表化合物（0.60g、2.62mmol、99％）を白い泡状物と
して得た：1H NMR（DMSO−ｄ6）δ10.65（br s、NH）、
7.14（ｄ、J＝2.2Hz、1H）、7.12（ｄ、J＝8.6Hz、1
H）、6.85（ｄ、J＝1.6Hz、1H）、6.60（dd、J＝2.0及
び8.6Hz、1H）、3.63〜2.83（ｍ、7H）、2.78（ｓ、3
H）、2.05〜1.67（ｍ、4H）；［α］25＝＋９°（MeO
H、ｃ＝1.0）;C14Ｈ19Ｎ3に対するHRMS計算値:229.157
5;実測値:229.1593。
−イルメチル）−1H−インドール 無水エタノール（25mL）中の（Ｒ）−５−ジベンジル
アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチ
ル）−1H−インドール（1.08g、2.64mmol）及びカーボ
ン担持の水酸化パラジウム［II］（0.6g）の混合物を水
素雰囲気下（3atm）、40°で４時間振盪した。生じた混
合物を珪藻土を通してろ過し、ろ液を減圧下で蒸発して
代表化合物（0.60g、2.62mmol、99％）を白い泡状物と
して得た：1H NMR（DMSO−ｄ6）δ10.65（br s、NH）、
7.14（ｄ、J＝2.2Hz、1H）、7.12（ｄ、J＝8.6Hz、1
H）、6.85（ｄ、J＝1.6Hz、1H）、6.60（dd、J＝2.0及
び8.6Hz、1H）、3.63〜2.83（ｍ、7H）、2.78（ｓ、3
H）、2.05〜1.67（ｍ、4H）；［α］25＝＋９°（MeO
H、ｃ＝1.0）;C14Ｈ19Ｎ3に対するHRMS計算値:229.157
5;実測値:229.1593。
実施例７ （Ｒ）−５−ジベンジルアミノ−３−（Ｎ−メチルピロ
リジン−２−イルメチル）−1H−インドール 無水テトラヒドロフラン（125mL）中の水素化リチウ
ムアルミニウム（0.96g、25.2mmol、2.0eq）の０℃で攪
拌した混合物に、無水テトラヒドロフラン（25mL）中の
（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジ
ン−２−イルカルボニル）−５−ジベンジルアミノ−1H
−インドール（6.90g、12.69mmol）の溶液を滴下添加し
た。生じた反応混合物を窒素下、室温で30分間攪拌し
た。次いで水素化ホウ素リチウム（0.55g、25.2mmol、
2.0eq）を添加し、反応混合物を窒素下、還流（66℃）
で６時間加熱した。前記反応混合物を冷却し、水（1.5m
L）、水酸化ナトリウム溶液（20％、1.5mL）及び更に水
（4.5mL）を連続して添加した。生じた混合物を窒素
下、室温で１時間攪拌し、珪藻土を通してろ過し、ろ液
を減圧下で蒸発して緑色の油（8.8g）を得た。この油を
無水エタノール（90mL）に溶解し、炭酸セシウム（8.0
g）及び炭酸ナトリウム（8.0g）を添加した。生じた混
合物を還流で12時間加熱した。次いで反応混合物を減圧
下で蒸発し、残留物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液
（50mL）とエチルアセテート（100mL）とに分配した。
有機層を除去し、水性層をエチルアセテート（100mL）
で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥（MgSO4）及び
減圧下で蒸発して茶色の油を得た。この油を、シリカゲ
ル（200g）及び塩化メチレン／メタノール／アンモニア
水［9:1:0.1］による溶離を使用してカラムクロマトグ
ラフィーにかけ、表題化合物（4.63g、89％）を薄緑の
泡状物として得た：1H NMR（CDCl3）δ7.82（br s、N
H）、7.35〜7.19（ｍ、10H）、7.20（ｄ、J＝8.6Hz、1
H）、6.95（ｄ、J＝2.1Hz、1H）、6.85（dd、J＝2.3及
び8.7Hz、1H）、6.80（ｄ、J＝2.2Hz、1H）、4.65
（ｓ、4H）、3.25〜3.02（ｍ、2H）、2.52（dd、J＝9.5
及び13.9Hz、1H）、2.39〜2.15（ｍ、2H）、2.30（ｓ、
3H）、1.85〜1.40（ｍ、4H）；13C NMR（CDCl3）δ143.
2、139.7、130.5、128.5、128.2、127.3、126.8、122.
