RU2110516C1 - Производные ациламиноиндола и производные аминоиндола - Google Patents

Производные ациламиноиндола и производные аминоиндола Download PDF

Info

Publication number
RU2110516C1
RU2110516C1 RU94045902/04A RU94045902A RU2110516C1 RU 2110516 C1 RU2110516 C1 RU 2110516C1 RU 94045902/04 A RU94045902/04 A RU 94045902/04A RU 94045902 A RU94045902 A RU 94045902A RU 2110516 C1 RU2110516 C1 RU 2110516C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compounds
indole
ylmethyl
formula
amino
Prior art date
Application number
RU94045902/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU94045902A (ru
Inventor
И.Мэйкор Джон
Us]
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of RU94045902A publication Critical patent/RU94045902A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2110516C1 publication Critical patent/RU2110516C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Materials For Photolithography (AREA)
  • Soft Magnetic Materials (AREA)
  • Supply Devices, Intensifiers, Converters, And Telemotors (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение может быть использовано в качестве фармацевтических препаратов для лечения заболеваний, возникающих из-за недостаточной нейротрансмиссии серотонина. Соединения получают взаимодействием соответствующих производных аминоиндола с карбоновой кислотой в присутствии агента, активирующего карбоновую кислоту, в инертном растворителе. Предпочтительным агентом, активирующим кислоту, является карбонилдиимидазол. В качестве растворителя используют диэтиловый эфир 1,4-диоксан или ТГФ и реакцию проводят при температуре от 0 до 65°С (R)-3-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-илкарбонил)-5-дибензиламино-1Н-индол, т.пл. 176 - 177oC, |α|25 = + 112o(тетрагидрофуран, С=1,0). 2 с.п. и 5 з.п.ф-лы, 1 табл.

Description

Изобретение относится к производным ациламиноиндола и промежуточным продуктам для их получения. Активные соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения мигреней и других заболеваний.
В патентах США 4839377 и 4855314 и европейской патентной заявке 313397 описаны 5-замещенные 3-аминоалкилиндолы. Эти соединения, как указывается, могут быть использованы при лечении мигреней.
Британская заявка 040279 относится к 3-аминоалкил-1H-индол-5-тиоамидам и карбоксамидам. Эти соединения, как говорится в заявке, могут быть использованы при лечении гипертензии, синдрома Раймонда и мигрени.
Евр. патент 303506 относится к 3-поли: гидро-пиридил-5- эамещенным 1H-индолам. Указанные соединения являются агонистами 5-HT1 рецепторов, обладают сосудосуживающим действием и могут быть использованы при лечении мигрени.
Евр. патент 354777 относится к N-пиперидинил: индолил: этилалкансульфамидным производным. Эти соединения, как указывается, являются агонистами 5-HT1 рецепторов, обладают сосудосуживающим действием и могут быть использованы при лечении головной боли.
Евр. патенты 438230, 494774 и 497512 относятся к индолзамещенным пятичленным гетероароматическим соединениям. Эти соединения обладают агонистической активностью по отношению к 5-HT1 рецепторам и могут быть использованы при лечении мигрени и других заболеваний, для которых определены селективные агонисты этих рецепторов.
Международная заявка PCT/GB91/00908 и евр. заявка 313397A относятся к производным 5-гетероциклилиндола. Эти соединения, как указывается, обладают свойствами, которые могут быть использованы при лечении и профилактике мигрени, "гистаминовой" головной боли и головной боли, связанной с сосудистыми заболеваниями. Эти соединения также обладают агонизмом по отношению к 5-HT1-подобным рецепторам.
Евр. патент 457701 относится к некоторым производным арилоксиамина, которые имеют высокое сродство к 5-HT1D-серотониновым рецепторам. Указывается, что эти соединения могут быть использованы при лечении заболеваний, связанных с дисфункцией 5-HT-рецепторов, особенно мигрени.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы:
Figure 00000001

где n принимает значение 1; m принимает значение 0 или 1; каждый из Y и W представляет аланил, гистидил, фенилаланил, глицил; заместитель R1 представляет собой атом водорода, C1-C6-алкил; R2 представляет -OR5, где R5 представляет собой C1-C3-алкиларил; R6-атом водорода или их фармацевтически приемлемые соли. Эти соединения могут быть использованы при лечении мигрени и других заболеваний.
Соединения настоящего изобретения включают все оптические изомеры соединений формулы I (например, R и S стереоизомерия при любом хиральном центре) и их рацематы, диастереоизомеры или эпимерные смеси. Предпочтительны эпимеры с абсолютной R-конфигурацией при хиральном атоме углерода, обозначенном звездочкой в формуле I.
Если не оговорено особо, алкильная группа, упоминаемая в настоящем описании, а также алкильные фрагменты других групп (например, алкиларил) могут представлять собой линейные или разветвленные группы, и они также могут быть циклическими (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил) или линейными, или разветвленными и содержать линейный фрагмент.
Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы I, где n принимает значения 1, m принимает значение 0, заместитель R1 представляет собой атом водорода, C1- C4-алкильную группу, заместитель R2 представляет собой -OR5.
Следующие соединения являются особенно предпочтительными:
5-(N-бензилоксикарбонилглицил) амино-3- (N-метилпирролидин-2R-илметил) - 1H-индол,
5- (N-бензилоксикарбонил-S-гистидил) амино-3- (N-метилпирролидин -2R-илметил) -1H-индол,
5- (N-бензилоксикарбонил-S-аланил) амино-3- (N-метилпирролидин- 2R-илметил)-1H-индол,
5- (N-бензилоксикарбонил-S-фенилаланил) амино-3- (N-метил-пирролидин -2R-илметил) -1H-индол.
Настоящее изобретение также касается соединений формулы II:
Figure 00000002

