NO864131L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indol-og indazol-ketosulfon-derivater. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indol-og indazol-ketosulfon-derivater.Info
- Publication number
- NO864131L NO864131L NO864131A NO864131A NO864131L NO 864131 L NO864131 L NO 864131L NO 864131 A NO864131 A NO 864131A NO 864131 A NO864131 A NO 864131A NO 864131 L NO864131 L NO 864131L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- hydrogen
- optionally
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 58
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 53
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 75
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- -1 oxy, thio, imino Chemical group 0.000 claims description 126
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 86
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 70
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 70
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 46
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 37
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 34
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 33
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 31
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 claims description 14
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 14
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 13
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 10
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 5
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 4
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 claims description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical group CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001318 4-trifluoromethylbenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 claims description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 claims description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 claims description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 2
- UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N methyl hypochlorite Chemical compound COCl UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 abstract description 9
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010044541 Traumatic shock Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 231100000284 endotoxic Toxicity 0.000 abstract description 3
- 230000002346 endotoxic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 31
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 28
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 17
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- HDBPSNAIRJZSOW-UHFFFAOYSA-N diphenylcarbamoyl 4-[[6-[(2-cyclopentylacetyl)amino]indol-1-yl]methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC(=O)N(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1CN(C1=C2)C=CC1=CC=C2NC(=O)CC1CCCC1 HDBPSNAIRJZSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- UXSNXOMMJXTFEG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(bromomethyl)-3-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C(OC)=C1 UXSNXOMMJXTFEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OWIRCRREDNEXTA-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-1h-indazole Chemical compound C1=CC=C2C([N+](=O)[O-])=NNC2=C1 OWIRCRREDNEXTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YVHAIVPPUIZFBA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCC1 YVHAIVPPUIZFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- AUEYDEQNFDMMSH-UHFFFAOYSA-N 1,1-diphenyl-2h-pyridin-1-ium-2-carboxamide;chloride Chemical compound [Cl-].NC(=O)C1C=CC=C[N+]1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AUEYDEQNFDMMSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VFFQPMGQYFEXSO-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(cyclopentylmethylcarbamoyl)-1-[1-(dimethylamino)-1-oxopropan-2-yl]indol-3-yl]methyl]-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1CC1=CN(C(C)C(=O)N(C)C)C2=CC=C(C(=O)NCC3CCCC3)C=C12 VFFQPMGQYFEXSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 3
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 3
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 description 3
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 3
- NLEAIFBNKPYTGN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(benzenesulfonyl)acetate Chemical compound COC(=O)CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 NLEAIFBNKPYTGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UZKUCUPQOOZWJC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methoxy-4-[(5-nitro-1h-indol-3-yl)methyl]benzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC1=CNC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 UZKUCUPQOOZWJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEMIOTLFXSHMSS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(5-amino-1-methylindol-3-yl)methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC1=CN(C)C2=CC=C(N)C=C12 WEMIOTLFXSHMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGHBEDFCSUDANK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[5-(cyclopentylmethylcarbamoyl)-1h-indol-3-yl]methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC1=CNC2=CC=C(C(=O)NCC3CCCC3)C=C12 YGHBEDFCSUDANK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JQEHYBJPRZOBPO-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopentylmethyl)-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=C2NC=CC2=CC=1C(=O)NCC1CCCC1 JQEHYBJPRZOBPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCGYMSSYSAKGPK-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2NC([N+](=O)[O-])=CC2=C1 HCGYMSSYSAKGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQKWNURKYJHTHP-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(cyclopentylcarbamoylamino)-1-methylindol-3-yl]methyl]-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)NC1CCCC1 OQKWNURKYJHTHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHEGZJBMMKHHBL-UHFFFAOYSA-N 4-[[6-(cyclopentyloxycarbonylamino)indazol-1-yl]methyl]-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1CN1C2=CC(NC(=O)OC3CCCC3)=CC=C2C=N1 CHEGZJBMMKHHBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZUGWDCZZPNSMW-UHFFFAOYSA-N 4-[[6-[(2-cyclopentylacetyl)amino]indol-1-yl]methyl]-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1CN1C2=CC(NC(=O)CC3CCCC3)=CC=C2C=C1 QZUGWDCZZPNSMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100545004 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) YSP2 gene Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- QGEADYZOKNWWTK-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl 3-[amino-[4-(diphenylcarbamoyloxycarbonyl)-2-methoxyphenyl]methyl]-1-methylindole-5-carboxylate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC(=O)N(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1C(N)C(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2C(=O)OC1CCCC1 QGEADYZOKNWWTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFQCRLNKHHXELH-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1CCCC1 ZFQCRLNKHHXELH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBLYEVLMRSPMOG-UHFFFAOYSA-N cyclopentylmethanamine Chemical compound NCC1CCCC1 UBLYEVLMRSPMOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- WRMYQTXBJRMFSL-UHFFFAOYSA-N diphenylcarbamoyl 4-[[5-[(2-cyclopentylacetyl)amino]-1-ethylindol-3-yl]methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound C12=CC(NC(=O)CC3CCCC3)=CC=C2N(CC)C=C1CC(C(=C1)OC)=CC=C1C(=O)OC(=O)N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WRMYQTXBJRMFSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEQADWXGIQOTHH-UHFFFAOYSA-N diphenylcarbamoyl 4-[[6-(2-ethylhexanoylamino)indol-1-yl]methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound C12=CC(NC(=O)C(CC)CCCC)=CC=C2C=CN1CC(C(=C1)OC)=CC=C1C(=O)OC(=O)N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZEQADWXGIQOTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFQBGRYOAPVYTE-UHFFFAOYSA-N diphenylcarbamoyl 4-[[6-(cyclopentyloxycarbonylamino)indazol-1-yl]methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC(=O)N(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1CN(C1=C2)N=CC1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 VFQBGRYOAPVYTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- QVOFWGVAMUSZGP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[5-(cyclopentyloxycarbonylamino)-1-methylindol-3-yl]methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 QVOFWGVAMUSZGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCDWETOKTFWTHA-UHFFFAOYSA-N methylsulfonylbenzene Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JCDWETOKTFWTHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFWRGKJLLYDFBY-UHFFFAOYSA-N silver;hydrate Chemical compound O.[Ag].[Ag] VFWRGKJLLYDFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003506 spasmogen Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- YBFHILNBYXCJKD-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methylpyridin-3-yl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)ethanone Chemical group C1=NC(C)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 YBFHILNBYXCJKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBQJUIDAWPMJQ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-methylsulfonylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(C)(=O)=O KZBQJUIDAWPMJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHXVYTQDWMQVBI-UHFFFAOYSA-N 1h-indazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=NNC2=C1 BHXVYTQDWMQVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFHUJFBEFDVZPJ-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)N)=CC2=C1 VFHUJFBEFDVZPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- JCCBIGWJFMICBJ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-acetamido-1-benzyl-2-methylindol-3-yl)propanoic acid Chemical class C12=CC=C(NC(C)=O)C=C2C(C(C(O)=O)C)=C(C)N1CC1=CC=CC=C1 JCCBIGWJFMICBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNNUBMIIAFURQT-UHFFFAOYSA-N 2-(5-acetamido-1-benzylindazol-3-yl)oxyacetic acid Chemical class N1=C(OCC(O)=O)C2=CC(NC(=O)C)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 LNNUBMIIAFURQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFCFFNGBCVAUDE-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)acetonitrile Chemical compound N#CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ZFCFFNGBCVAUDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEDHSSVDQTYBRV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n,n-dimethylpropanamide Chemical compound CC(Br)C(=O)N(C)C ZEDHSSVDQTYBRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROSTVZRQAPNJNN-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-n-(1h-indol-6-yl)hexanamide Chemical compound CCCCC(CC)C(=O)NC1=CC=C2C=CNC2=C1 ROSTVZRQAPNJNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFSGQBNCVASPMW-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexanoyl chloride Chemical compound CCCCC(CC)C(Cl)=O WFSGQBNCVASPMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CEAVPXDEPGAVDA-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-methylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1C CEAVPXDEPGAVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJNYNVXGEOYVOG-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(cyclopentyloxycarbonylamino)-1-methylindazol-3-yl]methyl]-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1CC(C1=C2)=NN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 UJNYNVXGEOYVOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFQBKNCZRCRBOU-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(cyclopentyloxycarbonylamino)-1-methylindol-3-yl]methyl]-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 KFQBKNCZRCRBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBWUGXPSCDEGEI-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-[(2-cyclopentylacetyl)amino]-1-ethylindol-3-yl]methyl]-3-methoxybenzoic acid Chemical compound C12=CC(NC(=O)CC3CCCC3)=CC=C2N(CC)C=C1CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1OC FBWUGXPSCDEGEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBSGBTCPJHMAAK-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-[cyclopentyl(methyl)carbamoyl]-1-[1-(dimethylamino)-1-oxopropan-2-yl]indol-3-yl]methyl]-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1CC1=CN(C(C)C(=O)N(C)C)C2=CC=C(C(=O)N(C)C3CCCC3)C=C12 QBSGBTCPJHMAAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORTIMSQPYMEJKE-UHFFFAOYSA-N 4-[[6-(2-ethylhexanoylamino)indol-1-yl]methyl]-3-methoxybenzoic acid Chemical compound C12=CC(NC(=O)C(CC)CCCC)=CC=C2C=CN1CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1OC ORTIMSQPYMEJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZFPSOBLQZPIAV-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 OZFPSOBLQZPIAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORZRMRUXSPNQQL-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-1h-indazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C=NNC2=C1 ORZRMRUXSPNQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSWCIARYGITEOY-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C=CNC2=C1 PSWCIARYGITEOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122204 Cyclooxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GWNVDXQDILPJIG-SHSCPDMUSA-N Leukotriene C4 Natural products CCCCCC=C/CC=C/C=C/C=C/C(SCC(NC(=O)CCC(N)C(=O)O)C(=O)NCC(=O)O)C(O)CCCC(=O)O GWNVDXQDILPJIG-SHSCPDMUSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COGLJSJLHYYFNL-UHFFFAOYSA-N O=CNC1C=CC=CC1=O Chemical compound O=CNC1C=CC=CC1=O COGLJSJLHYYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- GABQKHQNXWNJJJ-UHFFFAOYSA-N diphenylcarbamic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 GABQKHQNXWNJJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFYQECNTORGNQA-UHFFFAOYSA-N diphenylcarbamoyl 4-[[5-(cyclopentyloxycarbonylamino)-1-methylindol-3-yl]methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC(=O)N(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 VFYQECNTORGNQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010952 in-situ formation Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- DDMSOGRHSPMSLW-UHFFFAOYSA-N indazole-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)N)N=CC2=C1 DDMSOGRHSPMSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002473 indoazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000006302 indol-3-yl methyl group Chemical group [H]N1C([H])=C(C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12)C([H])([H])* 0.000 description 1
- IENZCGNHSIMFJE-UHFFFAOYSA-N indole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 IENZCGNHSIMFJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- LLEXCSBUSVRBCA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methoxy-4-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C)C(OC)=C1 LLEXCSBUSVRBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMYXXRDLAGLJLN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(1-ethyl-5-nitroindol-3-yl)methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound C12=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2N(CC)C=C1CC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1OC YMYXXRDLAGLJLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHOZAYRLSARWJX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(3-chloro-6-nitroindazol-1-yl)methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CN1C2=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2C(Cl)=N1 LHOZAYRLSARWJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFDQUHXGCGMVDT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(5-amino-1-ethylindol-3-yl)methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound C12=CC(N)=CC=C2N(CC)C=C1CC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1OC FFDQUHXGCGMVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCESJAKMBBKRKY-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(6-aminoindazol-1-yl)methyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CN1C2=CC(N)=CC=C2C=N1 LCESJAKMBBKRKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICDMCXBPZXPXKR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(6-aminoindol-1-yl)methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CN1C2=CC(N)=CC=C2C=C1 ICDMCXBPZXPXKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLNVHXPOUWWJFE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[5-(cyclopentyloxycarbonylamino)-2-(methylamino)phenyl]-2-hydroxyiminoethyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound C1=C(C(CC=2C(=CC(=CC=2)C(=O)OC)OC)=NO)C(NC)=CC=C1NC(=O)OC1CCCC1 CLNVHXPOUWWJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDMAVDOHLSXKFN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[5-(cyclopentyloxycarbonylamino)-2-formyl-3-(methylamino)phenyl]-2-oxoethyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound C=1C(C(=O)CC=2C(=CC(=CC=2)C(=O)OC)OC)=C(C=O)C(NC)=CC=1NC(=O)OC1CCCC1 HDMAVDOHLSXKFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZJAXGSBTLQUIQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-acetyloxyimino-2-[5-(cyclopentyloxycarbonylamino)-2-(methylamino)phenyl]ethyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound C1=C(C(CC=2C(=CC(=CC=2)C(=O)OC)OC)=NOC(C)=O)C(NC)=CC=C1NC(=O)OC1CCCC1 KZJAXGSBTLQUIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBQREBBOHSZOFJ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[5-(cyclopentylcarbamoylamino)-1-methylindol-3-yl]methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)NC1CCCC1 NBQREBBOHSZOFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFNQQISOPJOCOG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[5-(cyclopentylmethylcarbamoyl)-1-[1-(dimethylamino)-1-oxopropan-2-yl]indol-3-yl]methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC1=CN(C(C)C(=O)N(C)C)C2=CC=C(C(=O)NCC3CCCC3)C=C12 SFNQQISOPJOCOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQWRCTKDPLRHKO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[5-(cyclopentyloxycarbonylamino)-1-methylindazol-3-yl]methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC(C1=C2)=NN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 KQWRCTKDPLRHKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLUBTFRUUBZFHX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[5-[(2-cyclopentylacetyl)amino]-1-ethylindol-3-yl]methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound C12=CC(NC(=O)CC3CCCC3)=CC=C2N(CC)C=C1CC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1OC LLUBTFRUUBZFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUJBRKRDMAJSLT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[6-(cyclopentyloxycarbonylamino)indazol-1-yl]methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CN1C2=CC(NC(=O)OC3CCCC3)=CC=C2C=N1 TUJBRKRDMAJSLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVAPUHLTFCHQFJ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[6-[(2-cyclopentylacetyl)amino]indol-1-yl]methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CN1C2=CC(NC(=O)CC3CCCC3)=CC=C2C=C1 KVAPUHLTFCHQFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- IBXSNBIGMYUQGH-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[4-[2-(benzenesulfonyl)-2-cyanoacetyl]-2-methoxyphenyl]methyl]indol-6-yl]-2-ethylhexanamide Chemical compound C12=CC(NC(=O)C(CC)CCCC)=CC=C2C=CN1CC(C(=C1)OC)=CC=C1C(=O)C(C#N)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 IBXSNBIGMYUQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPDUYKCJHDDFSG-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[4-[2-(benzenesulfonyl)acetyl]-2-methoxyphenyl]methyl]indol-6-yl]-2-ethylhexanamide Chemical compound C12=CC(NC(=O)C(CC)CCCC)=CC=C2C=CN1CC(C(=C1)OC)=CC=C1C(=O)CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PPDUYKCJHDDFSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- ZBRJXVVKPBZPAN-UHFFFAOYSA-L nickel(2+);triphenylphosphane;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ni+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZBRJXVVKPBZPAN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBSMLQTUDJVICQ-CJODITQLSA-N onametostat Chemical compound NC1=C2C=CN([C@@H]3C[C@H](CCC4=CC=C5C=C(Br)C(N)=NC5=C4)[C@@H](O)[C@H]3O)C2=NC=N1 DBSMLQTUDJVICQ-CJODITQLSA-N 0.000 description 1
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical class [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002455 vasospastic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/22—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an aralkyl radical attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Det beskrives en rekke nye ketosulfoner med formel I. hvor gruppen =A- er valgt fra =C(a)- og =N- og de andre radikaler har de betydninger som er angitt i beskrivelsen.Forbindelsene med formel I er leukotrienantagonister. Oppfinnelsen tilveiebringer også farmasøytisk akseptable salter. av forbindelser med formel I; preparater inneholdende forbindelser med formel I, eller deres salter, til bruk ved behandling av, for eksempel allergiske eller inflammatoriske lidelser, eller av endotoksiske eller traumatiske sjokktilstander.Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel I og av mellomprodukter for dette formålet er beskrevet.