9、112.5、112.2、111.8、103.4、67.0、57.4、56.4、4
0.6、31.4、29.21、9;C28Ｈ31Ｎ3に対するHRMS計算値:4
09.2520;実測値:409.2475。
リジン−２−イルメチル）−1H−インドール 無水テトラヒドロフラン（125mL）中の水素化リチウ
ムアルミニウム（0.96g、25.2mmol、2.0eq）の０℃で攪
拌した混合物に、無水テトラヒドロフラン（25mL）中の
（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジ
ン−２−イルカルボニル）−５−ジベンジルアミノ−1H
−インドール（6.90g、12.69mmol）の溶液を滴下添加し
た。生じた反応混合物を窒素下、室温で30分間攪拌し
た。次いで水素化ホウ素リチウム（0.55g、25.2mmol、
2.0eq）を添加し、反応混合物を窒素下、還流（66℃）
で６時間加熱した。前記反応混合物を冷却し、水（1.5m
L）、水酸化ナトリウム溶液（20％、1.5mL）及び更に水
（4.5mL）を連続して添加した。生じた混合物を窒素
下、室温で１時間攪拌し、珪藻土を通してろ過し、ろ液
を減圧下で蒸発して緑色の油（8.8g）を得た。この油を
無水エタノール（90mL）に溶解し、炭酸セシウム（8.0
g）及び炭酸ナトリウム（8.0g）を添加した。生じた混
合物を還流で12時間加熱した。次いで反応混合物を減圧
下で蒸発し、残留物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液
（50mL）とエチルアセテート（100mL）とに分配した。
有機層を除去し、水性層をエチルアセテート（100mL）
で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥（MgSO4）及び
減圧下で蒸発して茶色の油を得た。この油を、シリカゲ
ル（200g）及び塩化メチレン／メタノール／アンモニア
水［9:1:0.1］による溶離を使用してカラムクロマトグ
ラフィーにかけ、表題化合物（4.63g、89％）を薄緑の
泡状物として得た：1H NMR（CDCl3）δ7.82（br s、N
H）、7.35〜7.19（ｍ、10H）、7.20（ｄ、J＝8.6Hz、1
H）、6.95（ｄ、J＝2.1Hz、1H）、6.85（dd、J＝2.3及
び8.7Hz、1H）、6.80（ｄ、J＝2.2Hz、1H）、4.65
（ｓ、4H）、3.25〜3.02（ｍ、2H）、2.52（dd、J＝9.5
及び13.9Hz、1H）、2.39〜2.15（ｍ、2H）、2.30（ｓ、
3H）、1.85〜1.40（ｍ、4H）；13C NMR（CDCl3）δ143.
2、139.7、130.5、128.5、128.2、127.3、126.8、122.
9、112.5、112.2、111.8、103.4、67.0、57.4、56.4、4
0.6、31.4、29.21、9;C28Ｈ31Ｎ3に対するHRMS計算値:4
09.2520;実測値:409.2475。
実施例８ ５−ジベンジルアミノ−1H−インドール アセトニトリル（30mL）中の５−アミノインドール
（3.00g、22.7mmol）及びトリエチルアミン（10.5mL、7
4.9mol、3.3eq.）の窒素下、室温で攪拌した混合物に臭
化ベンジル（8.2mL、68.9mmol、3.0eq）を滴下添加し
た。生じた反応混合物を窒素下、還流で３時間加熱し
た。生じた反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発し
た。残留物をシリカゲル（約200g）及びエチルアセテー
ト／ヘキサン［グラジエント1:9〜1:1］による溶離を使
用してカラムクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を
オフホワイトの固体（6.19g、87％）として得た:m.p.、
124.0〜126.0℃；13C NMR（アセトン−ｄ6）δ144.3、1
40.8、131.8、129.9、129.2、128.3、127.5、125.7、11
3.5、112.4、106.4、101.9、57.0;TLC［ヘキサン中の15
％のエチルアセテート］:Rf0.3。
（3.00g、22.7mmol）及びトリエチルアミン（10.5mL、7
4.9mol、3.3eq.）の窒素下、室温で攪拌した混合物に臭
化ベンジル（8.2mL、68.9mmol、3.0eq）を滴下添加し
た。生じた反応混合物を窒素下、還流で３時間加熱し
た。生じた反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発し
た。残留物をシリカゲル（約200g）及びエチルアセテー
ト／ヘキサン［グラジエント1:9〜1:1］による溶離を使
用してカラムクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を
オフホワイトの固体（6.19g、87％）として得た:m.p.、
124.0〜126.0℃；13C NMR（アセトン−ｄ6）δ144.3、1
40.8、131.8、129.9、129.2、128.3、127.5、125.7、11
3.5、112.4、106.4、101.9、57.0;TLC［ヘキサン中の15
％のエチルアセテート］:Rf0.3。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＡＫ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＡＫ ＡＣＮ ＡＣＮ 31/445 ＡＢＵ 31/445 ＡＢＵ
Claims (19)
- 【請求項１】式： ［式中、ｎは０、１又は２であり;mは０又は１であり;Y
及びＷは各々アミノ酸残基であり;R1は水素、Ｃ1−Ｃ6
アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、
アリール、Ｃ1−Ｃ3アルキルアリール又はＣ1−Ｃ3アル
キルヘテロアリール及び−（CH2）pＲ3であり;R2はC
F3、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、Ｃ1−Ｃ3アルキルア
リール及び−OR5であり;R3はシアノ、トリフルオロメチ