где n равно 1; R1 представляет атом водорода, C1-C6-алкил; R6 представляет атом водорода. Предпочтительны эпимеры с абсолютной R-конфигурацией при хиральном атоме углерода, обозначенном звездочкой в формуле II. Эти соединения могут быть использованы в качестве промежуточных соединений при получении соединений формулы I.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения состояний из числа гипертензии, депрессии, тревоги, расстройств приема пищи, ожирения, злоупотребления лекарствами, "гистаминовой" головной боли, мигрени, боли и хронических пароксизмальных гемикрании и головной боли, сопутствующих сосудистым заболеваниям, которая содержит соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эффективном для лечения таких состояний, и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения состояний из числа гипертензии, депрессии, тревоги, расстройств приема пищи, ожирения, злоупотребления лекарствами, "гистаминовой" головной боли, мигрени, боли и хронических пароксизмальных гемикрании и головной боли, сопутствующих сосудистым заболеваниям, который включает применение млекопитающим (например, человеком), нуждающимся в таком лечении, соединения формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эффективном для лечения такого состояния.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения заболеваний, возникающих из-за недостаточной нейротрансмиссии серотонина (например, депрессия, тревога, расстройства процесса приема пищи, ожирение, злоупотребления лекарствами, "гистаминовая" головная боль, мигрень, боль и хронические пароксизмальные гемикрания и головная боль, сопутствующие сосудистым заболеваниям), которая содержит соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эффективном для лечения таких состояний, и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболеваний, возникающих из-за недостаточной нейротрансмиссии серотонина (например, депрессия, тревога, расстройства процесса приема пищи, ожирения, злоупотребления лекарствами, "гистаминовая" головная боль, мигрень, боль и хронические пароксизмальные гемикрания и головная боль, сопутствующие сосудистым заболеваниям), который включает применение млекопитающим (например, человеком), нуждающимся в таком лечении, соединения формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эффективном для лечения такого состояния.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены по схеме 1, представленной в конце текста.
Соединения формулы I получают реакцией сопряжения соединения формулы II, где n, R1 и R6 принимают значения, определенные выше, с соединением формулы III, где m, R2, Y и W принимают значения, определенные выше, c Y и W, содержащими концевой атом углерода на правой стороне и концевой атом азота на левой стороне каждого остатка, причем концевой атом C заместителя W находится в форме карбоновой кислоты. Реакцию проводят в присутствии агента, активирующего карбоновую кислоту, в инертном растворителе. Приемлемыми агентами, активирующими карбоновую кислоту, являются оксалилхлорид, тионилхлорид, карбонилдиимидазол, дициклогексилкарбодиимид и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)- карбодиимид. Предпочтительным агентом, активирующим карбоновую кислоту, является карбонилдиимидазол. Приемлемыми растворителями являются диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, хлороформ, метиленхлорид или N, N-диметилформамид. Реакция протекает при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 65oC, предпочтительно при температуре около 25oC (комнатная температура).
Соединения формулы III являются или коммерчески доступными продуктами, или могут быть получены с помощью хорошо известных способов, например, в соответствии со способами, описанными в книге M.Bodanszky, Peptide Synthesis, Iohn Wiley and Son, New York (1976).
Соединения формулы II могут быть получены в соответствии с реакционной схемой 2, представленной в конце текста.
Соединения формулы IIC, где n и заместитель R6 принимают значения, определенные выше, а заместитель R1 также принимает значения, определенные выше, кроме атома водорода, получают алкилированием соединения формулы IIB, где n и заместитель R6 принимают значения, определенные выше, с помощью алкилирующего агента в присутствии основания в инертном растворителе. Приемлемыми алкилирующими агентами являются алкилгалогениды (хлориды, бромиды, йодиды), алкилтозилаты, алкилмезилаты, алкилтрифлаты, α,β - ненасыщенные кетоны, α,β - ненасыщенные эфиры, α,β ненасыщенные альдегиды, α,β - ненасыщенные амиды и α,β - ненасыщенные нитрилы. Предпочтительны алкилгалогениды (иодиды). Приемлемыми растворителями являются метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, ацетонитрил, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, N,N-диметилформамид, этанол, пропанол, метанол. Предпочтителен в качестве растворителя ацетонитрил. Реакцию проводят при температуре между приблизительно 0 и 150oC, предпочтительно приблизительно при температуре от 0 до 25oC.