Description
Denne oppfinnelse angår fremstillingen av nye heterocykliske forbindelser, spesielt nye indol- og indazol-ketosulfon-derivater, som antagoniserer de farmakologiske virkninger av en eller flere arakidonsyre-metabolitter som går under betegnelsen leukotriener (heretter omtalt som "leukotrienantagonist-egenskaper").
De nye forbindelsene kan benyttes når det er behov for denne type antagonisme. Forbindelsene kan således ha betydning ved behandling av lidelser hvor leukotriener er medvirkende, for eksempel ved behandling av allergiske lidelser, så som astma,
eller inflammatoriske lidelser eller ved endotoksiske eller traumatiske sjokktilstander.
I US-patent 3.271.416 og 3.470.298 er henholdsvis 5-acet-amido-l-benzyl-alfa,2-dimetylindol-3-eddiksyre-derivater og (5-acetamido-l-benzyl-lH-indazol-3-yl)oksyeddiksyre-derivater beskrevet som antiinflammatoriske forbindelser. Vi har nå
oppdaget en rekke indol- og indazol-derivater som i den heterocykliske ring har en benzylgruppe som er substituert med en ketosulfon-del, og i benzenoidringen har en amidgruppe, og som har den uventede egenskap at de antagoniserer én eller flere av arakidonsyre-metabolittene kjent som leukotriener, og dette utgjør basis for foreliggende oppfinnelse.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles en forbindelse med formel I:
(Formel vist på sidene etter eksemplene) I
hvor =A- er en gruppe med formel =C(Ra)- eller =N-, hvor
Ra er hydrogen eller (1-4C)alkyl;
gruppen R<i>.L- er et amid-radikal med formel R^W.CO.NH-, R<1>.W.CS.NH-, eller R<1>.NH.CO-, hvor
R<1>er (2-10C)alkyl eventuelt med én eller flere fluorsubstituenter; eller R<1>er fenyl-(1-6C)alkyl hvor (l-6C)alkyldelen eventuelt kan ha en fluor- eller (1-4C)alkoksysubstituent og hvor fenyldelen eventuelt kan ha en substituent valgt fra halogen, (l-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy og trifluormetyl; eller R<1>er (3-8C)cykloalkyl eller (3-8C)cykloalkyl-(1-6C)alkyl, idet den cykliske del eventuelt kan inneholde en umettet binding og eventuelt ha én eller to (1-4C)alkylsubstituenter;
W er oksy, tio, imino eller en direkte binding til R<1>;
R<2>er hydrogen, halogen, (1-4C)alkyl eller (1-4C)alkoksy;
én av R<3>og R<4>er et radikal med formel II:
(Formel vist på sidene etter eksemplene) II
hvor
Rb er hydrogen (1-4C)alkyl eller (1-4C)alkoksy,
Rc er hydrogen, (l-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, trifluormetyl eller halogen, og
M er hydrogen, cyano, (1-4C)alkoksykarbonyl, karbamoyl, N-fenylkarbamoyl (hvor fenylgruppen eventuelt kan ha en sub-st i tuent ), N-(1-4C)alkylkarbamoyl, N,N-di[(1-4C)alkyl]karbamoyl eller (1-6C)alkanoyl;
og den andre av R<3>og R<4>er hydrogen, halogen, (unntatt for R<3>), (3-8C)cykloalkyl, (3-8C)cykloalkyl-(1-4C)alkyl eller (1-10C)alkyl eventuelt med en eller to dobbelt- eller trippelbindinger, hvor (1-lOC)alkylgruppen eventuelt ytterligere kan ha en substituent P valgt fra cyano, karboksy, 1H-tetrazol-5-yl, (1-4C)alkoksy, (1-4C)alkoksykarbonyl, karbamoyl med formel CONRdRe, ureido med formel NRfCONRdRe, karbamoyloksy med formel OCONRdRe, et karbamat med formel NRfCOORg, acylamino med formel NRfCORg, acyloksy med formel OCORg, og (eventuelt oksydert) tiogruppe med formel S(0)nRg hvor: Rd er valgt fra hydrogen, (1-6C)alkyl og fenyl hvor fenyldelen eventuelt kan ha én eller to substituenter valgt fra halogen, (l-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy og trifluormetyl; og Re og Rf uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen og (1-6C)alkyl eller Rd og Re sammen med nabo-nitrogenet kan danne en pyrrol-, pyrrolidin-, piperidin-, morfolin-, piperazin- eller N-(l-6C)alkylpiperazin-ring,
Rg er valgt fra (1-4C)alkyl og fenyl hvor fenyldelen eventuelt kan ha én eller to substituenter valgt fra halogen, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy og trifluormetyl; og
n er tallet 0, 1 eller 2;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Enkelte av forbindelsene med formel I, for eksempel de hvor R<1>inneholder et asymmetrisk substituert karbonatom kan forekomme i og isoleres som, optisk-aktive og racemiske former. Noen av forbindelsene kan forekomme i mer enn én tautomer form. Noen av forbindelsene kan oppvise polymorfisme. Det er underforstått at foreliggende oppfinnelse omfatter enhver racemisk, optisk-aktiv, tautomer, polymorf eller stereoisomer form eller blandinger av disse som har leukotrienantagonist-egenskaper. Hvorledes optisk-aktive former fremstilles (for eksempel ved spaltning av den racemiske form eller ved syntese fra optisk-aktive utgangsmaterialer) og hvorledes leukotrienantagonist-egenskapene bestemmes ved de senere beskrevne standardtester, er velkjent.
I denne beskrivelse står Ra, Rb, etc., for generiske radikaler og har ingen annen betydning. Den generiske betegnelse "(1-6C)alkyl" innbefatter både rette og forgrenede alkylradikaler, mens henvisning til individuelle alkylradikaler så som "propyl" kun omfatter den rette kjede ("normal"), idet isomerer med forgrenede kjeder, så som "isopropyl" vil bli spesifikt angitt. En lignende konvensjon gjelder andre generiske grupper, for eksempel "alkylen" og "alkenylen" etc. Halogen er fluor, klor, brom eller jod.
De generiske radikalene inkluderer de hvor:
Ra er hydrogen eller metyl;
gruppen R<1>.L- er et amid-radikal med formel R<1>.W.CO.NH-eller R<1>.NH.CO-, hvor
R<1>er valgt fra en gruppe bestående av (a) (3-7C)alkyl eventuelt inneholdende én eller flere fluorsubstituenter; (b) fenyl-(1-4C)alkyl hvor (1-4C)alkyldelen eventuelt kan en fluor-eller (1-4C)alkoksysubstituent og hvor fenyldelen eventuelt kan ha en substituent valgt fra halogen, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy og trifluormetyl; og (c) (3-6C)cykloalkyl eller (3-6C)cykloalkyl-(1-4C)alkyl, hvor den cykliske del av en hvilken som helst av disse eventuelt kan inneholde en umettet binding og eventuelt kan ha én eller to (1-4C)alkylsubstituenter;
W er oksy, imino eller en direkte binding til R<1>;
R<2>er hydrogen, halogen, metyl eller metoksy;
Rb har metastilling i forhold til karbonylgruppen og er hydrogen eller (1-4C)alkoksy;
Rc er hydrogen, (1-4C)alkyl eller halogen;
M er hydrogen, cyano, (1-2C)alkoksykarbonyl, karbamoyl, N-(1-2C)alkylkarbamoyl eller (1-2C)alkanoyl;
og den andre av R<3>og R" er hydrogen, halogen (idet det forutsettes at R<3>ikke kan være halogen), (3-6C)cykloalkyl, (3-6C)cykloalkyl-(1-2C)alkyl eller (1-5C)alkyl eventuelt med en
dobbelt- eller trippelbinding, idet (1-5C)alkylgruppen eventuelt ytterligere kan ha en substituent P valgt fra cyano, karboksy, lH-tetrazol-5-yl, (1-2C)alkoksy, (1-2C)alkoksykarbonyl, karbamoyl med formel CONRdRe og en oksydert tiogruppe med formel S(0)nRg hvor: (1) Rd er valgt fra hydrogen, (1-4C)alkyl og fenyl hvor fenyldelen eventuelt kan ha én eller to substituenter valgt fra halogen, (l-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy og trifluormetyl; og Re er valgt fra hydrogen og (1-4C)alkyl; eller (2) Rd og Re sammen med nabo-nitrogenet danner en piperidin-, morfolin-, piperazin- eller N-(1-2C)alkylpiperazinring;
Rg er valgt fra (1-4C)alkyl og fenyl hvor fenyldelen eventuelt kan ha én eller to substituenter valgt fra halogen, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy og trifluormetyl; og
n er tallet 1 eller 2;
så vel som de radikaler hvor:
Rd og Re uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen og (1-4C)alkyl; og
Rg er (l-4C)alkyl.
Spesielle betydninger for utvalget av de generiske radikaler som ovenfor er beskrevet under Ra, Rb, R1 , R2 , M, etc, er som følger: En spesiell betydning for Ra, Rb, Rc eller R<2>når den er (1-4C)alkyl, er for eksempel metyl eller etyl.
En spesiell betydning for R2 , Rb eller Rc når den er (1-4C)alkoksy, er for eksempel metoksy eller etoksy.
En spesiell betydning for R<2>eller Rc når den er halogen, er for eksempel fluor, klor eller brom.
En spesiell betydning for R<3>eller R<4>når den er (1-10C)-alkyl, er for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, 3-metylbutyl, pentyl eller heksyl; når R<3>eller R<4>er et alkyl med én eller to dobbelt- eller trippelbindinger er en spesiell betydning for eksempel vinyl, allyl, 1-propenyl, 2-metylallyl, 3-metylbut-2-enyl, 1,3-butadienyl, 1,3-pentadienyl, 2-propynyl eller 3-butynyl hvor nevnte alkylgruppe eventuelt også kan ha en substituent P, som angitt ovenfor.
Spesielle verdier for en eventuell substituent P, eller deler derav, omfatter for eksempel: for (1-4C)alkoksy: en gruppe valgt blant metoksy og etoksy;
for (1-4C)alkoksykarbonyl: en gruppe valgt blant metoksykarbonyl, etoksykarbonyl og isopropoksykarbonyl;
for Rd, Re, Rf eller N-substituenten av et piperazin når det er (l-6C)alkyl: en gruppe valgt blant metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl og pentyl;
for Rg når den er (1-4C)alkyl: en gruppe valgt blant metyl, etyl og propyl; og
for eventuelle substituenter som kan forekomme på en fenyldel i Rd eller Rg: en gruppe valgt blant dem som er angitt nedenfor i forbindelse med en fenyldel i R<1>.
En spesiell betydning for R<3>eller R<4>når den er (3-8C)-cykloalkyl, er for eksempel cyklopropyl, cyklopentyl eller cykloheksyl; når den er (3-8C)cykloalkyl(1-4C)alkyl, for eksempel cyklopropylmetyl, cyklopentylmetyl eller cykloheksylmetyl; og når den er halogen, for eksempel klor eller brom.
En spesiell betydning for R<1>når den er (2-10C)alkyl, er for eksempel etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, t-butyl, pentyl, 1-etylpropyl, heksyl, heptyl, 1-etylpentyl eller nonyl; og når den inneholder én eller flere fluorsubstituenter, for eksempel 2,2,2-trifluoretyl.
Spesielle betydninger for R<1>når den er fenyl(1-6C)alkyl innbefatter for eksempel benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl, 1-fenylpropyl, 2-fenylpropyl, 3-fenylpropy1, 1-metyl-l-fenyletyl, 1-fenylbutyl og 1-fenylpentyl; og en særlig betydning for en eventuell (1-4C)alkoksysubstituent i (1-6C)alkyldelen, er for eksempel metoksy eller etoksy.
Spesielle betydninger for visse eventuelle substituenter som kan forekomme på en fenyldel av R<1>, eller som en del derav i henhold til definisjonene ovenfor, innbefatter for eksempel: for halogen: en gruppe valgt blant fluor, klor og brom;
for (1-4C)alkyl: en gruppe valgt blant metyl og etyl; og for (1-4C)alkoksy: en gruppe valgt blant metoksy og etoksy.
En spesiell betydning for R<1>når den er (3-8C)cykloalkyl, er for eksempel cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl; når R<1>er (3-8C)cykloalkyl-(1-6C)alkyl er en spesiell betydning eksempelvis cyklobutylmetyl, cyklopentylmetyl, cykloheksylmetyl, 1-cyklopentyletyl, 2-cyklopentyletyl, 1- cyklopentylpropyl, 1-cykloheksylpropyl, 1-cyklopentylbutyl, 1-cykloheksylbutyl; og en spesiell betydning for R<1>når den er et radikal som inneholder en umettet binding i cykloalkylringen, er for eksempel cyklopentenyl, cykloheksenyl, cyklopentenyl-(1-6C)-alkyl (så som cyklopentenylmetyl) eller cykloheksenyl-(1-6C)alkyl (så som l-cykloheksen-4-ylmetyl eller 1-(cykloheksenyl)-butyl); og en spesiell betydning for en eventuell (1-4C)alkylsubstituent på den cykliske del av et slikt radikal er for eksempel metyl, etyl eller isopropyl.
En spesiell betydning for M når den er (1-4C)alkoksy-karbonyl, er for eksempel metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl; når den er N-(1-4C)alkylkarbamoyl, for eksempel N-metyl- eller N-etylkarbamoyl; når den er N,N-di[(1-4C)alkyl]karbamoyl, er for eksempel N,N-dimetylkarbamoyl; når den er eventuelt substituert N-fenylkarbamoyl, er for eksempel N-fenylkarbamoyl, N-p-tolylkarbamoyl, N-p-klorfenylkarbamoyl, N-o-tolylkarbamoyl eller N-p-anisylkarbamoyl; og når den er (1-6C)alkanoyl, for eksempel acetyl, propionyl eller butyryl.
Spesielle betydninger for radikalene innbefatter således for R<1>: 1-etylpentyl, cyklopentyl og cyklopentylmetyl; for R<2>: hydrogen; for "de andre av" R<3>og R4 : hydrogen, metyl og etyl samt 1-(N,N-dimetylkarbamoyl)etyl; for Rb: metoksy; for Rc: hydrogen; og for M: hydrogen, cyano og metoksykarbonyl.