ル又は−OR4であり;R4は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1
−Ｃ3アルキルアリール又はアリールであり;R5はＣ1−
Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルキルアリール又はアリール
であり;R6は水素、−OR7又は−NHCOR7であり、Ｒ7は水
素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール又はＣ1−Ｃ3アルキル
アリールであり;pは１、２又は３であり；上記アリール
基及び、上記アルキルアリール基のアリール部分はフェ
ニル及び置換フェニルから独立して選択され、該置換フ
ェニルはＣ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シ
アノ、カルボキサミド、ニトロ及びＣ1−Ｃ4アルコキシ
から選択される１〜３個の基で置換されてもよい］の化
合物及び医薬的に許容可能なその塩。 - 【請求項２】式Ｉの化合物が である特許請求項１に記載の化合物。
- 【請求項３】化合物がシスエピマーである請求項２に記
載の化合物。 - 【請求項４】アミノ酸が天然アミノ酸である請求項１に
記載の化合物。 - 【請求項５】式Ｉの化合物が である請求項４に記載の化合物。
- 【請求項６】化合物がシスエピマーである請求項５に記
載の化合物。 - 【請求項７】天然アミノ酸がアラニン、バリン、ロイシ
ン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリ
プトファン、メチオニン、グリシン、セリン、スレオニ
ン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミ
ン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニ
ン又はヒスチジンである請求項４に記載の化合物。 - 【請求項８】式Ｉの化合物が である請求項７に記載の化合物。
- 【請求項９】化合物がシスエピマーである請求項８に記
載の化合物。 - 【請求項１０】ｎが１であり;mが０であり；アミノ酸が
天然アミノ酸であり;R1が水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はC
H2CH2OCH3であり;R2がＣ1−Ｃ4アルキル、−Ph、−CF3
又はOR5である請求項１に記載の化合物。 - 【請求項１１】式Ｉの化合物が である請求項10に記載の化合物。
- 【請求項１２】化合物がシスエピマーである請求項11に
記載の化合物。 - 【請求項１３】天然アミノ酸がアラニン、バリン、ロイ
シン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、ト
リプトファン、メチオニン、グリシン、セリン、スレオ
ニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミ
ン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニ
ン又はヒスチジンである請求項10に記載の化合物。 - 【請求項１４】式Ｉの化合物が である請求項13に記載の化合物。
- 【請求項１５】化合物がシスエピマーである請求項14に
記載の化合物。 - 【請求項１６】前記化合物が、５−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルグリシル）アミノ−３−（Ｎ−メチルピロ
リジン−2R−イルメチル）−1H−インドール;5−（Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−ヒスチジル）アミノ−
３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イルメチル）−1H−
インドール;5−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−
アラニル）アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−
イルメチル）−1H−インドール；及び５−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｓ−フェニルアラニル）アミノ−
３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イルメチル）−1H−
インドールから選択される請求項１に記載の化合物。 - 【請求項１７】式： ［式中、ｎは０、１又は２であり;R1は水素、Ｃ1−Ｃ6
アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、
アリール、Ｃ1−Ｃ3アルキルアリール又はＣ1−Ｃ3アル
キルヘテロアリール及び−（CH2）pＲ3であり;R3はシア
ノ、トリフルオロメチル又は−OR4であり;R4は水素、Ｃ
1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルキルアリール又はアリー
ルであり;R6は水素、−OR7又は−NHCOR7であり、Ｒ7は
水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール又はＣ1−Ｃ3アルキ
ルアリールであり;pは１、２又は３であり；上記アリー
ル基及び、上記アルキルアリール基のアリール部分はフ
ェニル及び置換フェニルから独立して選択され、該置換
フェニルはＣ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、
シアノ、カルボキサミド、ニトロ及びＣ4−Ｃ-4アルコ
キシから選択される１〜３個の基で置換されてもよい］
の化合物。 - 【請求項１８】式IIの化合物が である請求項17に記載の化合物。
- 【請求項１９】化合物がシスエピマーである請求項18に
記載の化合物。
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| US86638292A | 1992-04-10 | 1992-04-10 | |
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