Соединения формулы IIA, где n и заместитель R6 принимают значения, определенные выше, готовят при каталитическом восстановлении соединения формулы IV, где n и заместитель R6 принимают значения, определенные выше, в атмосфере водорода, предпочтительно при давлении приблизительно от 1 до 3 атм, или при использовании источника водорода, такого как формиат аммония или муравьиная кислота в инертном растворителе. Приемлемыми катализаторами являются палладий на угле, гидроксид палладия на угле, никель Ренея и оксид платины. Предпочтительным катализатором является гидроксид палладия на угле. Приемлемыми растворителями являются C1-C6-спирты, N,N-диметил- формамид, этилацетат и ацетонитрил. Предпочтительным растворителем является этанол. Реакцию проводят при температуре приблизительно 0-100oC, наиболее предпочтительно при температуре приблизительно 50oC.
Соединения формулы IIB, где n и заместитель R6 принимают значения, определенные выше, готовят каталитическим восстановлением соединения формулы V, где n и заместитель R6 принимают значения, определенные выше, в атмосфере водорода, предпочтительно при давлении приблизительно от 1 до 3 атм или при использовании источника водорода, такого как формиат аммония или муравьиная кислота в инертном растворителе. Приемлемыми катализаторами являются палладий на угле, гидроксид палладия на угле, никель Ренея и оксид платины. Предпочтительным катализатором является гидроксид палладия на угле. Приемлемыми растворителями являются C1-C6-спирты, N,N-диметилформамид, этилацетат и ацетонитрил. Предпочтительным растворителем является этанол. Реакцию проводят при температуре приблизительно 0-100oC, наиболее предпочтительно при температуре приблизительно 50oC.
Соединения формулы IV получают при гидридном восстановлении соединения формулы VI с использованием способов, известных в данной области, например, с использованием способов, описанных в книге W.A.Reimers "Jndole Aldehydes and ketones" из серии The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 25, Part III, Weissberger A. and Taylor E.C. (eds), John Wiley and Sons, New York, p. 403-405 (1979).
Соединение формулы VI получают с использованием способов, известных в данной области, например, с использованием способов, описанных в книге W.A. Reimers "Jndole Aldehydes and ketones" из серии The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 25, Part III. Weissberger A. and Taylor E.C. (eds), John Wiley and Sons, New York, pp. 388-389 (1979).
Соединение формулы VII получают по способам, известным в данной области, например, с помощью способов, описанных в книге Aoyama T. and Shioiri Т., Chem. Pharm. Bull. , 3249 (1981). Другие атомы галогена могут быть использованы вместо хлора в соединении формулы VII, и их получают с помощью способов, известных в данной области, однако использование соединений с атомом хлора предпочтительно.
Соединение формулы VIII готовят с использованием способов, известных в данной области, например способа, описанного в примере 8.
Группа -CO2CH2Ph в соединении формулы VII и группы PhCH2в соединении формулы VIII представляет собой защитные группы для атомов азота в каждом соответствующем соединении, и они являются предпочтительными. Другими защитными группами являются -COCF3, - COCH2CCl3, -CO2C(CH3)3 и -CH2OCH2Ph. Соединения формул VII и VIII, содержащие защитные группы, могут быть приготовлены с использованием способов, известных в данной области.
Удаление этих других защитных групп с целью получения соединений формул IIA, IIB и IV может быть также проведено с использованием известных способов, например, по способам, описанным в книге T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York (1981), p. 218-287.
Соединения формулы I, которые являются по природе основными, способны образовывать большое количество различных солей с различными органическими и неорганическими кислотами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для использования животными, на практике часто желательно вначале выделять соединение формулы I из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли и затем просто превращать последнюю в свободное основание путем обработки щелочным реагентом с последующим превращением свободного основания в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль. Кислотно- аддитивные соли основных соединений настоящего изобретения легко получают при обработке основания эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в водном растворителе или в приемлемом органическом растворителе, таком как метанол или этанол. При осторожном упаривании растворителя получают желаемую соль.
Кислоты, которые используются для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей основных соединений настоящего изобретения, выбираются из числа таких кислот, которые образуют нетоксичные кислотно-аддитивные соли, то есть соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, например, такие как хлоргидрат, бромгидрат, йодгидрат, нитрат, сульфат или бисульфат, фосфат или кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат или кислый цитрат, тартрат или битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат и памоат [то есть 1,1'метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат).