Mer spesielle betydninger for de ovenfor angitte grupper innbefatter eksempelvis følgende: for R<1>: etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, t-butyl, pentyl, 1-etylpropyl, heksyl, heptyl, 1-etylpentyl, nonyl, benzyl, 4-klorbenzyl, 4-trifluormetylbenzyl, 4-metylbenzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl, 1-metyl-l-fenyletyl, 1-fenylpropyl, 1-fenylpentyl, alfa-fluorbenzyl, alfa-metoksybenzyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cyklopentylmetyl, cykloheksylmetyl, 2-cyklopentyletyl, 1-cyklopentylbutyl, 1-cykloheksylpropyl, 1-cykloheksylbutyl, 5-metyl-2-(1-metyletyl)cykloheksyl og 1-cykloheksen-4-ylmetyl;
f or W: oksy, imino, tio og en direkte binding;
for R<2>: hydrogen, fluor, klor, brom, metyl og metoksy;
for Ra: hydrogen og metyl;
for Rb: hydrogen, metyl og metoksy;
for Rc: hydrogen, metyl, metoksy, klor og brom;
f or Rd: hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, t-butyl, fenyl, 2-metylfenyl og 4-klorfenyl;
for Re og Rf ( uavhengig valgt) : hydrogen, metyl og etyl;
for Rd og Re sammen med nabo- nitrogenet: piperidin, morfolin og N-metylpiperazin;
for Rg: metyl, etyl, propyl, isopropyl, fenyl, 2-metylfenyl og 4-klorfenyl; og
for M: hydrogen, cyano, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, karbamoyl, N-fenylkarbamoyl, N-metylkarbamoyl, N,N-dimetylkarbamoyl og acetyl.
Eksempler på spesifikke grupper som er av spesiell interesse, innbefatter gruppene valgt fra: for R1: butyl, pentyl, 1-etylpentyl, 1-fenylpropyl, alfa-fluorbenzyl, alfa-metoksybenzyl, cyklopentyl og cyklopentylmetyl; f or W: oksy, imino og en direkte binding;
for R2 : hydrogen;
for Ra: hydrogen;
for Rb: metoksy;
for Rc: hydrogen; og
for M: hydrogen og metoksykarbonyl.
En foretrukket betydning for R<1>når R1 .L- er R1 .W.CO.NH- og W er oksy eller imino, er for eksempel cyklopentyl; en foretrukket betydning for R<1>når R1 .L- er R1 .W.CO.NH- og W er en direkte binding, er for eksempel 1-etylpentyl eller cyklopentylmetyl; og en foretrukket betydning for R<1>når R1 .L- er R1 .NH.CO-, er for eksempel cyklopentylmetyl.
Når gruppen R<1>.L står for et radikal med formel R<1>.NH.CO-, er det foretrukket at "den andre av R<3>og R<4>" er (1-lOC)alkyl som eventuelt inneholder én eller to dobbelt- eller trippelbindinger og har en substituent P.
To grupper av forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, som har spesiell interesse, er for eksempel forbindelser med formel III og IV: (Formel vist på sidene etter eksemplene) III
(Formel vist på sidene etter eksemplene) IV
hvor R<1>, W, A, Rb, Rc og M har en hvilken som helst av de ovenfor angitte betydninger og
R<5>har den samme betydning som R<3>eller R<4>bortsett fra et radikal med formel II, sammen med de farmasøytisk akseptable salter derav.
Bestemte forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen er beskrevet i de etterfølgende eksempler. Av disse er imidlertid forbindelsen metyl 2-[4-[6-(cyklopentyloksykarbonyl)-aminoindazol-l-ylmetyl]-3-metoksybenzoyl]-2-fenylsulfonylacetat spesielt foretrukket og kan benyttes enten i form av den frie syre eller som et korresponderende farmasøytisk akseptabelt salt.
For de forbindelser med formel I som er tilstrekkelig sure utgjøres passende farmasøytisk akseptable salter av salter med baser som danner et fysiologisk akseptabelt kation, så som alkalimetall (spesielt natrium og kalium), jordalkalimetall (spesielt kalsium og magnesium), aluminium- og ammoniumsalter,
samt salter med passende organiske baser, så som trietylamin, morfolin, piperidin og trietanolamin. For de forbindelser med formel I som er tilstrekkelig basiske, innbefatter passende farmasøytisk akseptable salter, syreaddisjonssalter, så som salter fremstillet med en sterk syre, for eksempel saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre.
Forbindelsene med formel I kan fremstilles etter fremgangsmåter som er velkjent ved fremstilling av strukturelt analoge heterocykliske forbindelser. Slike fremgangsmåter for fremstilling av en forbindelse med formel I etter den ovenfor angitte definisjon, tilveiebringes i henhold til oppfinnelsen og illustreres gjennom de følgende fremgangsmåter, hvor betydningen av generiske radikaler er som ovenfor angitt, og hvor Hal betyr halogen, spesielt klor, brom eller jod.
(A) Omsetning av en karboksylsyre med formel V:
(Formel vist på sidene etter eksemplene) V
hvor R<6>og R<7>har de betydninger som ovenfor er angitt for R<3>og R4 , bortsett fra at radikalet II er erstattet med en benzosyrerest med formel VI:
(Formel vist på sidene etter eksemplene) VI
eller et reaktivt derivat derav, med et sulfon med formel VII:
(Formel vist på sidene etter eksemplene) VII
I alminnelighet benyttes sulfonet fortrinnsvis i form av et passende salt, for eksempel et alkalimetallsalt så som litium-, natrium- eller kaliumsaltet, som hensiktsmessig kan dannes in situ ved omsetning med den passende sterke base.
Et passende reaktivt derivat er for eksempel et syrehalogenid (så som kloridet), syrecyanid, syreanhydrid eller et blandet syreanhydrid (f.eks. det som dannes av N,N-difenylkarbaminsyre ved reaksjon av natriumsaltet av syren V med N,N-difenylkarbamoylpyridiniumklorid). Herunder kan et passende opp-løsnings- eller fortynningsmiddel, så som tetrahydrofuran, metyl-t-butyleter, N,N-dimetylformamid eller metylenklorid benyttes ved en temperatur i området, for eksempel -80 til 20°C.
Som et alternativ kan den frie syre med formel V benyttes i nærvær av et passende dehydreringsmiddel, som for eksempel dicykloheksylkarbodiimid eller 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid (eller hydrokloridet eller hydrobromidsaltet derav), eventuelt sammen med en passende organisk base, for eksempel 4-dimetylaminopyridin. I dette tilfelle kan et hensiktsmessig oppløsnings- eller fortynningsmiddel, så som metylenklorid benyttes ved en temperatur i området 10-50°C, fortrinnsvis ved eller nær romtemperatur. (B) For en forbindelse med formel I hvor R1 .L- står for en gruppe med formel R<1>.W.CO.NH- eller R<1>.W.CS.NH-, acylering av et
amin med formel VIII:
(Formel vist på sidene etter eksemplene) VIII
Et passende acyleringsmiddel når W utgjør oksy, tio eller en direkte binding, er for eksempel et syrehalogenid med formel R<1>.Xa.CO.Hal, hvor Xa har en av de ovenfor nevnte W-betydninger og Hal er halogen, spesielt klor eller brom.
Et passende acyleringsmiddel når W er imino, er for eksempel et isocyanat med formel R<1>.NCO.
Når det som acyleringsmiddel benyttes et syrehalogenid, benyttes hensiktsmessig også en base, så som trietylamin, N-metylmorfolin, pyridin eller 2,6-lutidin, fortrinnsvis sammen med et passende inert oppløsnings- eller fortynningsmiddel, for eksempel metylenklorid, dietyleter, tetrahydrofuran eller 1,2-dimetoksyetan. De samme eller tilsvarende inerte oppløsnings-eller fortynningsmidler, kan benyttes når et isocyanat eller isotiocyanat anvendes som acyleringsmddel.
Når W er en direkte binding, kan acyleringsmidlet også være en karboksylsyre med formel R<1>.COOH. I så fall benyttes også et passende kondensasjonsmiddel, for eksempel et karbodiimid (så som dicykloheksylkarbodiimid eller 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, eller et salt derav) eller 1,1'-karbonyldiimidazol, fortrinnsvis sammen med et passende inert opp-løsnings- eller fortynningsmiddel, for eksempel et av de som ovenfor er nevnt anvendt sammen med et syrehalogenid.
Acyleringene utføres vanligvis i en temperatur i området for eksempel 0-60°C, hensiktsmessig ved eller nær romtemperatur.
Farmasøytisk akseptable salter kan oppnås ved å benytte velkjente standardmetoder, for eksempel ved omsetning av en tilstrekkelig sur forbindelse I med en passende base som gir et fysiologisk akseptabelt kation, eller ved omsetning av en tilstrekkelig basisk forbindelse I med en passende syre som gir et fysiologisk akseptabelt anion.
Dersom de nødvendige utgangsmaterialer for de omtalte fremgangsmåter ikke er kommersielt tilgjengelige, kan de fremstilles etter standardmetoder innen den heterocykliske kjemi, teknikker som er analoge med syntesen av kjente strukturelt lignende forbindelser, og teknikker som er analoge med de ovenfor beskrevne fremgangsmåter, for eksempel som belyst i eksemplene.
Et utgangsamin med formel VIII kan således for eksempel oppnås ved (i) alkylering av et passende nitroindol eller nitroindazol med det passende benzylhalogenid IX:
(Formel vist på sidene etter eksemplene) IX
hvor alkyl har betydningen (1-6C)alkyl,
(ii) hydrolyse av den resulterende ester (for eksemepel med litiumhydroksyd), (iii) omsetning av den resulterende karboksylsyre med et sulfon VII, og (iv) katalytisk reduksjon av nitrogruppen til den ønskede aminogrupope.
En utgangssyre med formel V, hvor R<1.>L- er R<1>.W.CO.NH- eller R<i>.W.CS.NH- kan oppnås ved (i) alkylering av et passende nitroindol eller nitroindazol med det passende benzylhalogenid IX, (ii) katalytisk reduksjon av nitrogruppen til en amino-gruppe, (iii) acylering av aminogruppen ved å benytte en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i del (B) ovenfor og
(iv) hydrolyse av estergruppen.
Som vist i eksemplene, når =A- er =C(Ra)-, kan alkylering av et passende indol i C(3)-stillingen ved fremstilling av en syre med formel V eller et amin med formel VIII, eventuelt utføres i nærvær av en passende Lewis-syre, som for eksempel sølvoksyd; og alkylering i N(1)-stillingen ved fremstilling av en syre med formel V eller et amin med formel VIII, fortrinnsvis foretas i nærvær av en passende base, for eksempel kaliumkarbonat eller natriumhydrid i et passende oppløsningsmiddel; eller det kan benyttes et forutgående dannet vannfritt alkalimetallsalt i N(l)-stillingen. Når =A- er =N-, kan det alternativt oppnås selektiv innføring av den substituerte benzylgruppe i N(1)-stillingen ved (i) klorering av et nitroindazol med formel X:
(Formel vist på sidene etter eksemplene) X
hvor R<8>har betydningen hydrogen,
(ii) alkylering av den resulterende forbindelse X, hvor R<8>har betydningen klor (hensiktsmessig isolert og benyttet som natriumsaltet) med det passende benzylhalogenidet IX for å oppnå en forbindelse med formel XI:
(Formel vist på sidene etter eksemplene) XI
(iii) katalytisk hydrogenering av den resulterende forbindelse XI for å gi et amin med formel XII:
(Formel vist på sidene etter eksemplene) XII
(iv) acylering av aminogruppen i aminet XII ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet ovenfor i del (B), og (v) hydrolyse av estergruppen i den resulterende forbindelse for å gi utgangssyren V, for eksempel som beskrevet i Eksempel 5. Når =A- er =N-, kan det dessuten oppnås selektiv innføring av benzylgruppen i C(3)-stillingen ved
(i) krysskobling av et nitroindazol XIII:
(Formel vist på sidene etter eksemplene) XIII
med et passende benzylhalogenid, så som en forbindelse med formel IX, for eksempel ved bruk av en støkiometrisk mengde aktivert sinkstøv og en katalytisk mengde av en overgangsmetallkata-
lysator, som for eksempel diklor[1,1<1->bis(difenylfosfin)ferro-cen]palladium(II) eller diklorbis(trifenylfosfin)nikkel(II); (ii) katalytisk reduksjon av nitrogruppen i den resulterende forbindelse til et amin med formel XIV:
(Formel vist på sidene etter eksemplene) XIV
(iii) acylering av aminogruppen av aminet XIV ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet ovenfor under del (B); og (iv) hydrolyse av estergruppen i den resulterende forbindelse til en utgangssyre med formel V.
En utgangssyre med formel V, hvor R1 .L- er R1 .NH.CO-, kan fremstilles analogt med de metoder som er omtalt ovenfor, ved å gå ut fra det korresponderende karboksyindol eller karboksy-indazol (eller esteren av dette) og et amin med formel R1.NH2 , ved å benytte en standard koblingsmetode for å oppnå et indol-karboksamid eller indazolkarboksamid som deretter substitueres i N(l) og C(3)-stillingene, for eksempel som beskrevet i Eksempel 13 .
En annen metode for fremstilling av en utgangssyre med formel V består i
(i) å omdanne en indolforbindelse med formel XV:
(Formel vist på sidene etter eksemplene) XV
hvor =A- er =C(Ra)- og R<9>og R<10>har de betydninger som ovenfor er angitt for R<3>og R4 , bortsett fra at radikalet III er erstattet med en benzosyreester-rest med formel XVI:
(Formel vist på sidene etter eksemplene) XVI
til en korresponderende indazolester med formel XV, hvor =A- er =N-, hvorpå
(ii) estergruppen hydrolyseres.
Omdannelsen kan utføres ved
(i) oksydativ spaltning av 2,3-dobbeltbindingen i indolet ved å benytte kjent teknikk, (ii) omdannelse av det resulterende keton med formel XVII:
(Formel vist på sidene etter eksemplene) XVII
til oksimet XVIII:
(Formel vist på sidene etter eksemplene) XVIII
ved å benytte kjente standardmetoder, og
(iii) dehydrering av oksimet XVIII for å gi indazolesteren XV, hvor =A- er =N-, ved å benytte en passende metode, som for eksempel oppvarming direkte eller etter forutgående derivatiser-ing til det korreponderende O-acyloksim med et passende reagens, som for eksempel eddiksyreanhydrid, som for eksempel beskrevet i Eksempel 9.
Som nevnt tidligere har forbindelsene med formel I leukotrienantagonist-egenskaper. Det vil si at de antagoniserer virkningene av en eller flere av de arakidonsyre-metabolittene som er kjent som leukotriener, for eksempel Ca , D« og/eller E4 , som er kjent som kraftige spasmogener (spesielt i lungene) og som middel til å øke den vaskulære permeabilitet og har inngått i patogenesen av astma og inflammasjoner (se J. L. Marx, Science, 1982, 215, 1380-1383) samt for endotoksiske sjokk (se J. A. Cook, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1985, 235, 470) og traumatiske sjokk (se C. Denzlinger, et al., Science, 1985, 230, 330). Forbindelser med formel I kan således benyttes ved behandling av lidelser hvor leukotriener er involvert og hvor antagonisme av deres virkninger ønskes. Slike lidelser innbefatter for eksempel allergiske lungelidelser, så som astma, høysnue og allergisk rhinitt og visse inflammatoriske lidelser, så som bronkitt, ektopisk og atopisk eksem og psoriasis samt vasospastiske kardio-vaskulære lidelser og endotoksiske og traumatiske sjokktilstander .
Forbindelsene med formel I er potente leukotrienantagonister og kan benyttes når det er behov for slike virkninger. Eksempelvis er forbindelsene verdifulle som farmakologiske standard-komponenter for utvikling og standardisering av nye sykdoms-modeller og forsøk for bruk ved utvikling av nye terapeutiske midler for behandling av lidelser hvor leukotrienene er implisert.
Ved bruk til behandling for en av de ovenfor nevnte syk-dommer, kan en forbindelse med formel I gis som et passende farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse med formel I sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynnings- eller bæremiddel, tilpasset den valgte administrasjonsmåte. Preparatene kan oppnås ved å benytte konvensjonelle fremgangsmåter, hjelpestoffer og bindemidler, og kan gis i en rekke forskjellige doserings-former. For eksempel kan preparatene være i form av tabletter, kapsler, oppløsninger eller suspensjoner for oral administrasjon; i form av suppositorier for rektal administrasjon; i form av sterile oppløsninger eller suspensjoner for intravenøs eller intramuskulær injeksjon eller infusjon; i form av aerosoler eller nebulisatoroppløsninger eller suspensjoner for inhalasjons-administrasjon; og i form av pulvere sammen med farmasøytisk akseptable inerte, faste fortynningsmidler, så som laktose for innblåsningsadministrasjon.
For oral administrasjon er tabletter eller kapsler med opp til 250 mg (typisk 5-100 mg) av forbindelse I, hensiktsmessig. For intravenøs eller intramuskulær injeksjon eller infusjon kan det benyttes en steril oppløsning eller suspensjon med opp til 10 vektprosent (typisk 0,05-5 vektprosent) av forbindelse I.
Doseringen av forbindelse I vil nødvendigvis avhenge av administrasjonsmåte, lidelsens grad og pasientens størrelse og alder. Generelt vil en forbindelse I bli gitt til varmblodige dyr (inklusivt mennesket) i en dose i området 0,05-25 mg/kg (vanligvis 0,5-10 mg/kg).
Leukotrienantagonist-egenskapene til en forbindelse med formel I kan demonstreres ved bruk av standardtester. De kan således demonstreres in vitro ved å benytte den standardteknikk på preparater av trakeastrimler fra marsvin, som er beskrevet av Krell (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1979, 211, 436). Herunder benyttes grupper på 8 trakea-vevsstrimler, idet 4 benyttes som tid/bæremiddel (dimetylsulfoksyd) kontroller og 4 for hver testforbindelse. Alle strimlene utsettes for 8 x 10_<9>M leukotrien Ei (LTE4), hvorpå responsen registreres etter en 50 minutters likevektinnstilling. Denne 8 x 10_<9>M-konsentrasjon av LTE4tilsvarer den konsentrasjon som frembringer en kontraksjon på ca. 70-80% av agonistens maksimaleffekt i dette vevet. LTE4utvaskes i 40-45 minutter, hvorpå prosessen gjentas to ganger for å sikre at det oppnås reproduserbare utslag med LTE4 . Leukotrien C4(LTC4 ) eller D4(LTD4 ) i en konsentrasjon på 8 x 10"9 M kan anvendes på samme måte i stedet for LTE4 .
Så snart vevs-reproduserbarheten er etablert, tilsettes testforbindelsene til 4 bad etter den omtalte 40-45 minutters utvasknings-periode. Etter inkubering i 10 minutter med testforbindelse eller bæremiddel, tilsettes 8 x 10"9 M LTE4 , LTD4eller LTC4 , hvorpå responsen registreres. Testforbindelsens prosentuelle inhibering, eller bæremiddelkontrollenes prosentuelle forandring, beregnes for hvert vev etter følgende ligning: % inhibering = 100 multiplisert med (mg spenningsøkning av foregående respons minus spenningsøkning i nærvær av testforbindelse) dividert med mg spenningsøkning av foregående respons. Den gjennomsnittlige prosentuelle forandring for bære-middelkontroller og testforbindelser beregnes og vurderes med henblikk på signifikante forskjeller etter Student's t-test for uparede data. Vev utsatt for testforbindelsene undersøkes om igjen med henblikk på respons overfor LTE4 , LTDoeller LTCi etter en 45 minutters utvaskningsperiode. Dersom evnen til respons er som før behandling med testforbindelsen, foretas ytterligere undersøkelser. Dersom evnen til respons ikke gjenopprettes gjennom vaskeprosedyren, kasseres vevet. Cyklooksygenase-inhibi-toren, indometacin, i en konsentrasjon på 5 x 10"<6>M benyttes ved alle bestemmelsene.
Generelt oppviste de undersøkte forbindelser herunder statistisk signifikant virkning som LTCi , LTD< og/eller LTE4antagonist ved konsentrasjoner på ca. 10"<3>M eller betydelig lavere.
Virkningsselektiviteten av forbindelsene som leukotrienantagonister vis a vis ikke-spesifikke glatt-muskulatur-depressiva kan vises ved å utføre den ovenfor angitte in vitro prosedyre ved å benytte det ikke-spesifikke spasmogen, bariumklorid, i en konsentrasjon på 1,5 x 10~<3>M, også i dette tilfelle i nærvær av 5 x 10~<6>M indometacin.
Leukotrienantagonist-virkningen kan også demonstreres in vivo i forsøksdyr, for eksempel i en aerosol-rutine-test på marsvin, hvor dyrene forutbehandles med testforbindelsen (vanligvis mellom 15 minutter og 1 time) før det utsettes for en aerosol av leukotrien LTD4(ved å starte med 3 ml av en 30 mikrogram/ml oppløsning), hvoretter effekten av testforbindelsen på gjennom-snittstiden for den leukotrien-initierte forandring i puste-mønsteret (f.eks. inntreden av åndenød) registreres og sammen-lignes med tilsvarende hos ikke-doserte kontroll-marsvin. Generelt, førte forbindelser med formel I til en signifikant økning i tiden for inntreden av leukotrien-initierte pustefor- andringer etter peroral eller intravenøs administrasjon eller inhalering av en dose på ca. 100 mg/kg, eller betydelig mindre, uten tegn på uønskede bivirkninger selv ved doseringer flere ganger høyere enn den minimale virksomme dose.
I de etterfølgende illustrerende eksempler er, om intet annet er angitt: (i) alle operasjoner utført ved romtemperatur, dvs. ved 18-2 5° C; (ii) inndampning av oppløsningsmiddel utført i rotasjonsfor-dampere under redusert trykk (600-4000 pascal; 4,5-30 mm Hg) med en badtemperatur opp til 60°C; (iii) hurtigkromatografi (flash chromatography) utført på Merck Kieselgel (Art 9385) og søylekromatografi på Merck Kieselgel 60 (Art 7734); [fra E. Merck, Darmstadt, Vest Tyskland]; tynnskiktkromatografi (TLC) foretatt på Analtech 0,25 mm silikagel GHLF-plater (Art 21521) fra Analtech, Newark, DE, U. S . A ; (iv) reaksjonsforløpet ble i alminnelighet fulgt ved TLC;
reaksjonstider er kun angitt som illustrasjon; (v) smeltepunkter er ukorrigerte og (d) angir dekompo-nering; de angitte smeltepunkt er som oppnådd for materialene fremstillet i henhold til beskrivelsen; i noen av fremstillingene kan polymorfisme resultere i at det isoleres materialer med ulike smeltepunkter; (vi) alle sluttprodukter var ifølge TLC stort sett rene og oppviste tilfredsstillende kjernemagnetiske resonans- (NMR)-spektra og mikroanalytiske data; (vii) utbytter er kun angitt som illustrasjon; (viii) eventuelt forekommende NMR-data er angitt i form av deltaverdier for vesentlige diagnostiske protoner, uttrykt i parts per million (ppm) i forhold til tetrametylsilan (TMS) som intern standard, bestemt ved 80 MHz eller 250 MHz under bruk av CDCI3 , DMSO-d6eller CD3OD som oppløsningsmiddel; konvensjonelle forkortelser for signalformen er benyttet, eksempelvis: s, singlett; d, dublett; m, multiplett; br, bred; etc.; i tillegg angir "Ar" aromatiske grupper eller signaler;
(ix) reduserte trykk er angitt som absolutte trykk i pascal (Pa); andre er angitt som manometertrykk i bar;
(x) kjemiske symboler har den vanlige betydning; følgende forkortelser er også benyttet; smp. (smeltepunkt), ml (milli-liter) , g (gram), mg (milligram) og
(xi) noen forbindelser er angitt med bokstaver, for eksempel
(A) for senere identifikasjon i eksemplene.
Eksempel 1
6-( 2- etylheksanamido)- 1-[ 2- metoksy- 4-[ 2-( fenylsulfonyl) acetyl]-benzyl] indol
En oppløsning av butyllitium (0,86 ml av en 2,3M oppløsning i heksan) ble tilsatt til en oppløsning av metylfenylsulfon (312 mg) i tørr tetrahydrofuran (THF) (5 ml) ved -78°C. Etter 15 minutter ble det dannet en hvit suspensjon. Til denne blandingen ble det deretter satt en oppløsning av 4-[6-(2-etylheksanamido)-indol-1-ylmetyl]-3-metoksybenzosyre-N,N-difenylkarbaminsyre-anhydrid (A) (500 mg) i THF (4 ml). Etter 2 timer fikk blandingen anta romtemperatur og ble deretter tilsatt et overskudd av en mettet oppløsning av kaliumdihydrogenfosfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning og residuet fordelt mellom vann og etylacetat. Den organiske fase ble tørket (Na2SCu ) og inndampet. Det gummiaktige residuum ble renset ved kromatografi på silikagel (20 g) ved bruk av 2:98 volum/volum eter:metylenklorid som eluent, for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (200 mg, 44%); smp. 131-133°C.
Analyse beregnet for:
C32H36N2O5S: C, 68,5; H, 6,47; N, 5,0
Funnet: C, 68,28; H, 6,53; N, 4,98
Utgangsmaterialet (A) ble oppnådd som følger:
(a) En oppløsning av 3-metoksy-4-metylbenzosyre (6,0 g) i metanol (120 ml) ble behandlet med acetylklorid (6 ml) og omrørt 1 36 timer. Oppløsningen ble inndampet. Residuet ble oppløst i metanol (100 ml) og oppløsningsmidlet fordampet. Denne prosedyre ble gjentatt for å gi metyl 3-metoksy-4-metylbenzoat som en farveløs olje (6,34 g, 98%); NMR: 2,2 (s, 3H, CH3), 3,9 (2s, 6H, 2 x OCH3), 7,1 (d, 1H), 7,5 (m, 2H). En oppløsning av en ester fremstillet ifølge fremgangsmåten beskrevet ovenfor (121,2 g) i tetraklormetan (1400 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling med en 350 watt Wolframlampe og utsatt for en luftstrøm ved hjelp av et T-rør forbundet med en vannstrålepumpe. En oppløsning av brom (107,2 g) i tetraklormetan (500 ml) ble dråpevis tilsatt i løpet av 4 timer. Inndampning av oppløsningsmidlet ga et lysegult faststoff som ble utgnidd med en oppløsning (500 ml) av 1:9 (volum/volum) eter:heksan. Faststoffet ble frafiltrert for å gi metyl 4-brommetyl-3-metoksybenzoat (111,7 g, 64%) som et lysegult faststoff; smp. 87-90°C; NMR: 3,9 (2s, 6H, 2 x OCH3), 4,5 (s, 2H, BrCH2), 7,4 (m, 3H). (b) En oppløsning av 6-nitroindol (4,0 g) og metyl 4-brommetyl-3-metoksybenzoat (6,71 g) i tørr aceton (125 ml) ble behandlet med vannfri kaliumkarbonat (4,0<g>). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 48 timer og den blakkede blandingen inndampet. Residuet ble suspendert i etylacetat og faststoffet fjernet ved filtrering. Filtratet ble inndampet og den resulterende olje ble renset ved hurtigkromatografi på en 6 x 30 cm kolonne av silikagel ved bruk av 1:1 (volum/volum) metylenklorid : heksan som eluent for å gi metyl 3-metoksy-4-(6-nitroindol-l-ylmetyl)benzoat som et lyst, gult pulver (8,0 g); NMR: 3,9 (s, 3H, OCHs), 4,0 (s, 3H, OCH3), 5,4 (s, 2H, NCH2), 6,7 (dd, 1H,H<3->indol), 6,8 (d, 1H), 7,4 (d, 1H, H<2->indol), 7,5-7,7 (m, 3H), 8,0 (dd, 1H, H<5->indol), 8,3 (br s, 1H, H<7->indol). En opp-løsning av en del av denne nitroester (1,38 g) i etylacetat (15 ml), som inneholdt 2 dråper 1:4 (volum/volum) eddiksyre:etylacetat, ble tilsatt til en suspensjon av forutgående redusert 10% vekt/vekt palladium-på-kull (0,34 g) i etylacetat (5 ml). Blandingen ble ristet under 3,45 bar hydrogen i 24 timer og deretter filtrert gjennom diatoméjord. Residuet ble vasket med varm kloroform og de kombinerte filtrater og vaskevæsker ble inndampet for å gi metyl 4-(6-aminoindol-l-ylmetyl)-3-metoksy-benzoat (B) (1,19 g) som et brunt pulver; NMR: 3,6 (br, 2H, NH2), 3,9 (s, 3H, OCH3), 4,0 (s, 3H, OCH3), 5,3 (s, 2H, NCH2), 6,4 (d, 1H, H<3->indol), 6,5 (s, 1H, H<7->indol), 6,6 (m, 2H), 6,9 (d, 2H, H<2->indol), 7,5 (m, 3H). (c) En omrørt oppløsning av metylester (B) (0,5 g) i metylenklorid (16 ml) ble avkjølt til 0°c og behandlet med trietylamin (0,34 ml) etterfulgt av 2-etylheksanoylklorid
(0,31 ml). Den resulterende oppløsning ble omrørt ved 0°C i 15minutter og deretter ved romtemperatur i 30 minutter. Bland-
ingen ble fortynnet med etylacetat og helt over i kaldt vann. Det organiske lag ble vasket suksessivt med 10% volum/volum saltsyre, vann og saltvann, tørket (MgSCM) og inndampet. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi på en 4 x 18 cm silikagelkolonne ved bruk av 35:65 volum/volum etylacetat:heksan som eluent for å gi metyl 4-[6-(2-etylheksanamido)indol-l-ylmetyl]-3-rnetoksy-benzoat (C) (0,7 g; 99%) som et hvitt faststoff; partiell NMR: 0,9 (t, 6H, 2CH3), 1,5 (m, 9H). (d) En blanding av ester (C) (0,7 g), litiumhydroksydhydrat (0,41 g), tetrahydrofuran (4 ml), metanol (4 ml) og vann (1,6 ml) ble omrørt over natten. Blandingen ble deretter inndampet. Det oppnådde hvite faststoff ble løst opp i vann (50 ml). Surgjøring av denne homogene alkaliske oppløsning ved dråpevis tilsetning av 10% volum/volum saltsyre ga et fint hvitt bunnfall som ble omkrystallisert fra etylacetat (40 ml) for å gi 4-[6-(2-etylheksanamido ) indol-l-ylmetyl ] -3-metoksybenzosyre (D) (0,13 g; 30%) som et faststoff; smp. 234-235°C.
(e) En oppløsning av syren (D) (3,1 g) og trietylamin
(1,0 ml) i metanol (30 ml) ble behandlet med en oppløsning av N,N-difenylkarbamoylpyridiniumklorid (2,5 g) i metanol (30 ml). Det resulterende bunnfall ble frafiltrert, vasket med metanol og tørket under vakuum for å gi 4-[6-(2-etylheksanamido)indol]-1-yImetyl]-3-metoksybenzosyre-N,N-difenylkarbaminsyre-anhydrid (A) som et hvitt faststoff (3,54 g, 79%); smp. 159-162°C.