Те соединения формулы I, которые также являются кислыми по природе, то есть, когда W содержит карбоксильную группу, способны образовывать основные соли с различными фармацевтически приемлемыми катионами. Примерами таких солей являются соли щелочных и щелочноземельных металлов и особенно соли натрия и калия. Эти соли получают по обычным методикам. Химические основания, которые используются в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей настоящего изобретения, выбираются из числа тех, которые образуют нетоксичные основные соли с описанными выше кислыми соединениями формулы I. Эти нетоксичные основные соли представляют собой соли, которые получают из таких фармацевтически приемлемых катионов, как натрий, калий, кальций, магний и др. Эти соли могут быть легко получены при обработке соответствующих кислых соединений водным раствором, содержащим необходимые фармацевтически приемлемые катионы с последующим упариванием полученного раствора досуха, предпочтительно при пониженном давлении. По другой методике они могут быть получены при смешении растворов кислых соединений в низших спиртах и желаемых алкоксидов щелочных металлов с последующим упариванием полученного раствора досуха аналогично способу, описанному выше. В любом случае предпочтительно использование стехиометрических количеств реагентов для того, чтобы обеспечить полное протекание реакции с образованием максимального выхода необходимого конечного продукта.
Соединения формулы l и их фармацевтически приемлемые соли (в данном описании называются также активными соединениями настоящего изобретения) являются полезными психотерапевтическими средствами и потенциальными агонистами серотонина (5-HT1) и могут быть использованы при лечении депрессии, тревожного состояния, расстройства функций приема пищи, ожирения, злоупотребления лекарствами, "гистаминовой" головной боли, мигрени, хронически пароксизмальных гемикрании и головной боли, сопутствующих сосудистым заболеваниям, а также других заболеваний, вызванных недостаточной нейротрансмиссией серотонина. Соединения также могут быть использованы в качестве действующих центрально антигипертензивных и сосудорасширяющих средств. Активные соединения настоящего изобретения могут быть оценены как средства против мигрени при проверке степени, до которой они имитируют суматриптан при сокращении изолированной полоски подкожной ножной вены собаки (Р. Р. A. Humphrey et al. , B. J.Pharmacol., 94, 1128, 1988). Этот эффект может быть блокирован с помощью метиотепина, известного антагониста серотонина. Суматриптан, как известно, может быть использован при лечении мигрени и вызывает селективное повышение каротидного сосудистого сопротивления у анестезированных собак. Предполагается, что это действие составляет основу его эффективности (W.Fenwick et al., Br.J. Pharmacol., 96, 83, 1989).
Серотониновая 5-HT1 агонистическая активность измеряется при оценке связывания рецептора in vitro, которое описано для 5-HT1A- рецептора с использованием коры головного мозга крыс в качестве источника рецепторов и (3H)-8-OH-D PAT в качестве радиолиганда (D.Hoyer et., Eur. J.Pharm., vol. 118, 13(1985) и как описано для 5- HT1D рецептора с использованием бычьего хвоста в качестве источника рецептора и [3H] серотина в качестве радиолиганда (R.E.Heuring and S.J. Peroutka, J. Neuroscience, vol. 7, 894, 1987). 5-HT1 агонистическая активность приписывается агентам, имеющи сродство (IC50) 250 нМ или ниже при любом связывании. В таблице приводятся данные фармакологических испытаний на связывание рецепторов 5-HT1А и 5-HT1Д.
Композиции настоящего изобретения могут быть рецептурированы обычными способами с использованием одного или нескольких фармацевтически приемлемых носителей. Следовательно, активные соединения настоящего изобретения могут быть рецептурированы для орального, трансбуккального, подъязычного, внутриназального, парентерального (например, внутривенного, внутримышечного или подкожного) или ректального введения, или в форме, приемлемой для введения путем ингаляции или вдувания.
Следующие примеры иллюстрируют соединения настоящего изобретения. Коммерческие реагенты используются без дополнительной очистки. Под хроматографией понимают колоночную хроматографию, которую проводят с использованием 32-63 мкм силикагеля и под давлением азотом (быстрое хроматографирование). Комнатная температура означает температуру 20- 25oC.
Пример 1. Общая методика сопряжения производных аминокислот с производными 5-аминоиндола
К смеси, защищенной по атому азота аминокислоты (1,1 ммоль, 1,4 экв.) в безводном метиленхлориде (5 мл) при перемешивании добавляют карбонилдиимидазол (180 мг, 1,4 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота до тех пор, пока реакционная смесь не станет прозрачной (от 15 мин до 24 ч в зависимости от субстрата), и в этот момент добавляют непосредственно в реакционную смесь соответствующее производное 5-аминоиндола (0,80 ммоль). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 ч и затем непосредственно хроматографируют с использованием силикагеля (приблизительно 20 г, элюент метиленхлорид/метанол/триэтиламин, 8:1:1) и получают продукт реакции аминокислоты с 5-аминоиндолом.
С использованием этой методики получены следующие соединения.
A. 5-(N-Бензилоксикарбонилглицил) амино-3- (N-метилпирролидин-2R-илметил)-1H-индол
В качестве реагентов используются N-бензилоксикарбонил-глицин и 5-амино-3-(N-метилпирролидин-2R-илметил)-1H-индол. После хроматографирования по методике, описанной выше, получают названное соединение в виде светло-красной пены (74%) :Rf) = 0,3 метиленхлорид/метанол/триэтиламин 8 : 1 : 1.
Спектр ПМР (CDCl3), δ м.д.: 9,25 (уш.с, NH), 9,08 (уш.с, NH), 7,69 (с, 1H), 7,28 (уш.с, 5H), 7.12 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,08 (д, J=9,3 Гц, 1H), 6,88 (уш. с, 1H), 6,32 (уш. т, NH), 5,09 (с, 2H), 3,99 (уш.д, J=4,8 Гц, 2H), 3,07-3,00 (м, 2H), 2,56- 2,36 (м, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,16 (дд, J =8,7 и 17.3 Гц, 1H), 1,76-1,44 (м, 4H).