Analyse beregnet for:
C38H39N3O5: C, 73,88 ; H, 6,36; N, 6,80
Funnet: C, 73,77; H, 6,37; N, 6,67
Eksem pel 2
Metyl 2-[ 4-[ 6-( 2- etylheksanamido) indol- l- ylmetyl]- 3- metoksy-benzoyl]- 2- fenylsulfonylacetat
En oppløsning av litiumdiisopropylamid (6,0 ml av en 0,5M oppløsning i THF) ble tilsatt til en oppløsning av metyl 2-(fenylsulfonyl)acetat (650 mg) i THF (5,0 ml) ved -78°C. En oppløsning av 4-[6-(2-etylheksanamido)indol-l-ylmetyl]-3-metoksybenzosyre-N , N-dif enylkarbaminsyre-anhydrid (A) (617 mg) i THF (5,0 ml) ble tilsatt til den resulterende blanding. Etter 2 timer fikk reaksjonsoppløsningen anta romtemperatur over natten og et overskudd av kaliumdihydrogenfosfat-oppløsning ble deretter tilsatt. Oppløsningsmidlet ble inndampet og residuet fordelt mellom vann og etylacetat. Den organiske fase ble fraskilt, tørket (Na2SO4) og inndampet. Den resulterende gule olje ble renset ved kromatografi på silikagel (42 g) under bruk av en økende gradient av eter:metylenklorid (opp til 1:19 volum/volum eter:metylenklorid). Tittelforbindelsen ble således oppnådd som en olje som ble krystallisert ved behandling med metyl-t-butyleter for å gi et gråhvitt faststoff (172 mg; 17%); smp. 148-149° C .
Analyse beregnet for:
CaiHsnNzOvS: C, 66,0; H, 6,19; N, 4,52
Funnet: C, 65,86; H, 6,29; N, 4,55
Ek sempel 3
2 -[ 4-[ 6-( 2- etylheksanamido) indol- l- ylmetyl]- 3- metoksybenzoyl]- 2-fenylsulfonyla cetonitril
Ved å bruke en lignende fremgangsmåte som den i Eksempel 2, men ved å benytte (fenylsulfonyl)acetonitril i stedet for metyl 2-(fenylsulfonyl)acetat og ved å benytte etylacetat:kloroform i stedet for eter:metylenklorid som eluent, ble tittelforbindelsen oppnådd som et gråhvitt pulver; smp. 184°C (dekomp.), hydrat.
Eksempel 4
Metyl 2-[ 4-[ 5-( 2- cyklopentylacetamido)- l- etylindol- 3- ylmetyl]- 3-metoksybenzoyl]- 2- fenylsulfonylacetat
En oppløsning av kalium-bis(trimetylsilyl)amid (7,1 ml av en 0,8M oppløsning i toluen) ble tilsatt til en oppløsning av metyl 2-(fenylsulfonyl)acetat (1,24 g) i tetrahydrofuran (THF) (9,0 ml) ved -78°C. Blandingen ble deretter tilsatt til en oppløsning av 4-[5-(2-cyklopentylacetamido)-l-etylindol-3-ylmetyl]-3-metoksybenzosyre-N,N-difenylkarbaminsyre-anhydrid (E) (600 mg) i THF ved
-78°C. Reaksjonsoppløsningen fikk varmes til romtemperatur over natten og mettet kaliumdihydrogenfosfat (20 ml) ble deretter tilsatt. Blandingen ble surgjort til pH 4 ved tilsetning av IN HC1 og utristet med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og mettet saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi på silikagel (41 g) under bruk av
kloroform som eluent. Tittelforbindelsen ble oppnådd som en olje som ble krystallisert fra metyl-t-butyleter/heksan for å gi et blekgult faststoff (64,5 mg, 10%); smp. 78-80°C.
Analyse beregnet for:
C3 5 H3 s N2 O? S . 0 , 25 H2O.0,25 metyl-t-butyleter :
C, 66,24; H, 6,36; N, 4,26
Funnet: C, 66,27; H, 6,57; N, 4,13
Det blandede anhydridet (E) ble oppnådd etter lignende fremgangsmåter som de følgende: (a) Sølv(I)oksyd (7,15 g) ble tilsatt til en oppløsning av 5-nitroindol (5 g) og metyl 4-brommetyl-3-metoksybenzoat (fremstillet som beskrevet i trinn (a) i Eksempel 1) (7,99 g) i dioksan (30 ml) under nitrogenatmosfære. Blandingen ble omrørt ved 60°C i 20 timer, dioksanet fjernet ved inndampning og etylacetat (50 ml) tilsatt til residuet. Den resulterende suspensjon ble separert ved filtrering gjennom diatoméjord. Filtratet ble inndampet for å gi en mørk viskøs olje som ble renset ved hurtigkromatografi på silikagel (600 ml) under eluering med 3:7 volum/volum etylacetat:heksan. Den oppnådde viskøse gule olje ble krystallisert fra en blanding av metylenklorid og heksan for å gi metyl 3-metoksy-4-(5-nitroindol-3-ylmetyl)benzoat (F) (4,6 g, 45%) som gule nåler; smp. 153-155°C; NMR: 3,83 (s, 3H, COOCHs), 3,93 (s, 3H, OCH3), 4,12 (s, 2H, CH2Ar), 7,25 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,95 (dd, 1H, H<6->indol), 8,47 (d, 1H, H"-indol), 11,65 (bred s, 1H, H<1->indol). (b) Metyl 3-metoksy-4-(5-nitroindol-3-ylmetyl)benzoat (F)
(5,30 g) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av oljefritt natriumhydrid (0,424 g) i tørr N,N-dimetylformamid (25 ml) under nitrogenatmosfære. Den mørkerøde oppløsning ble omrørt i 15 minutter og jodetan (3,04 g) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 30 minutter og ble så helt over i IM saltsyre (75 ml). Den oppnådde blanding ble ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann (25 ml), tørket (MgSCM) og inndampet. Den oppnådde gule olje ble renset ved hurtigkromatografi på silikagel (600 ml) under eluering med 70:30 volum/volum heksan:etylacetat for å gi metyl 3-metoksy-4-(1-etyl-5-nitroindol-3-ylmetyl)benzoat (G) som en gul olje som ble krystallisert fra metylenklorid/heksan for å gi gule nåler
(4,88 g, 82%); smp. 129-130°C; NMR 1,34 (t, 3H, CH2 CH3 ) , 3,83 (s, 3H, CO.OCHs), 3,92 (s, 3H, OCH3), 4,11 (s, 2H, CH2Ar), 4,23 (g, 2H, CH2CH3), 7,27 (d, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H, H<6->indol), 8,49 (d, 1H, H<«->indol).
(c) En oppløsning av ester (G) (4,80 g) i tetrahydrofuran (75 ml) ble hydrogenert i nærvær av palladium-på-kull (10% vekt/vekt; 0,25 g), ved 3,45 bar i 2 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom diatoméjord og filtratet inndampet. Den gjenværende olje ble renset ved hurtigkromatografi for å gi metyl 4-(5-amino-l-etylindol-3-ylmetyl)-3-metoksybenzoat
(H) som en ravfarvet olje (4,43 g, 100%); TLC, silikagel, Rf = 0,23, heksan:etylacetat (6:4 volum/volum). (d) En blanding av den ovenfor beskrevne ester (H) (benyttet uten videre karakterisering) (4,43 g), cyklopentyleddiksyre (1,85 g), 4-(dimetylamino)pyridin (1,76 g) og 1-(3-dimetylamino-propyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (3,26 g) ble oppløst i metylenklorid (100 ml) under nitrogenatmosfære og omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble helt over i IM saltsyre (25 ml), de separerte vandige lag ekstrahert med diklormetan (2 x 100 ml), de kombinerte organiske ekstraktene vasket med vann, saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Den gjenværende olje ble krystallisert fra etanol for å gi gråhvite nåler som ble omkrystallisert fra metylenklorid/heksan for å gi metyl 4-[5-(2-cyklopentylacetamido)-l-etylindol-3-ylmetyl]-3-metoksybenzoat (I) som et hvitt pulver (5,12 g, 87%); smp. 144-146°C; partiell NMR (250MHz, DMSO-de): 1,17 (m, 2H), 1,32 (t, 3H), 1,4-1,8 (m, 6H), 2,25 (m, 3H), 3,82 (s, 3H, OCH3), 3,92 (s, 3H, 0CH3), 3,97 (s, 2H, ArCH2), 4,09 (q, 2H, CH2CH3), 9,61 (s, 1H, NH). (e) Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i del (d) i Eksempel 1, ble esteren (I) omdannet til 4-[5-(2-cyklopentylacetamido)-l-etylindol-3-ylmetyl]-3-metoksybenzosyre (J), oppnådd som et faststoff (83%); smp. 219-220°C. (f) En oppløsning av N,N-difenylkarbamoylpyridiniumklorid (311 mg) i metanol (1 ml) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av syren (J) (450 mg) og natriumhydroksyd (1 ml av en IM vandig oppløsning) i metanol (4 ml) under nitrogenatmosfære. Etter omrøring i 1,5 minutter ble etylacetat og N,N-dimetylformamid (2 ml) tilsatt og blandingen ble omrørt til alt var oppløst.
Etylacetatoppløsningen ble vasket med vann og mettet saltvann, tørket (MgSCM ) og inndampet for å gi et kvantitativt utbytte av 4-[5-(2-cyklopentylacetamido)-l-etylindol-3-ylmetyl]-3-metoksybenzosyre-N,N-difenylkarbaminsyre-anhydrid (E) som et skorpeaktig skum; partiell NMR: (80 MHz, DMSO-ds): 1,30 (t, J=7,lHz, 2H, NCH2 CH3 ) , 3,8 4 (s, 3H, OCH3), 3,9 4 (s, 2H, ArCH2), 4,0 5 (q, J=7,lHz, 2H, NCH2CH3), 7,41 (s, 10H, NArH), 9,56 (s, 1H, CONH).
Eksempel 5
Metyl 2-[ 4- C6-( cyklopentyloksykarbonyl) aminoindazol- 1- ylmetyl]- 3-m etoksybe nzoyl]- 2- fenylsulfonylacetat
Ved å bruke en lignende fremgangsmåte som den i Eksempel 4, men ved å benytte 4-[6-(cyklopentyloksykarbonyl)aminoindazol-1-yImetyl]-3-metoksybenzosyre-N,N-difenylkarbaminsyre-anhydrid (K)
i stedet for anhydrid (E), og ved å benytte kloroform og deretter 2:98 volum/volum acetonitril:kloroform i stedet for kloroform som eluent, ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver (150 mg, 38%); smp. 76-78°C.
Det blandede anhydrid (K) ble oppnådd som følger:
(a) Til en blanding av 6-nitroindazol (1,63 g) og 6N natriumhydroksyd (2,08 ml) ble det tilsatt 5,25% vekt/volum natriumhypokloritt (17,86 ml). Etter omrøring i 30 minutter, filtrering og vasking med IN natriumhydroksyd, ble l-natrium-3-klor-6-nitroindazol (2,08 g, 95%) oppnådd som et faststoff; smp. >270° C . (b) Til en blanding av natriumsaltet (2,19 g) (oppnådd som beskrevet i del (a) ovenfor) i metanol (50 ml) ble det tilsatt metyl 3-metoksy-4-brommetylbenzoat (oppnådd som beskrevet i del (a) i Eksempel 1) (2,85 g) i metanol (50 ml) og blandingen ble omrørt i 2 timer. Etter tilsetning av vann (150 ml) ble det resulterende bunnfall filtrert og omkrystallisert fra varm etylacetat for å gi metyl 4-[3-klor-6-nitroindazol-l-ylmetyl]-3-metoksybenzoat (2,63 g, 70%) som et faststoff; smp. 167,0-167, 5° C. (c) En blanding av produktet fra del (c) ovenfor (1,25 g) og palladium på kalsiumkarbonat (385 mg, 3,65 mmol CaC03) i 1:1 volum/volum metanol:etylacetat (40 ml) ble hydrogenert ved 1,1 bar i 3 timer. Etter filtrering gjennom diatoméjord, inndampning
til ca. 3 ml oppløsning og krystallisering fra petroleter og etyleter ved -20°C, ble metyl 4-(6-aminoindazol-l-ylmetyl)-benzoat (L) (930 mg, 90%) oppnådd som et faststoff; smp. 131,0-131, 5° C.
(d) Til en blanding av indazol (L) (150 mg), pyridin
(0,05 ml) og metylenklorid (2 ml) ved -20°C ble cyklopentylklor-formiat (0,07 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 25°C og omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til etylacetat og etylacetatoppløsningen ble vasket med mettet natriumkarbonat, IN HC1 og saltvann og tørket (MgSG-4 ) . Inndampning og behandling med dietyleter ga metyl 4-[6-(cyklopentyloksykarbonyl)aminoindazol-l-ylmetyl]-3-metoksybenzoat (M),
(148 mg, 73%) som et faststoff; smp. 150,0-151,0°C.
Analyse beregnet for:
C23H25N3O3: C, 65,24; H, 5,95; N, 9,92 Funnet: C, 65,05; H, 5,95; N, 9,47 (e) Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i del (d) i Eksempel 1, ble esteren (M) omdannet til 4-[6-(cyklopentyloksykarbonyl)aminoindazol-l-ylmetyl]-3-metoksybenzosyre (N) (39%) som et faststoff; smp. 235-236,5°C. (f) Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den i del (f) i Eksempel 4, men ved å bruke 4-[6-(cyklopentyloksykarbonyl)-aminoindazol-l-ylmetyl]-3-metoksybenzosyre (N) i stedet for syren (J), ble det oppnådd 4-[6-(cyklopentyloksykarbonyl)aminoindazol-l-ylmetyl ]-3-metoksybenzosyre-N,N-difenylkarbaminsyre-anhydrid (K) som et rosa faststoff (2,14 g, 96%); partiell NMR. (80 MHz, DMSO-de): 3,86 (s, 3H, OCH3), 5,49 (s, 2H, ArCH2N), 7,42 (s, 10H, NArH), 9,69 (s, 1H, CONH).
Eksempel 6
Metyl 2-[ 4-[ 6-( 2- cyklopentylacetamido) indol- l- ylmetyl]- 3- metoksy-benzoyl]- 2- fenylsulfonylacetat
Ved å bruke en lignende fremgangsmåte som den i Eksempel 2, men benytte 4-[6-(2-cyklopentylacetamido)indol-l-ylmetyl]-3-metoksybenzosyre-N,N-difenylkarbaminsyre-anhydrid (O) i stedet for anhydrid (A), ble tittelforbindelsen oppnådd som et gråhvitt faststoff (63 mg, 9,5%); smp. 93-98°C.