Масс-спектр (LR): (m/z, относительная интенсивность) 420 (2), 418 (22), 310 (4), 228 (4), 171 (13), 108 (25), 84 (100).
Масс-спектр (HR):
Вычислено для C24H28N4O3: 420.216,
Найдено: 420.208.
B. 5-(N-Бензилоксикарбонил-S-гистидил) амино-3- (N-метил- пирролидин-2R-илметил)-1H-индол
В качестве реагентов используются N-бензилоксикарбонил-S-гистидин и 5-амино-3- (N-метилпирролидин-2R-илметил)-1Н-индол. После хроматографирования по методике, описанной выше, получают названное соединение в виде светло-желтой пены (46%) : Rf=0.4, метилхлорид/метанол/гидроксид аммония, 8:2:0.1.
Спектр ЯМР13C(CD3OD), δ м. д.: 172.3, 158.3, 138.1, 136.2, 135.7, 130.7, 129.5, 129.0, 128.8, 128.6, 124.8, 117.3, 113.4, 112.3, 68.4, 67.7, 58.3, 57.3, 40.9. 32.2, 31.2, 30.2, 22.4.
Масс-спектр (FAB): (m/z, относительная интенсивность) 501 ([M+], 100), 417 (4), 367 (6), 309 (4), 273 (6).
Элементный анализ:
Вычислено для C28H32N6O3• 0.25H2O:
C 66.58, H 6.49, N 16.63,
Найдено: C 66.47, H 6.59, N 16.48,
C. 5-(N-Бенэилоксикарбонил-S-аланил) амино-3- (N-метил- пирролидин-2R-илметил) -1H-индол
В качестве реагентов используются N-бензилоксикарбонил- -S-аланин и 5-амино-3-(N-метилпирролидин-2R-илметил) -1H-индол. После хроматографирования по методике, описанной выше, получают названное соединение в виде белой пены (33%): Rf = 0.1, метиленхлорид/метанол/гидроксид аммония, 9:1:0.1.
Спектр ЯМР13C (CDCl3), δ м.д.: 177.9, 155.9, 138.6, 136.8, 131.4, 128.4, 127.9. 127.6, 124.0, 113.3, 112.3, 109.1, 103.5, 68.6, 66.4, 56.1, 51.3, 39.7, 30.4, 26.4, 21.4, 19.4.
Элементный анализ:
Вычислено: для C25H30N4O3•0.5 этилацетат (C4H8O2)•0.5 метиленхлорид (CH2Cl2): C 63.42, H 6.77, N 10.75.
Найдено: C 63.45, H 6.72, N 10.7.
D. 5- (N-Бензилоксикарбонил-S-фенилаланил) амино-3- (N-метилпирролидин-2R-илметил)-1H-индол
В качестве реагентов используются N-бензилоксикарбонил-S-фенилаланин и 5-амино-3-(N-метилпирролидин-2R-илметил)-1H-индол. После хроматографирования по методике, описанной выше, получают названное соединение в виде белой пены (90%): Rf=0.7, метиленхлорид/метанол/гидроксид аммония, 9:1:0.1.
Спектр ЯМР 13C (CDCl3), δ м.д.:169.4. 156.2, 136.6, 136.1, 134.0, 129.4, 129.0, 128.7, 128.5, 128.2, 128.0. 127.6, 127.0, 123.4, 116.5, 113.6, 111.4, 111.3, 67.1, 66.6, 57.4, 57.1, 40.7, 39.1, 31.4, 29.6, 21.8.
Масс-спектр (FAB): (m/z, относительная интенсивность) 511 ([M+], 77), 281 (11), 147 (100).
Масс-спектр (HR):
Вычислено для (C31H34N4O3•H)+511.2712.
Найдено 511.2687.
Элементный анализ:
Вычислено для C31H34N4O3•0.75H2O:
C 71.04, H 6.83, N 10.69.
Найдено: C 71.20, H 6.88, N 10.72.
Пример 2. Общая методика алкилирования 5-амино-(R)-3-(пирролидин-2- илметил)-1H-индола с образованием 5-амино-(R)-3-(N-алкил-пирролидин-2- илметил)-1H-индола
К раствору 5-амино-(R)-3-(пирролидин-2-илметил)-1H-индола (1.00 ммоль) и триэтиламина (0.126 г, 1.25 ммоль, 1.25 экв.) в безводном метиленхлориде, безводном ацетонитриле, абсолютном этаноле или изо-пропаноле (10 мл) при перемешивании и при комнатной температуре в атмосфере азота по каплям добавляют алкилирующий агент (1.25 ммоль). Полученный раствор затем перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение от 1 до 20 ч. в зависимости от субстрата. Полученную смесь сразу же хроматографируют на силикагеле (приблизительно 25 г, элюент метилен хлорид/метанол/гидроксид аммония, 9: 1:0.1) и получают 5-амино- (R)-3- (N-алкилпирролидин-2-илметил) -1H-индол.
Пример 3. (R)-5-Амино-3-(пирролидин-2-илметил)-1H-индол
Смесь (R)-3-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-илметил) -5-дибензиламино 1H-индола (7.90 г, 14.91 ммоль) и влажного гидроксида палладия (II) на углероде (катализатор Парлмана, 3.16 г) в абсолютном этаноле (100 мл) встряхивают в атмосфере водорода (3 атм) в течение 12 ч при комнатной температуре. Полученную смесь фильтруют через диатомовую землю, и фильтрат упаривают и сушат при пониженном давлении. Получают названное соединение в виде белой пены (3.20 г, 100%).
Спектр ПМР (CD3OD), δ м.д., 7.18 (д. J=8.5 Гц, 1H), 7.08 (с. 1H), 6.92 (д. J=2.0 Гц, 1H), 6.69 (дд, J=1.9 и 8.5 Гц, 1H),
3.81-3.69 (м, 1H), 3.30-2.95 (м, 4H), 2.09-1.55 (M, 4H).
Спектр ЯМР 13 (CD3OD), δ м.д.: 140.1, 133.4, 129.1, 125.0, 114.6, 113.1, 109.8, 105.1, 62.1, 46.0, 31.1, 29.1, 24.3.
Масс-спектр (IR): (m/z, , относительная интенсивность) 215 (M+,2), 198 (1), 146 (100), 128 (7), 117 (9), 70 (60).
Пример 4. (R) -3- (N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-илметил) -5-дибен-зиламино-1H-индол
К раствору (R)-3-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-илкар-бонил)- 5-дибенэиламино-1H-индола (1.50 г, 2.75 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) добавляют твердый литийборгидрид (0.24 г, 11.0 ммоль, 4 экв.). Полученную реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученную водную смесь экстрагируют этилацетатом (3•25 мл), органические экстракты объединяют, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. После колоночной хроматографии полученного остатка на силикагеле (приблизительно 50 г, элюент этилацетат/гексан, 1: 3) получают названное соединение 1.02 г, 70%) в виде белой пены.
Масс-спектр (FAB): (m/z, относительная интенсивность) 530 (MH+, 87), 529 (M+, 100), 439 (10), 409 (10), 325 (32), 235 (20).
Пример 5. (R)-3- (N-Бензилоксикарбонилпирролидин-2-илкарбонил) -5- дибензиламино-1H-индол
К смеси (R)-N-карбобензилоксипролина (3.59 г, 14.41 ммоль) и N,N-диметилформамида (0.1 мл) в метиленхлориде (45 мл) медленно по каплям при перемешивании добавляют оксалилхлорид (1.87 мл, 21.62 ммоль. 1,5 экв.). Полученную смесь, в которой наблюдается выделение пузырьков газа, перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1.5 ч Реакционную массу затем упаривают в вакууме, выделяют ангидрид (R)-N-карбобензилоксипролина, который растворяют в безводном эфире (50 мл). Полученный раствор медленно по каплям при перемешивании добавляют к заранее приготовленному раствору 5-дибензиламиноиндола (9.00 г, 28.81 ммоль, 2.0 экв.) и этилмагнийбромида (3.0 M раствор в эфире, 10.08 мл, 30.25 ммоль, 2.1 экв.) в безводном эфире (75 мл), который перемешивается при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 30 мин до добавления раствора ангидрида (R)-N-карбобензилоксипролина. Полученную реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 30 мин и затем добавляют этилацетат (100 мл) и насыщенный раствор бикарбоната натрия (75 мл). Органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют этилацетатом (100 мл). Органические экстракты объединяют, сушат сульфатом магния, упаривают в вакууме. Получают масло зеленого цвета, при растирании которого с безводным эфиром (50 мл) получают названное соединение в виде белого твердого продукта (3.20 г, 21%): т.пл. 176.0-177.0oC.
Масс-спектр (LR): (m/z, относительная интенсивность) 543 (M+, 100), 453 (10), 407 (7), 339 (40), 307 (10), 247 (10), 154 (38).
[α]25 = +112oC (тетрагидрофуран (ТГФ), с = 1.0.).
Элементный анализ:
Вычислено для C35H33N3O3:
C 77.32, H 6.12, N 7.73.
Найдено: C 77.35, H 6.30, N 7.66.
Пример 6. (R)-5-Амино-3- (N-метилпирролидин-2-илметил) -1H-индол
Смесь (R) -5-дибензиламино-3- (N-метилпирролидин-2-илметил) -1H-индола (1.08 г, 2.64 ммоль) и гидроксида палладия (II) на угле (0.6 г) в абсолютном этаноле (25 мл) встряхивают в атмосфере водорода (3 атм) при 40oC в течение 4 ч. Полученную смесь фильтруют через диатомовую землю и фильтрат упаривают в вакууме. Получают названное соединение (0.60 г. 2.62 ммоль, 99%) в виде белой пены.
Спектр ПМР (DMCO-d6), δ м.д.: 10.65 (уш.с, NH), 7.14 (д, J=2.2 Гц, 1H), 7.12 (д, J =8.6 Гц, 1H), 6.85 (д, J=1.6 Гц, 1Н), 6.60 (дд, J=2.0 и 8.6 Гц, 1Н), 3.63-2.83 (м, 7H), 2.78 (с, 3Н), 2.05-1.67 (м, 4H),
[α]25 = +9oC(MeOH, с = 1.0).
Масс-спектр (HR):
Вычислено для C14H19N3: 229.1575,
Найдено: 229.1593.
Пример 7. (R)-5-Дибензиламино-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1H- индол
К смеси литийалюмогидрида (0.96 г, 25.2 ммоль, 2.0 экв.) и безводного тетрогидрофурана (125 мл) при перемешивании и при 0oC добавляют по каплям раствор (R)-3-(N-бензилоксикарбонил-пирролидин -2-илметил)-5-дибензиламино-1H-индола (6.90 г, 12.69 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (25 мл). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 30 мин. Затем добавляют литийборгидрид (0.55 г, 25.2 ммоль, 2.0 экв.) и реакционную массу кипятят с обратным холодильником (66oC) в атмосфере азота в течение 6 ч Реакционную массу охлаждают и последовательно добавляют воду (1.5 мл), раствор гидроксида натрия (20%-ный, 1.5 мл) и еще одну порцию воды (4.5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 ч, фильтруют через диатомовую землю и фильтрат упаривают в вакууме, получают зеленое масло (8.8 г). Полученное масло растворяют в абсолютном этаноле (90 мл) и добавляют карбонат цезия (8.0 г) и карбонат натрия (8.0 г). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Реакционную массу упаривают в вакууме и остаток распределяют между насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и этилацетатом (100 мл). Органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют этилацетатом (100 мл). Органические экстракты объединяют, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Получают коричневое масло. После колоночной хроматографии выделенного масла на силикагеле (приблизительно 200 г, элюент метиленхлорид/метанол/гидроксид аммония, 9:1:0.1) получают названное соединение (4.63 г, 89%) в виде светло-зеленой пены.
Спектр ПМР (CDCl3), δ м.д.: 7.82 (уш.с, NH), 7.35-7.19 (м, 10H), 7.20 (д, J= 8.6 Гц, 1H), 6.95 (д, J=2.1 Гц, 1H), 6.85 (дд, J=2.3 и 8.7 Гц, 1H), 6.80 (д, J=2.2 Гц, 1H), 4.65 (с, 4H), 3.25-3.02 (м, 1H), 2.52 (дд, J=9.5 и 13.9 Гц, 1H), 2.39-2.15 (м, 2H), 2.30 (с, 3), 1.85-1.40 (м, 4H).
Спектр ЯМР 13C (CDCl3), δ м. д.: 143.2, 139.7, 130.5, 128.5, 128.2, 127.3, 126.8, 122.9, 112.5, 112.2, 111.8, 103.4, 67.0, 57.4, 56.4, 40.6, 31.4, 29.7, 21.9.
Масс-спектр (HR):
Вычислено для C28H31N3: 409.2520,
Найдено 409.2475.
Пример 8. 5-Дибензиламино-1H-индол
К смеси 5-аминоиндола (3.00 г, 22.7 ммоль) и триэтиламина (10.5 мл, 74.9 ммоль, 3.3 экв. ) в ацетонитриле (30 мл) при перемешивании и при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют по каплям бензилбромид (8.2 мл, 68.9 ммоль, 3.0 экв.). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 ч. Затем полученную реакционную массу фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме. После колоночной хроматографии на силикагеле (приблизительно 200 г, элюент этилацетат/гексан, градиент от 1:9 до 1:1) получают названное соединение в виде почти белого твердого продукта (6.19 г, 87%): т.пл. 124.0-126.0oC.
Спектр ЯМР 13C (ацетон-d6), δ м.д.; 144.3, 140.8, 131.8, 129.9, 129.2, 128.3, 127.5, 125.7, 113.5, 112.4, 106,4, 101.9, 57.0.
ТСХ (15% этилацетата в гексане): Rf = 0.3.