Analyse beregnet for:
C33H34N2O7S: C, 65,76; H, 5,68; N, 4,67
Funnet: C, 65,60; H, 6,05; N, 4,34
Det blandede anhydrid (0) ble opppnådd som følger:
(a) En oppløsning av cyklopentyleddiksyre (0,24 ml) og 1,1'-karbonyldiimidazol (0,34 g) i metylenklorid (3 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 30 minutter og deretter behandlet med en oppløsning av ester (B) (0,5 g) i metylenklorid (3 ml). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 30 minutter, omrørt ved romtemperatur i 24 timer og deretter fortynnet med etylacetat. Denne organiske oppløsning ble vasket suksessivt med 10% volum/volum saltsyre, vann og saltvann, tørket (MgSCU ) og inndampet. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi på 6 x 18 cm silikagelkolonne ved bruk av 99:1 volum/volum etylacetat:toluen som eluent etterfulgt av omkrystallisasjon fra heksan/etylacetat for å gi metyl 4-[6-(2-cyklopentylacetamido)-indol-l-ylmetyl]-3-metoksybenzoat (P) som et faststoff; partiell NMR: 2,0-2,5 (br m, 3H, CH2CH), 3,9 (s, 3H, OCH3), 4,0 (s, 3H, OCHs), 5,3 (s, 2H, NCH2). (b) Den ovenfor angitte ester (P) ble hydrolysert ifølge fremgangsmåten i Eksempel ld for å gi et 35% utbytte av 4-[6-(2-cyklopentylacetamido)indol-l-ylmetyl]-3-metoksybenzosyre (Q) som et faststoff; smp. 259-260°C. (c) Ved bruk av en lignende fremgangsmåte som den i del (f) i Eksempel 4, men benytte 4-[6-(2-cyklopentylacetamido)indol-l-ylmetyl ] -3-metoksybenzosyre (Q) i stedet for syren (J), ble det oppnådd 4- [6-(2-cyklopentylacetamido)indol-l-ylmetyl]-3-metoksybenzosyre-N,N-difenylkarbaminsyre-anhydrid (0) som et gråhvitt pulver (1,4 g, 92%); partiell NMR: (80 MHz, DMSO-de): 3,98 (s, 3H, OCHs ) , 5,30 (s, 2H, NCH2 Ar) , 7,40 (s, 10H, NArH) , 9,69 (s, 1H, CONH).
Eksempel 7
5-( cyklopentyloksykarbonyl) amino- 3-[ 2- metoksy- 4-[ 2-( fenyl-sulf onyl ) acetyl] benzyl]- 1- metylindol
Ved bruk av en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 1, men ved å benytte metyl 2-metylfenylsulfon i stedet for metyl fenylsulfon og bruk av 4-[5-(cyklopentyloksykarbonyl)-amino-l-metylindol-3-ylmetyl]-3-metoksybenzosyre-N,N-difenyl karbaminsyre-anhydrid (R') i stedet for anhydrid (A), ble tittelforbindelsen oppnådd som et gult pulver; smp. 85-90°C. Analyse beregnet for: C32Hs4N2ObS.1,0 H2O: C, 64,84; H, 6,12; N, 4,72
Funnet: C, 65,00; H, 5,83; N, 4,46
Utgangsmaterialet (R') ble oppnådd som følger:
(a) Metyl 3-metoksy-4-(5-nitroindol-3-ylmetyl)benzoat (F) (0,44 g) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av oljefritt natriumhydrid (0,031 ml) i tørr tetrahydrofuran (10 ml) under nitrogenatmosfære. Den mørkerøde oppløsning ble omrørt i 10 minutter og jodmetan (0,18 g) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 30 minutter og ble så helt over i IM saltsyre (30 ml). Den oppnådde blanding ble ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann (25 ml), tørket (MgS04) og inndampet. Den oppnådde gule olje ble renset ved hurtigkromatografi på silikagel (50 ml) under eluering med 50:45:5 volum/volum/volum heksan:diklormetan:etylacetat for å gi metyl 3-metoksy-4-(l-metyl-5-nitroindol-3-ylmetyl)benzoat (F') (0,33 g, 72%) som en gul olje som ble krystallisert fra diklormetan/heksan for å gi et gult faststoff; smp. 144-146°C; NMR: 3,81 (s, 3H, NCH3), 3,83 (s, 3H, C00CH3), 3,92 (s, 3H, OCH3),
4,11 (s, 2H, CH_2 Ar) , 7,27 (d, 1H) , 7,37 (s, 1H, H<2->indol), 7,49
(m, 2H), 7,60 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H, H<6->indol), 8,50 (d, 1H, E<4->indol).
(b) En oppløsning av (F') (0,56 g) i tetrahydrofuran
(30 ml) ble hydrogenert i nærvær av palladium-på-kull (10% vekt/vekt; 0,1 g), som beskrevet for aminoesteren (H) i Eksempel 4, for å gi metyl 4-(5-amino-l-metylindol-3-ylmetyl)-3-metoksy-benzoat (S) (0,50 g, 98%) som et lysegult skum; NMR: 3,6 (s, 3H, NCH3), 3,8 (s, 3H, COOCHa), 3,9 (br s, 5H, OCHs og CH2Ar), 4,45 (br, 2H, NH2), 6,54 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 7,04 (m, 2H), 7,40
(m, 2H) .
(c) Cyklopentyl-klorformiat (0,11 g) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av metyl 4-(5-amino-l-metylindol-3-ylmetyl)-3-metoksybenzoat (S) (0,25 g) og N-metylmorfolin (0,23 g) i diklormetan (3 ml) under nitrogenatmosfære. Blandingen ble omrørt i 2 timer og deretter helt over i IM saltsyre (20 ml). Syre-blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 30 ml). De kombinerte
ekstraktene ble vasket med mettet saltvann (20 ml), tørket (MgSCU ) og inndampet for å gi en viskøs olje. Denne ble renset ved hurtigkromatografi på silikagel (50 ml) under eluering med 3:7 volum/volum etylacetat:heksan for å gi metyl 4-[5-(cyklopentyloksykarbonyl ) amino-l-metyl-indol-3-ylmetyl]-3-metoksybenzoat (T) som et skum (0,25 g, 74%); NMR: 1,62 [m, 8H, (CH2)i], 3,68 (s,
3H, NCH3), 3,83 (s, 3H, COOCH3), 3,91 (s, 3H, OCH3), 3,95 (s, 2H, CH2 Ar) , 5,05 (m, 1H, -CHO-), 7,11 (m, 2H) , 7,26 (d, 1H) , 7,43 (m, 2H), 7,59 (br, 1H), 9,18 (br, 1H, NH).
(d) Ved bruk av en lignende fremgangsmåte som den i del (d)
i Eksempel 1, ble esteren (T) omdannet til 4-[5-(cyklopentyloksykarbonyl )amino-l-metylindol-3-ylmetyl]-3-metoksybenzosyre (R), oppnådd som et hvitt faststoff (88%); smp. 157-158°C.
Ved bruk av en lignende fremgangsmåte som den i del (f) i Eksempel 4, ble syren (R) omdannet til 4-[5-(cyklopentyloksykarbonyl )amino-l-metylindol-3-yImetyl]-3-metoksybenzosyre-N,N-difenylkarbaminsyre-anhydrid (R') som et skorpeaktig skum; partiell NMR: (80 MHz, DMSO-de): 3,67 (s, 3H, NCH3), 3,84 (s, 3H, OCHs ) , 3,92 (s, 2H, ArCH2), 5,02 (m, 1H, OCH(CH2)<,), 9,14 (s, 1H,
CONH).
E ksempel 8
Metyl 2-[ 4-[ 5-( cyklopentyloksykarbonyl) amino- l- metylindol- 3- yl-metyl]- 3- metoksybenzoy 1]- 2- feny lsulfony lacetat
Ved bruk av en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 4, men ved å benytte 4-[5-(cyklopentyloksykarbonyl)-amino-l-metylindol-3-ylmetyl]-3-metoksybenzosyre-N,N-difenylkarbaminsyre-anhydrid (R') i stedet for anhydridet (E), ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt pulver; smp. 65-70°C; partiell NMR: (250 MHz, CDC13): 3,72 (s, 3H, NCH3), 3,73 (s, 3H, OCHs), 3,94 (s, 3H, OCHs), 4,08 (s, 2H, ArCH2), 5,20 (m, 1H, OCH(CH2)4), 5,98 (s, 1H, -COCH(C02-)S02Ar), 6,5 (br s, 1H, ArNHC02-), 6,8 (s, 1H, -NCH=C).
Analyse beregnet for:
C33H3 4N2 08 S.0,5 H20: C, 63,14; H, 5,61; N, 4,46
Funnet: C, 63,00; H, 5,83; N, 4,53
Eksempel 9
5-( cyklopentyloksykarbonyl) amino- 3-[ 2- metoksy- 4-[ 2-( fenyl-sulf onyl) acetyl] benzyl]- 1- metylindazol
Ved bruk av en lignende fremgangsmåte som den i del (f) i Eksempel 4, men ved å benytte 4-[5-(cyklopentyloksykarbonyl)-amino-l-metylindazol-3-ylmetyl]-3-metoksybenzosyre (U) i stedet for syren (J) i form av et blandet anhydrid og anvende dette i i stedet for anhydridet (A) i fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, kan tittelforbindelsen fremstilles.
Utgangsmaterialet (U) ble fremstillet som følger:
(a) Bengalrødt (0,025 g) ble tilsatt til en oppløsning av metyl 4-[5-(cyklopentyloksykarbonyl)amino-l-metylindol-3-ylmetyl]-3-metoksybenzoat (T) (2,0 g) i tørr metanol (200 ml). Den resulterende røde oppløsning ble overført sammen med en magnetrører til et quarts fotolyse-apparat utstyrt med en gass-vaskeflaske, tørkerør og et vannavkjølt nedsenket rør inneholdende en quarts wolfram halogenlampe (type DVY, 650 watt). Renset, tørr oksygen ble boblet gjennom den omrørte oppløsning under bestråling av oppløsningen. Etter 1,5 timer (TLC-overvåking) ble metanolopp-løsningen fjernet fra apparatet, inndampet og filtrert gjennom en silikagelkolonne (6 cm diameter) under eluering med 3:2 til 100:0 volum/volum etylacetat:heksan for å gi metyl 4-[2-[5-(cyklopentyloksykarbonyl ) amino-2-(formyl)(metyl)aminofenyl]-2-okso-etyl]-3-metoksybenzoat (V) (2,12 g, 98,5%) som et skum; NMR (250 MHz, DMSO-de):): 1,5-1,9 [m, 8H, (CH2)4], 3,04 (s, 2,25H, NCH3), isomer A), 3,24 (s, 0,75H, NCH3 , isomer B), 3,79 3,82, 3,86 (singletter, 6H, 2 x OCH3), 4,12 (s, 0,5H, ArCH2CO, isomer B), 4,17 (s, 1,5H, ArCH2CO, isomer A), 5,11 (m, 1H, OCH-), 7,27-8,15 (2m, 7H), 9,85 (br s, 0,25H, NH, isomer B), 9,91 (br s, 0,75H, NH, isomer A). (b) En oppløsning av keto-formanilidet (V) (1,0 g, fremstillet som beskrevet ovenfor i (a) og hydroksylamin-hydroklorid (0,84 g) i nylig destillert pyridin (100 ml), ble oppvarmet og omrørt under tilbakeløpskjøling i 18 timer under nitrogen-atmosf ære. Den avkjølte oppløsning ble konsentrert, residuet oppløst i etylacetat (100 ml) , vasket med vann (3 x 25 ml) , tørket (MgSG-4 ) og inndampet. Produktet ble renset ved hurtigkromatografi på silikagel (4 cm diameter kolonne) under eluering med 1:1 volum/volum etylacetat:heksan for å gi metyl 4-[2-[5-(cyklopentyloksykarbonyl)amino-2-metylaminofenyl]-2-(hydroksy-imino)etyl]-3-metoksybenzoat (W) (0,57 g, 59%) som et gråhvitt faststoff; NMR (DMSO-de): 1,4-1,9 [m, 8H, (CHz)*], 2,81 (fordreid dublett, 3H, NCHs), 3,83 (s, 3H, OCH3), 3,92 (s, 3H, OCH3), 4,04 (s, 2H, ArCHzCO), 4,98 (m, 1H, -CHO-), 6,57 (d, 1H), 6,93 (d,
1H), 7,24 (br m, 2H), 7,46 (m, 4H), 8,92 (br s, 1H, NHCO).
(c) Eddiksyreanhydrid (0,27 ml, 0,29 g) ble tilsatt til en oppløsning av amino-oksimet (W) (1,3 g, fremstillet som beskrevet i (b) ovenfor) og 4-(dimetylamino)pyridin (0,35 g) i diklormetan (120 ml) under nitrogenatmosfære. Etter 18 timer ble blandingen inndampet, det gule residuum oppløst i etylacetat (50 ml), vasket med saltsyre (0,05N, 15 ml), vann (15 ml) og saltvann, tørket (MgSO^) og inndampet. Krystallisasjon fra etylacetat/heksan ved
-20°C ga metyl 4-[2-(acetoksyimino)-2-[5-(cyklopentyloksykarbonyl) amino-2-metylaminofenyl]etyl]-3-metoksybenzoat (X)
(1,36 g, 96%) som et pulver; smp. 124-126°C; NMR (250 MHz, DMSO-d6): 1,5-1,9 [m, 8H, (CH2)4], 2,12 (s, 3H, OCOCH3), 2,83 (fordreid dublett, 3H, NCH3), 3,83 (s, 3H, OCH3), 3,88 (s, 3H, OCH3), 4,17 (s, 2H, ArCH2C=N), 5,00 (m, 1H, -OCH-), 6,24 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H), 9,1 (br s, 1H, NHCO).
(d) Oksimacetatet (X) (1,3 g, fremstillet som beskrevet i (c) ovenfor) ble anbrakt i en 100 ml rundkolbe inneholdende en magnetrører og kolben ble holdt under høyvakuum ved hjelp av en vakuumpumpe. Kolben ble nedsenket i et forvarmet oljebad (170°C) til faststoffet smeltet og i ytterligere 10 minutter. Det avkjølte produkt ble renset ved hurtigkromatografi på silikagel
(5 cm diameter kolonne, forbindelsen anbrakt på kolonnen oppløst
i et lite volum diklormetan) og eluert med 2:3 volum/volum etylacetat : heksan for å gi metyl 4-[5-(cyklopentyloksykarbonyl)amino-l-metylindazol-3-ylmetyl]-3-metoksybenzoat (Y) (1,1 g, 96%) som et skum; NMR (250 MHz, DMSO-de): 1,5-1,9 [m, 8H (CH2)4], 3,83 (s, 3H, CH3), 3,92 (s, 3H, CH3), 3,93 (s, 3H, CH3), 4,19 (s, 2H, ArCH2 Ar) , 5,07 (m, 1H, -OCH-), 7,14 (d, 1H) , 7,35 (d, 1H) , 7,45-7,49 (m, 3H), 7,78 (br s, 1H), 9,46 (br s, 1H, NH).
(e) Ved bruk av en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i del (d) i Eksempel 1, men ved å gå ut fra esteren (Y) i stedet for esteren (C), ble 4-[5-(cyklopentyloksykarbonyl)amino-1-
metylindazol-3-ylmetyl]-3-metoksybenzosyre (U) oppnådd som et hvitt faststoff (95%); smp. 216-217°C.
Eksempel 10
Metyl 2-[ 4-[ 5-( cyklopentyloksykarbonyl) amino- l- metylindazol- 3- yl-metyl]- 3- metoksybenzoyl]- 2- fenylsulfonylacetat
Ved bruk av en lignende fremgangsmåte som den i del (f) i Eksempel 4, men ved å benytte syren (U) i stedet for syren (J) for å danne et blandet anhydrid, og anvende dette anhydridet i stedet for anhydrid (E) i en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 4, kan tittelforbindelsen fremstilles.