Claims (7)

1. Производные ациламиноиндола общей формулы
Figure 00000003

где n = 1;
m = 0 или 1;
Y и W каждый - глицил, гистидил, аланил, фенилаланил;
R1 - водород, С1 - С6-алкил;
R2 - -OR5, где R5 - С1 - С3-алкиларил;
R6 - водород,
или их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, имеющее общую формулу
Figure 00000004

где R1, R2, R6, W, Y, m и n имеют значения, указанные в п.1.
3. Соединение по п.1, где m = 0.
4. Соединение по п.3, имеющее общую формулу
Figure 00000005

где R1, R2, R6, W и n имеют значения, указанные в п.1.
5. Соединение по п.1, выбранное из 5-(N-бензилоксикарбонилглицил)амино- 3-(N-метилпирролидин-2R- илметил)-1Н-индола, 5-(N-бензилоксикарбонил- S-гистидил)амино-3-(N- метилпирролидин-2R-илметил)- 1Н-индола, 5-(N-бензилоксикарбонил- S-аланил)амино-3-(N- метилпирролидин-2R-илметил)- 1Н-индола и 5-(N-бензилоксикарбонил- S-фенилаланил)амино- 3-(N-метилпирролидин-2R-илметил)- 1Н-индола.
6. Производные аминоиндола общей формулы II
Figure 00000006

где n = 1;
R1 - водород, С1 - С6-алкил;
R6 - водород.
7. Соединение по п.6, имеющее общую формулу
Figure 00000007

где R1 и R6 имеют значения по п.6.
RU94045902/04A 1992-04-10 1993-03-04 Производные ациламиноиндола и производные аминоиндола RU2110516C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86638292A 1992-04-10 1992-04-10
US866382 1992-04-10
PCT/US1993/001807 WO1993021180A1 (en) 1992-04-10 1993-03-04 Acylaminoindole derivatives as 5-ht1 agonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU94045902A RU94045902A (ru) 1996-08-27
RU2110516C1 true RU2110516C1 (ru) 1998-05-10

Family

ID=25347493

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU94045902/04A RU2110516C1 (ru) 1992-04-10 1993-03-04 Производные ациламиноиндола и производные аминоиндола

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5498626A (ru)
EP (1) EP0635015B1 (ru)
JP (1) JP2544704B2 (ru)
KR (1) KR0179074B1 (ru)
CN (1) CN1038506C (ru)
AT (1) ATE148465T1 (ru)
AU (1) AU670270B2 (ru)
BR (1) BR9306221A (ru)
CA (1) CA2132706C (ru)
CZ (1) CZ282653B6 (ru)
DE (1) DE69307875T2 (ru)
DK (1) DK0635015T3 (ru)
EG (1) EG20466A (ru)
ES (1) ES2097496T3 (ru)
FI (2) FI111256B (ru)
GR (1) GR3022767T3 (ru)
HR (1) HRP930753B1 (ru)
HU (1) HUT64060A (ru)
IL (1) IL105309A0 (ru)
MX (1) MX9301996A (ru)
MY (1) MY115278A (ru)
NO (1) NO309860B1 (ru)
NZ (1) NZ251047A (ru)
PL (1) PL172232B1 (ru)
RU (1) RU2110516C1 (ru)
SK (1) SK278182B6 (ru)
TW (1) TW394769B (ru)
UA (1) UA34452C2 (ru)
WO (1) WO1993021180A1 (ru)
YU (1) YU48916B (ru)
ZA (1) ZA932536B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2451016C2 (ru) * 2007-12-07 2012-05-20 Пфайзер Инк. Тозилатная соль транс-n-изобутил-3-фтор-3-[3-фтор-4-(пирролидин-1-илметил)фенил]циклобутанкарбоксамида

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5545644A (en) * 1990-10-15 1996-08-13 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5559246A (en) * 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5559129A (en) * 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc Indole derivatives
US5607951A (en) * 1990-10-15 1997-03-04 Pfizer Inc Indole derivatives
US5578612A (en) * 1990-10-15 1996-11-26 Pfizer Inc. Indole derivatives
US6380233B1 (en) 1992-04-07 2002-04-30 Pfizer Inc Indole derivatives as 5-HT1 agonists
JP2644088B2 (ja) 1992-04-07 1997-08-25 フアイザー・インコーポレイテツド ５−ｈｔ１作動薬としてのインドール誘導体
ES2070772B1 (es) * 1993-08-09 1996-02-16 Pfizer Derivados de acilaminoindol
AU686654B2 (en) * 1993-08-31 1998-02-12 Pfizer Inc. 5-arylindole derivatives
GB9402011D0 (en) * 1994-02-02 1994-03-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9402016D0 (en) * 1994-02-02 1994-03-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5965582A (en) * 1994-08-03 1999-10-12 Asta Medica Aktiengesellschaft N-benzylindole and benzopyrazole derivatives with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory and immunemodulating effect
GB9417310D0 (en) 1994-08-27 1994-10-19 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9420503D0 (en) * 1994-10-11 1994-11-23 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9420529D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Pfizer Ltd Indoles
AU3170099A (en) * 1998-04-16 1999-11-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for obesity
US5994352A (en) * 1998-11-13 1999-11-30 Pfizer Inc. 5-arylindole derivatives
EP1594490A4 (en) * 2003-01-22 2006-03-22 Gtx Inc TREATMENT OF WOMEN ANDROGEN DISEASE ASSOCIATED DISORDERS (ADIF) USING ANDROGENIC RECEPTOR MODULATORS (SARM)
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
CN103408535B (zh) * 2013-08-13 2016-03-02 张家港威胜生物医药有限公司 一种依来曲普坦中间体-5-溴-3-(n-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1h-吲哚合成工艺

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA795239B (en) * 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
NZ197998A (en) * 1980-08-12 1985-08-16 Glaxo Group Ltd 5-amino(methyl)-1h-indol-3-ylalkaneamines
BE889931A (fr) * 1980-08-12 1982-02-11 Glaxo Group Ltd Derives indoliques, leur preparation et leurs applications en tant que medicaments
GB8600397D0 (en) * 1986-01-08 1986-02-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8719167D0 (en) * 1987-08-13 1987-09-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8724912D0 (en) * 1987-10-23 1987-11-25 Wellcome Found Indole derivatives
GB8819024D0 (en) * 1988-08-10 1988-09-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
IL96891A0 (en) * 1990-01-17 1992-03-29 Merck Sharp & Dohme Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2042295A1 (fr) * 1990-05-15 1991-11-16 Jacques Chauveau Derives de mediateurs endogenes, leurs sels, procede de preparation, applications, et compositions les renfermant
NZ238424A (en) * 1990-06-07 1993-12-23 Wellcome Found 3,5-substituted indole derivatives; medicaments and preparatory processes.
HUT64326A (en) * 1990-10-15 1993-12-28 Pfizer Process for production indole derivatives and pharmaceutical preparations containing these compounds
US5208248A (en) * 1991-01-11 1993-05-04 Merck Sharpe & Dohme, Ltd. Indazole-substituted five-membered heteroaromatic compounds
CZ283018B6 (cs) * 1991-02-01 1997-12-17 Merck Sharp And Dohme Limited Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi
KR0184911B1 (ko) * 1991-11-25 1999-05-01 알렌 제이. 스피겔 인돌유도체

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2451016C2 (ru) * 2007-12-07 2012-05-20 Пфайзер Инк. Тозилатная соль транс-n-изобутил-3-фтор-3-[3-фтор-4-(пирролидин-1-илметил)фенил]циклобутанкарбоксамида

Also Published As

Publication number Publication date
FI111256B (fi) 2003-06-30
AU670270B2 (en) 1996-07-11
MX9301996A (es) 1994-03-31
HU9301048D0 (en) 1993-06-28
NO309860B1 (no) 2001-04-09
CZ282653B6 (cs) 1997-08-13
JPH07501831A (ja) 1995-02-23
YU48916B (sh) 2002-11-15
HRP930753A2 (en) 1994-10-31
CA2132706C (en) 1998-08-04
CA2132706A1 (en) 1993-10-28
CN1080288A (zh) 1994-01-05
BR9306221A (pt) 1998-06-30
IL105309A0 (en) 1993-08-18
WO1993021180A1 (en) 1993-10-28
EP0635015B1 (en) 1997-01-29
US5498626A (en) 1996-03-12
NO943803D0 (no) 1994-10-07
EP0635015A1 (en) 1995-01-25
CN1038506C (zh) 1998-05-27
SK278182B6 (en) 1996-03-06
DE69307875T2 (de) 1997-05-22
ZA932536B (en) 1994-10-08
FI20010214A (fi) 2001-02-05
YU25593A (sh) 1996-10-09
NZ251047A (en) 1996-09-25
DE69307875D1 (de) 1997-03-13
GR3022767T3 (en) 1997-06-30
FI931613A0 (fi) 1993-04-08
EG20466A (en) 1999-05-31
JP2544704B2 (ja) 1996-10-16
KR0179074B1 (ko) 1999-03-20
ES2097496T3 (es) 1997-04-01
CZ247794A3 (en) 1995-07-12
SK120794A3 (en) 1995-05-10
KR950700903A (ko) 1995-02-20
UA34452C2 (ru) 2001-03-15
AU3782193A (en) 1993-11-18
DK0635015T3 (da) 1997-03-17
RU94045902A (ru) 1996-08-27
FI931613A (fi) 1993-10-11
MY115278A (en) 2003-05-31
ATE148465T1 (de) 1997-02-15
PL172232B1 (pl) 1997-08-29
HUT64060A (en) 1993-11-29
HRP930753B1 (en) 2000-10-31
NO943803L (no) 1994-10-07
TW394769B (en) 2000-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2110516C1 (ru) Производные ациламиноиндола и производные аминоиндола
JP2788551B2 (ja) ５−アリールインドール誘導体およびセロトニン（５−ｈｔ▲下１▼）作用薬としてのそれらの用途
US7851634B2 (en) 5-amino 4-hydroxy-7-(1H-indolmethyl)-8-methylnonamide derivatives as renin inhibitors for the treatment of hypertension
HRP930752A2 (en) Indole derivatives
US5053511A (en) 1,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-2h-indol-2-ones
US5717102A (en) Indole derivatives as 5-HT1 agonists
PT1668985E (pt) Ecteinascidinas e n-óxidos de ecteinascidinas com substituições nucleofílicas
NZ228721A (en) Substituted indoles and indazoles and pharmaceutical compositions
DE3914764A1 (de) Maleinimid-derivate und deren verwendung als arzneimittel
NO864131L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indol-og indazol-ketosulfon-derivater.
JP3174158B2 (ja) ６−オキソ−アゼピノインドール化合物、該化合物を含有する、胃の運動機能を調整する作用を有する医薬品および抗偏頭痛作用するセロトニン拮抗作用を有する医薬品並びに該化合物を製造する方法および該化合物を製造するための中間生成物
HUT70557A (en) N,n'-disubstituted amine derivative, pharmaceutical compositions containing them and process for producing the compounds and the compositions
US5621116A (en) 1-amino-3,3-bis(thienylalkyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-ones

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20040305