E ksempel 11
5-( N'- cyklopentylureido)- 3-[ 2- metoksy-4-[ 2-( fenylsulfonyl)-acetyl] benzyl]-1-mety lin dol
Ved bruk av en lignende fremgangsmåte som den i del (f) i Eksempel 4, men ved å benytte 4-[5-(N'-cyklopentylureido)-1-metylindol-3-ylmetyl]-3-metoksybenzosyre (Z) i stedet for syren (J) for å danne et blandet anhydrid, og anvende dette anhydridet i stedet for anhydrid (A) i en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 1, kan tittelforbindelsen fremstilles.
Utgangsmaterialet (Z) ble oppnådd som følger:
(a) En oppløsning a_v triklormetylklorformiat (0,66 g) i tørr dioksan (10 ml) ble tilsatt i løpet av 10 minutter til en omrørt oppløsning av metyl 4-(5-amino-l-metylindol-3-ylmetyl)-3-metoksybenzoat (S) (1,09 g) i tørr dioksan (15 ml) ved romtemperatur. Reaksjonskolben ble kontinuerlig spylt med nitrogen-gass og utløpet boblet gjennom vandig kaliumhydroksydoppløsning for å ødelegge overskudd av fosgen. In situ-dannelsen av iso-cyanatet (S) ble fulgt ved TLC. Etter 30 minutter ble cyklo-pentylamin (0,574 g) tilsatt, blandingen oppvarmet til 70°C i 20 minutter og deretter avkjølt og fortynnet med vann (100 ml). Det resulterende bunnfallet ble frafiltrert, oppløst i 95:5 volum/- volum diklormetan:metanol (100 ml) og oppløsningen ble vasket med vann og saltvann, tørket (MgSCU ) og inndampet for å gi et faststoff som ble omkrystallisert fra acetonitril for å gi metyl 4-[5-(N'-cyklopentylureido)-1-metylindol-3-ylmetyl]-3-metoksy-benzoat (AA) (0,75 g, 56%) som et hvitt faststoff; smp. 210- 212°C; partiell NMR (250 MHz, DMSO-de): 1,25-1,80 (3m, 8H, cyklopentylring), 3,68 (s, 3H, NCHs), 3,83 (s, 3H, OCH3), 3,90-4,0 (2s + m, 6H, OCH3 , ArCHz , -CHNH-), 5,93 (d, 1H, -CHNH-).
(b) Ved bruk av en lignende fremgangsmåte som den i del (d) i Eksempel 1, ble esteren (AA) omdannet til 4-[5-(N'-cyklopentyl-ureido) -l-metylindol-3-ylmetyl]-3-metoksybenzosyre (Z), som utgjorde et hvitt pulver (70%); smp. 203-206°C.
E ksempel 12
Metyl 2 - [ 4-[ 5-( N'- cyklopentylureido)- 1- metylindol- 3-y lmetyl3- 3-metoksybenzoyl3- 2- fenyl sulfonylacetat
Ved bruk av en lignende fremgangsmåte som den i del (f) i Eksempel 4, men ved å benytte syren (Z) i stedet for syren (J) for å danne et blandet anhydrid, og anvende dette anhydrid i stddedet for anhydrid (E) i en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 4, kan tittelforbindelsen fremstilles.
Eksempel 13_
2-[ 5-( N- cyklopentylmetylkarbamoyl)- 3-[ 2- metoksy- 4-[ 2-( fenyl-sulf onyl ) acetyl] benzyl3 indol- 1- y13- N, N- dimetylpropionamid
Ved bruk av en lignende fremgangsmåte som den i del (f) i Eksempel 4, men ved å benytte 4-[5-(N-cyklopentylmetylkarbamoyl)-1-[1-(N,N-dimetylkarbamoyl)etyl]indol-3-ylmetyl]-3-metoksybenzosyre (BB) i stedet for syren (J) for å danne et blandet anhydrid og anvende dette anhydrid i stedet for anhydrid (A) i en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 1, kan tittelforbindelsen fremstilles.
Utgangsmaterialet (BB) ble oppnådd som følger:
(a) En oppløsning av cyklopentylnitril (15 g) i eter
(115 ml) ble under nitrogen dråpevis tilsatt til en kokende oppslemming av litiumaluminiumhydrid (9 g) i eter (200 ml). Blandingen ble behandlet med en mettet vandig oppløsning av natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble tørket (MgSCU ) og inndampet for å gi cyklopentylmetylamin (13 g, 84%) som en gul væske; IR (ufortynnet): 3300, 3340, 1600 cm"<1>.
(b) En oppløsning av cyklopentylmetylamin (2,66 g), 5-karboksyindol (4,76 g), 4-(dimetylamino)pyridin (3,60 g) og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimid-hydroklorid (5,67 g) i
metylenklorid (60 ml) ble omrørt i 12 timer under nitrogen-atmosf ære. Den ravfarvede oppløsning ble fortynnet med metylenklorid (150 ml), vasket suksessivt med 10% (vekt/volum) vandig natriumkarbonat, 10% (volum/volum) saltsyre, vann og saltvann, tørket (MgSCU ) og inndampet. Den resulterende ravfarvede olje ble renset ved hurtigkromatografi på silikagel (700 ml) under eluering med 1:3 volum/volum etylacetat:kloroform for å oppnå 5-(N-cyklopentylmetyikarbamoyl)indol (CC) (5,17 g, 80%) som et hvitt krystallinsk faststoff; smp. 110-112°C; NMR (80 MHz, CDCla): 1,0-2,4 (bred m, 9H, cyklopentyl), 3,4 (dd, 2H, CH2N), 6,2 (bred, 1H, NH), 6,6 (m, 1H, H<3->indol), 7,3 (t, 1H, H<2->indol), 7,4 (d, 1H, H<7->indol), 8,5 (bred, 1H, CONH). (c) Sølv(I)oksyd (3,84 g) ble tilsatt til en oppløsning av indolet (CC) (3,97 g) i dioksan (30 ml). Blandingen ble beskyttet mot lys og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i en nitrogen-atmosf ære i 2 timer. En oppløsning av metyl 4-brommetyl-3-metoksybenzoat (4,25 g) (fremstillet som beskrevet i del (a) i Eksempel 1) i dioksan (11 ml) ble tilsatt og blandingen oppvarmet under tilbakeløp i ytterligere 4 timer. Blandingen ble deretter avkjølt, fortynnet med 1:1 volum/volum etylacetat:eter (100 ml) og filtrert. Filtratet ble inndampet og residuet renset ved hurtigkromatografi på silikagel (1500 ml) under eluering med 1:200 volum/volum metanol:kloroform for å gi metyl 4-[5-(N-cyklopentylmetylkarbamoyl)indol-3-ylmetyl]-3-metoksybenzoat (DD) som et lysebrunt krystallinsk skum (2,9 g, 42%); partiell NMR (80MHz, CDCla): 3,45 (dd, 2H, CH2N), 3,93 (s, 3H, OCH3), 3,95 (s, 3H, OCH3), 4,17 (s, 2H, ArCH2), 6,17 (t, 1H, NHCO), 7,01 (d, 1H,H<2->indol), 7,16 (d, 1H), 8,04 (br s, 1H, H"-indol), 8,45 (br s, 1H, NH). (d) En oppløsning av indolet (DD) (0,80 g) i N,N-dimetyl-formamid (2 ml) ble tilsatt til en oppslemming av natriumhydrid (0,05 g) i N,N-dimetylformamid (1 ml) ved 0°C. Blandingen ble omrørt under nitrogenatmosfære i 20 minutter ved 0°C og i 15 minutter ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, behandlet med en kald oppløsning av N,N-dimetyl-2-brompropanamid (0,38 g) i N,N-dimetylformamid (2 ml) og ble deretter oppvarmet til 25°C. Blandingen bla avkjølt til 0°C, reaksjonen avbrutt med mettet vandig ammoniumklorid, fortynnet med etylacetat, vasket med vann og saltvann, tørket (MgSCU ) og inndampet. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi på silikagel (600 ml) under eluering med 1:99 volum/volum metanol:kloroform for å gi metyl 4-[5-(N-cyklopentylmetylkarbamoyl)-1-[1-(N,N-dimetylkarbamoyl)-etyl]indol-3-ylmetyl]-3-metoksybenzoat (EE) som et ravfarvet skum (0,29 g, 29%); partiell NMR (80 MHz, CDC13 ) : 1,62 (d, 3H, CHCH3), 2,78 (s, 3H, NCH3), 2,95 (s, 3H, NCHs ) , 3,39 (dd, 2H, NCH2 ) , 3,89 (s, 3H, OCH3), 3,92 (s, 3H, OCHs), 4,11 (s, 2H, ArCH2), 5,29 (q,
1H, CH3CH), 7,01 (s, 1H, H<2->indol).
(e) Ved bruk av en lignende fremgangsmåte som den i del (d) i Eksempel 1, ble esteren (EE) omdannet til 4-[5-(N-cyklopentyl-metylkarbamoyl ) -1-[1-(N,N-dimetylkarbamoyl)etyl]indol-3-ylmetyl]-3-metoksybenzosyre (BB), som utgjorde et hvitt faststoff (59%); smp. 146-147°C.
Analyse beregnet for:
C2 9 H3 s N3 Os . 0 , 5 H20: C, 67,68; H, 7,05; N, 8,16
Funnet: C, 67,67; H, 6,89; N, 7,92
Eksempel 14
Metyl 2-[ 4-[ 5-( N- cyklopentylmetylkarbamoyl)- 1-[ 1-( N, N- dimetyl-karbamoyl) etyl] indol- 3- ylmetyl]- 3- metoksybenzoyl]- 2- fenyl-sulf onylace tat
Ved bruk av en lignende fremgangsmåte som den i del (f) i Eksempel 4, men ved å benytte syren (BB) i stedet for syren (J) for å danne et blandet anhydrid, og anvende dette anhydrid i stedet for anhydrid (E) i en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 4, kan tittelforbindelsen fremstilles.
Claims (10)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel I
hvor =A- er en gruppe med formel =C(Ra)- eller =N-, hvor
Ra er hydrogen eller (1-4C)alkyl;
gruppen R1 .L- er et amid-radikal med formel R1 .W.CO.NH-, R <1> .W.CS.NH-, eller R <1> .NH.CO-, hvor
R <1> er valgt fra (a) (2-10C)alkyl eventuelt med én eller flere fluorsubstituenter; (b) fenyl-(1-6C)alkyl hvor (l-6C)alkyldelen eventuelt kan ha en fluor- eller (1-4C)alkoksysubstituent og hvor fenyldelen eventuelt kan ha en substituent valgt fra halogen, (l-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy og trifluormetyl; og (c) (3-8C)cykloalkyl eller (3-8C)cykloalkyl-(1-6C)alkyl, idet den cykliske del eventuelt kan inneholde en umettet binding og eventuelt ha én eller to (1-4C)alkylsubstituenter, og
W er oksy, tio, imino eller en direkte binding til R1 ;
R <2> er hydrogen, halogen, (1-4C)alkyl eller (1-4C)alkoksy;
én av R <3> og R <4> er et radikal med formel II:
hvor
Rb er hydrogen (1-4C)alkyl eller (1-4C)alkoksy,
Rc er hydrogen, (l-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, trifluormetyl eller halogen; og
M er hydrogen, cyano, (1-4C)alkoksykarbonyl, karbamoyl, N-fenylkarbamoyl (hvor fenylgruppen eventuelt kan ha en substituent), N-(1-4C)alkylkarbamoyl, N,N-di[(1-4C)alkyl]karbamoyl eller (1-6C)alkanoyl;
og den andre av R <3> og R <4> er hydrogen, halogen, (idet det forutsettes at R <3> ikke kan være halogen), (3-8C)cykloalkyl, (3-8C)cykloalkyl-(1-4C)alkyl eller (1-lOC)alkyl eventuelt med én eller to dobbelt- eller trippelbindinger, hvor (1-lOC)alkyl-gruppen eventuelt ytterligere kan ha en substituent P valgt fra cyano, karboksy, lH-tetrazol-5-yl, (1-4C)alkoksy, (1-4C)alkoksy-karbonyl , karbamoyl med formel CONRdRe, ureido med formel NRfCONRdRe, karbamoyloksy med formel OCONRdRe, et karbamat med formel NRfCOORg, acylamino med formel NRfCORg, acyloksy med formel OCORg, og en eventuelt oksydert tiogruppe med formel S(0)n Rg hvor for Rd, Re og Rf
(1) Rd er valgt fra hydrogen, (1-6C)alkyl og fenyl hvor fenyldelen eventuelt kan ha én eller to substituenter valgt fra halogen, (l-4C)alkyI, (1-4C)alkoksy og trifluormetyl; og Re og Rf uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen og (1-6C)alkyl; eller (2) Rd og Re sammen med nabo-nitrogenet danner en pyrrol-, pyrrolidin-, piperidin-, morfolin-, piperazin- eller N-(l-6C)alkylpiperazin-ring, og Rf er hydrogen eller (1-6C)alkyl;
Rg er valgt fra (1-4C)alkyl og fenyl hvor fenyldelen eventuelt kan ha én eller to substituenter valgt fra halogen, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy og trifluormetyl; og
n er tallet 0, 1 eller 2;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved
(A) omsetning av en karboksylsyre med formel V
R'
i
hvor R <6> og R7 har de betydninger som ovenfor er angitt for R <3> og R <4> , forutsatt at radikalet med formel II er en benzosyrerest med formel VI
-CH,-j <PV> -C07 <H>
eller et reaktivt derivat derav, med et sulfon med formel VII
m.ch,.so2 —<^_y
(B) omsetning av en fri syre med formel V med et sulfon med formel VII i nærvær av et passende dehydreringsmiddel; og
(C) for en forbindelse med formel I hvor R <1> .L- står for en gruppe med formel R <1> .W.CO.NH- eller R <1> .W.CS.NH- , acylering av et amin med formel VIII
W
_ y^ r- Y*' VIII
I
R!
hvor betydningene for de generiske radikaler i hver av disse metodene er som ovenfor angitt; og
hvorpå eventuelt et farmasøytisk akseptabelt salt oppnås ved å omsette en sur form av en tilstrekkelig sur forbindelse I med en base som gir et fysiologisk akseptabelt kation.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at
Ra er hydrogen eller metyl;
gruppen R1 .L- er et amid-radikal med formel R1 .W.CO.NH-eller R <1> .NH.CO-, hvor
R <1> er valgt fra (a) (3-7C)alkyl som eventuelt har én eller flere fluorsubstituenter; (b) fenyl-(1-4C)alkyl hvor (l-4C)alkyldelen eventuelt kan ha en fluor- eller (1-4C)alkoksysubstituent og hvor fenyldelen eventuelt kan ha en substituent valgt fra halogen, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy og trifluormetyl; og (c) (3-6C)cykloalkyl eller (3-6C)cykloalkyl-(1-4C)alkyl, hvor den cykliske del av en hvilken som helst av disse eventuelt kan inneholde en umettet binding og eventuelt kan ha én eller to (1-4C)alkylsubstituenter;
W er oksy, imino eller en direkte binding til R <1> ;
R <2> er hydrogen, halogen, metyl eller metoksy;
Rb har metastilling i forhold til karbonylgruppen og er hydrogen eller (1-4C)alkoksy;
Rc er hydrogen, (1-4C)alkyl eller halogen;
M er hydrogen, cyano, (1-2C)alkoksykarbonyl, karbamoyl, N-(1-2C)alkylkarbamoyl eller (1-2C)alkanoyl;
den ene av R <3> og R <4> er et radikal av den nevnte formel II og den andre av R <3> og R <4> er hydrogen, halogen (idet det forutsettes atR<3> ikke kan være halogen), (3-6C)cykloalkyl, (3-6C)cykloalkyl-(1-2C)alkyl eller (1-5C)alkyl som eventuelt har en dobbelt- eller trippelbinding, idet (1-5C)alkylgruppen eventuelt ytterligere kan ha en substituent P valgt fra cyano, karboksy, lH-tetrazol-5-yl, (1-2C)alkoksy, (1-2C)alkoksykarbonyl, karbamoyl med formel CONRdRe og en oksydert tiogruppe med formel S(0)n Rg hvor for Rd og Re,
(1) Rd er valgt fra hydrogen, (1-4C)alkyl og fenyl hvor fenyl delen eventuelt kan ha én eller to substituenter valgt fra halogen, (l-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy og trifluormetyl;
(2) Rd og Re sammen med nabo-nitrogenet danner en piperidin-, morfolin-, piperazin- eller N-(1-2C)alkylpiperazinring;
Rg er valgt fra (1-4C)alkyl og fenyl hvor fenyldelen eventuelt kan ha én eller to substituenter valgt fra halogen, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy og trifluormetyl; og
n er tallet 1 eller 2, fortrinnsvis er
Rd og Re uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen og (1-4C)alkyl; og
Rg er (l-4C)alkyl.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at
R <1> er valgt fra etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, t-butyl, pentyl, 1-etylpropyl, heksyl, heptyl, 1-etylpentyl, nonyl, benzyl, 4-klorbenzyl, 4-trifluormetylbenzyl, 4-metylbenzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl, 1-metyl-l-fenyletyl, 1-fenylpropyl, 1-fenylpentyl, alfa-fluorbenzyl, alfa-metoksybenzyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cyklopentylmetyl, cykloheksylmetyl, 2-cyklopentyletyl, 1-cyklopentylbutyl, 1-cykloheksylpropyl, 1-cykloheksylbutyl, 5-metyl-2-(1-metyletyl)cykloheksyl og l-cykloheksen-4-ylmety1;
W er valgt fra oksy, imino, tio og en direkte binding;
R <2> er valgt fra hydrogen, fluor, klor, brom, metyl og metoksy;
Ra er valgt fra hydrogen og metyl;
Rb er valgt fra hydrogen, metyl og metoksy;
Rc er valgt fra hydrogen, metyl, metoksy, klor og brom;
Rd, Re og Rf er valgt fra (1) Rd er valgt fra hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, t-butyl, fenyl, 2-metylfenyl og 4-klorfenyl; og Re og Rf er uavhengig av hverandre, valgt fra hydrogen, metyl og etyl; og (2) Rd og Re sammen med nabo-nitrogenet danner en piperidin-, morfolin- eller N-metylpiperazinring; og Rf er valgt fra hydrogen, metyl og etyl;
Rg er valgt fra metyl, etyl, propyl, isopropyl, fenyl, 2-metylfenyl og 4-klorfenyl; og
M er valgt fra hydrogen, cyano, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, karbamoyl, N-fenylkarbamoyl, N-metylkarbamoyl, N,N-dimetylkarbamoyl og acetyl.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at
R <1> er valgt fra (a) etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, t-butyl, pentyl, 1-etylpropyl, heksyl, heptyl, 1-etylpentyl og nonyl, hvor hver gruppe eventuelt kan være substituert med minst ett fluoratom;
(b) benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl, 1-fenylpropyl, 2-fenylpropyl, 3-fenylpropyl, 1-metyl-l-fenyletyl, 1-fenylbutyl og 1-fenylpentyl, hvor alkyldelen eventuelt kan være substituert med metoksy eller etoksy og fenyldelen eventuelt kan være substituert med fluor, klor, brom, metyl, etyl, metoksy eller etoksy;
(c) cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklobutylmetyl, cyklopentylmetyl, cykloheksylmetyl, 1-cyklopentyletyl, 2-cyklopentyletyl, 1-cyklopentylpropyl, 1-cykloheksylpropyl, 1-cyklopentylbutyl og 1-cykloheksylbutyl; og
(d) cyklopentenyl, cykloheksenyl, cyklopentenylmetyl, 1-cykloheksen-4-ylmetyl og 1-(cykloheksenyl)butyl; eventuelt substituert i den cykliske del med metyl, etyl eller isopropyl;
M er valgt fra metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, N-metylkarbamoyl, N-etylkarbamoyl, N,N-dimetylkarbamoy1, N-fenylkarbamoyl , N-p-tolylkarbamoyl, N-p-klorfenylkarbamoyl, N-o-tolylkarbamoyl, N-p-anisylkarbamoyl, acetyl, propionyl og butyryl.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at
=A- er en gruppe med formel =C(Ra)- eller =N- hvor Ra er hydrogen eller (1-4C)alkyl;
gruppen R <1> .!;- er et amidisk radikal med formel R <1> .W.CO.NH-, R <1> .W.CS.NH- eller R <1> .NH.CO-, hvor
R <1> er valgt fra 1-etylpentyl, cyklopentyl og cyklopentylmetyl ;
W er oksy, tio, imino eller en direkte binding til R <1> ;
R <2> er hydrogen;
den ene av R <3> og R <4> er et radikal med formel II og den andre av R <3> og R <4> er valgt fra hydrogen, metyl, etyl og 1-(N,N-dimetyl-karbamoyl )etyl;
Rb er metoksy;
Rc er hydrogen; og
M er valgt fra hydrogen, cyano og metoksykarbonyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at
R <1> er valgt fra 1-etylpentyl, cyklopentyl og cyklopentylmetyl ;
R<2> er hydrogen;
den ene av R <3> og R <4> er et radikal med formel II og den andre av R <3> og R <4> er valgt fra hydrogen, metyl og etyl;
Rb er metoksy;
Rc er hydrogen; og
M er valgt fra hydrogen, cyano og metoksykarbonyl, eller
R <1> er valgt fra butyl, pentyl, 1-etylpentyl, 1-fenylpropyl, alfa-fluorbenzyl, alfa-metoksybenzyl, cyklopentyl og cyklopentylmetyl ;
W er valgt fra oksy, imino og en direkte binding;
Rz , Ra og Rc er hver hydrogen;
Rb er metoksy; og
M er valgt fra hydrogen og metoksykarbonyl.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det fremstilles:
(a) forbindelser med formel I, hvor R <1> .L er R <1> .W.CO.NH-, W er oksy eller imino og R <1> er cyklopentyl;
(b) forbindelser med formel I, hvor R <1> .L er R <1> .W.CO.NH-, W er en direkte binding og R <1> er 1-etylpentyl eller cyklopentylmetyl;
(c) forbindelser med formel I, hvor R <1> .L er R <1> .NH.CO- og R <1> er cyklopentylmetyl;
(d) forbindelser med formel I, hvor R <1> .L er R <1> .NH.CO- og den ene av R <3> og R <4> er et radikal med formel II og den andre av R <3> og R <4> er (1-lOC)alkyl som eventuelt inneholder én eller to trippelbindinger og som har en substituent P.
8. Forbindelse med formel III,
hvor R1 , W, A, Rb, Rc og M har de betydninger som er angitt i krav 1, og Rs har den betydning som er angitt for R <3> og R <4> i krav I, idet det forutsettes at R <5> ikke kan være et radikal med formel II, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
9. Forbindelse med formel IV,
hvor R <1> , W, A, Rb, Rc og M har de betydninger som er angitt i krav 1, og R <5> har den betydning som er angitt for R <3> og R <4> i krav I, idet det forutsettes at R <5> ikke kan være et radikal med formel II, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det fremstilles metyl 2-[4-[6-(cyklopentyloksykarbonyl)aminoindazol-l-ylmetyl]-3-metoksy-benzoyl]-2-fenylsulfonylacetat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858525657A GB8525657D0 (en) | 1985-10-17 | 1985-10-17 | Heterocyclic compounds |
| GB868609177A GB8609177D0 (en) | 1986-04-15 | 1986-04-15 | Heterocyclic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO864131D0 NO864131D0 (no) | 1986-10-16 |
| NO864131L true NO864131L (no) | 1987-04-21 |
Family
ID=26289899
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO864131A NO864131L (no) | 1985-10-17 | 1986-10-16 | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indol-og indazol-ketosulfon-derivater. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4837235A (no) |
| EP (1) | EP0227241B1 (no) |
| JP (1) | JPH07107047B2 (no) |
| AU (1) | AU609704B2 (no) |
| CA (1) | CA1335450C (no) |
| DE (1) | DE3650567T2 (no) |
| DK (1) | DK496086A (no) |
| FI (1) | FI864190A (no) |
| IE (1) | IE862737L (no) |
| IL (1) | IL80336A (no) |
| NO (1) | NO864131L (no) |
| NZ (1) | NZ217961A (no) |
| PT (1) | PT83559B (no) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY103259A (en) * | 1987-04-15 | 1993-05-29 | Ici America Inc | Aliphatic carboxamides |
| US5041460A (en) * | 1988-04-14 | 1991-08-20 | Ici Americas Inc. | Heter-aliphatic carboxamides |
| GB8927981D0 (en) * | 1989-12-11 | 1990-02-14 | Ici Plc | Carbamoyl derivative |
| ATE113581T1 (de) * | 1990-05-04 | 1994-11-15 | Ciba Geigy Ag | Substituierte indole. |
| ES2071280T3 (es) * | 1990-11-08 | 1995-06-16 | Ciba Geigy Ag | Derivados de pigmento conteniendo pirazol. |
| US5334597A (en) * | 1991-10-17 | 1994-08-02 | Merck Frosst Canada, Inc. | Indole carbamates as leukotriene antagonists |
| ES2072125T3 (es) * | 1991-10-25 | 1995-07-01 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento para la obtencion de indoles substituidos. |
| EP0539329A1 (de) * | 1991-10-25 | 1993-04-28 | Ciba-Geigy Ag | Acetylen-Verbindungen, verwendbar als Leukotrien-Antagonisten |
| US5280039A (en) * | 1992-11-04 | 1994-01-18 | Pfizer Inc. | Bicyclic carbamates and methods of treating inflammatory diseases using the same |
| US5439929A (en) * | 1994-03-01 | 1995-08-08 | Pfizer Inc. | Bicyclic carbamates, pharmaceutical compositions and use |
| AU6315300A (en) * | 1999-07-26 | 2001-02-13 | Shionogi & Co., Ltd. | Benzene derivatives and immunopotentiating compositions or drug-sensitivity restoring agents containing the same |
| ZA200800901B (en) | 2005-07-14 | 2010-05-26 | Takeda San Diego Inc | Histone deacetylase inhibitors |
| CN101263115A (zh) | 2005-08-17 | 2008-09-10 | 惠氏公司 | 经取代吲哚和其用途 |
| MX2008013411A (es) | 2006-04-20 | 2008-11-04 | Glaxo Group Ltd | Nuevos compuestos. |
| EP2352501B1 (en) * | 2008-11-03 | 2014-01-01 | ChemoCentryx, Inc. | Compounds for use in the treatment of osteoporosis |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT234103B (de) * | 1959-09-03 | 1964-06-10 | Merck & Co Inc | Verfahren zur Herstellung von neuen, benzylindolylsubstituierten niedrigen aliphatischen Säuren sowie deren Salzen und Estern |
| US3271416A (en) * | 1961-10-24 | 1966-09-06 | Merck & Co Inc | Indolyl aliphatic acids |
| FR4035M (no) * | 1964-11-04 | 1966-03-28 | ||
| US3470298A (en) * | 1969-01-29 | 1969-09-30 | Acraf | Topical anti-inflammatory composition containing (indazole-3-yl)-oxyalkanoic acids |
| DE2854987A1 (de) * | 1978-12-20 | 1980-06-26 | Boehringer Mannheim Gmbh | Diagnostische mittel zum nachweis proteolytischer enzyme und dafuer geeignete chromogene |
| IE54269B1 (en) * | 1981-12-30 | 1989-08-02 | Ici America Inc | Pharmaceutically active phenylcarboxylic acid derivatives |
| CA1241660A (en) * | 1984-06-25 | 1988-09-06 | Yvan Guindon | Indole-2-alkanoic acids |
| GB8524157D0 (en) * | 1984-10-19 | 1985-11-06 | Ici America Inc | Heterocyclic amides |
| GB8607294D0 (en) * | 1985-04-17 | 1986-04-30 | Ici America Inc | Heterocyclic amide derivatives |
| GB8623429D0 (en) * | 1985-10-17 | 1986-11-05 | Ici America Inc | Carboximide derivatives |
| GB8707051D0 (en) * | 1986-04-15 | 1987-04-29 | Ici America Inc | Heterocyclic carboxamides |
-
1986
- 1986-10-16 EP EP86308053A patent/EP0227241B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-16 NO NO864131A patent/NO864131L/no unknown
- 1986-10-16 US US06/919,781 patent/US4837235A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-16 DK DK496086A patent/DK496086A/da unknown
- 1986-10-16 IE IE862737A patent/IE862737L/xx unknown
- 1986-10-16 FI FI864190A patent/FI864190A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-10-16 DE DE3650567T patent/DE3650567T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-16 AU AU63986/86A patent/AU609704B2/en not_active Ceased
- 1986-10-16 JP JP61244324A patent/JPH07107047B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-16 IL IL80336A patent/IL80336A/xx unknown
- 1986-10-16 PT PT83559A patent/PT83559B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-10-16 NZ NZ217961A patent/NZ217961A/xx unknown
- 1986-10-17 CA CA000520793A patent/CA1335450C/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0227241A3 (en) | 1988-08-03 |
| US4837235A (en) | 1989-06-06 |
| IE862737L (en) | 1987-04-17 |
| DE3650567T2 (de) | 1997-02-20 |
| IL80336A (en) | 1990-02-09 |
| NZ217961A (en) | 1990-06-26 |
| DE3650567D1 (de) | 1996-10-17 |
| PT83559B (pt) | 1989-05-31 |
| CA1335450C (en) | 1995-05-02 |
| NO864131D0 (no) | 1986-10-16 |
| PT83559A (en) | 1986-11-01 |
| DK496086A (da) | 1987-04-18 |
| FI864190A (fi) | 1987-04-18 |
| JPS6296465A (ja) | 1987-05-02 |
| EP0227241A2 (en) | 1987-07-01 |
| AU609704B2 (en) | 1991-05-09 |
| JPH07107047B2 (ja) | 1995-11-15 |
| EP0227241B1 (en) | 1996-09-11 |
| FI864190A0 (fi) | 1986-10-16 |
| AU6398686A (en) | 1987-04-30 |
| DK496086D0 (da) | 1986-10-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5030643A (en) | Heterocyclic amide derivatives and use | |
| US4997844A (en) | Indazole compounds, pharmaceutical compositions and use | |
| US4894386A (en) | Aliphatic carboxamides | |
| NO864131L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indol-og indazol-ketosulfon-derivater. | |
| US4918094A (en) | Carboxamide derivatives of indoles and leucotriene antagonizing use thereof | |
| CA1337202C (en) | Cyclic amides which are leukotriene antagonists | |
| US5234942A (en) | Heterocyclic amides and leucotriene antagonistic use thereof | |
| EP0337766B1 (en) | Hetera-aliphatic carboxamides | |
| US4898863A (en) | Heterocyclic carboxamides | |
| US5179112A (en) | Heterocyclic amide derivatives and pharmaceutical use | |
| US5041460A (en) | Heter-aliphatic carboxamides | |
| US5047402A (en) | Cyclic amides as medicaments |