DE3650567T2 - Medizinische Indol- und Indazol-Ketosulfonderivate - Google Patents
Medizinische Indol- und Indazol-KetosulfonderivateInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen, und zwar insbesondere neue Indol- und Indazolketosulfon- Derivate, welche die pharmakologischen Wirkungen eines oder mehrerer der als Leukotriene bekannten Arachidonsäure- Metaboliten antagonisieren können (im folgenden "leukotrienantagonistische Eigenschaften bezeichnet"). Die neuen Verbindungen eignen sich immer dann, wenn dieser Antagonismus erwünscht ist. Daher können diese Verbindungen zur Behandlung derjenigen Erkrankungen verwendet werden, bei denen Leukotriene eine Rolle spielen, beispielsweise zur Behandlung von allergischen Erkrankungen wie beispielsweise Asthma, oder entzündlichen Erkrankungen oder endotoxischen oder traumatischen Schockzuständen. Die Erfindung stellt ferner pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, welche die neuen Verbindungen zur Behandlung enthalten, sowie Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen.
- In den US-Patenten 3 271 416 und 3 470 298 werden 5- Acetamido-1-benzyl-α,2-dimethylindol-3-essigsäure-Derivate bzw. (5-Acetamido-1-benzyl-1H-indazol-3-yl)oxyessigsäure- Derivate beschrieben, die entzündungshemmende Eigenschaften haben. Es wurde nun gefunden, daß eine Reihe von Indol- und Indazol-Derivaten, die im heterocyclischen Ring eine Benzyl-Gruppe aufweisen, die durch einen Ketosulfon-Rest substituiert ist, und im benzoiden Ring eine Amid-Gruppe tragen, unerwarteterweise die Eigenschaft haben, daß sie eine oder mehrere Wirkungen der als Leukotriene bekannten Arachidonsäure-Metaboliten antagonisieren können, was die Grundlage für diese Erfindung ist.
- Erfindungsgemäß wird eine Verbindung mit der Formel I (die Formel ist auf den Seiten im Anschluß an die Beispiele angegeben)
- bereitgestellt, in der I
- =A- für eine Gruppe mit der Formel =C(Ra)- oder =N- steht, in der Ra für Wasserstoff oder (1-4C)Alkyl steht,
- die Gruppe R¹.L- ein Amid-Rest mit der Formel R¹.W.CO.NH-, R¹.W.CS.NH- oder R¹.NH.CO- ist, in der
- R¹ ausgewählt ist unter (a) (2-10º)Alkyl, das gegebenenfalls einen oder mehrere Fluor-Substituenten trägt, (b) Phenyl-(1-6C)alkyl, wobei der (1-6C)Alkyl-Rest gegebenenfalls einen Fluor- oder (1-4C)Alkoxy-Substituenten tragen kann und der Phenyl-Rest gegebenenfalls einen unter Halogen, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy und Trifluormethyl ausgewählten Substituenten tragen kann; und (c) (3-8C)Cycloalkyl, (3-8C)Cycloalkenyl, (3-8C)Cycloalkyl(1-6C)alkyl oder (3-8C)Cycloalkenyl-(1-6C)alkyl, wobei der cyclische Rest jeder dieser Gruppen gegebenenfalls einen oder zwei (1-4C)Alkyl-Substituenten tragen kann und
- W für Oxy, Thio, Imino oder für eine Direktbindung zu R¹ steht,
- R² für Wasserstoff, Halogen, (1-4C)Alkyl oder (1-4C)Alkoxy steht,
- einer der Substituenten R³ und R&sup4; ein Rest mit der Formel II ist (die Formel ist auf den sich den Beispielen anschließenden Seiten angegeben),
- in der II
- Rb für Wasserstoff, (1-4C)Alkyl oder (1-4C)Alkoxy steht,
- Rc für Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Trifluormethyl oder Halogen steht; und
- M für Wasserstoff, Cyano, (1-4C)Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Phenylcarbamoyl, N-p-Tolylcarbamoyl, N-p-Chlorphenylcarbamoyl, N-o-Tolylcarbamoyl, N-p-Anisylcarbamoyl, N- (1-4C)Alkylcarbamoyl, N,N-Di[(1-4C)alkyl]carbamoyl oder (1-6C)Alkanoyl steht,
- und der andere der Substituenten R³ und R&sup4; für Wasserstoff, Halogen (mit der Maßgabe, daß R³ nicht Halogen sein kann), (3-8C)Cycloalkyl, (3-8C)cycloalkyl-(1-4C)alkyl oder einen Kohlenwasserstoff-Rest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, der unter Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkadienyl, Alkadiynyl und Alkenynyl ausgewählt ist, wobei der Kohlenwasserstoff-Rest außerdem gegebenenfalls einen Substituenten P trägt, der unter Cyano, Carboxy, 1H-Tetrazol-5- yl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkoxycarbonyl, Carbamoyl mit der Formel CONRdRe, Ureido mit der Formel NRfCONRdRe, Carbamoyloxy mit der Formel OCONRdRe, einem Carbamat mit der Formel NRfCOORg, Acylamino mit der Formel NRfCORg, Acyloxy mit der Formel OCORg und einer gegebenenfalls oxidierten Thio-Gruppe mit der Formel S(O)nRg ausgewählt ist, wobei für Rd, Re und Rffolgendes gilt:
- (1) Rd ist unter Wasserstoff, (1-6C)Alkyl und Phenyl ausgewählt, wobei der Phenyl-Rest gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Halogen, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy und Trifluormethyl ausgewählt sind, und Re und Rf sind unabhängig voneinander unter Wasserstoff und (1-6C)Alkyl ausgewählt, oder
- (2) Rd und Re bilden zusammen mit dem benachbarten Stickstoff einen Pyrrol-, Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Piperazin- oder N-(1-6C)alkylpiperazin-Ring und Rf steht für Wasserstoff oder (1-6C)Alkyl,
- Rg ist unter (1-4C)Alkyl und Phenyl ausgewählt, wobei der Phenyl-Rest gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Halogen, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy und Trifluormethyl ausgewählt sind und
- n ist die ganze Zahl 0, 1 oder 2,
- oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
- Es ist klar, daß bestimmte der Verbindungen mit der Formel 1, beispielsweise diejenigen, bei denen R¹ ein asymmetrisch substituiertes Kohlenstoffatom enthält, in optisch aktiven und racemischen Formen vorliegen und isoliert werden können. Einige Verbindungen können in mehr als einer tautomeren Form vorliegen. Einige Verbindungen können Polymorphismus zeigen. Es wird darauf hingewiesen, daß die vorliegende Erfindung jede racemische, optisch aktive, tautomere, polymorphe oder stereoisomere Form oder Gemische daraus umfaßt, die leukotrienantagonistische Eigenschaften besitzt, wobei im Stand der Technik gut bekannt ist, wie optisch aktive Formen hergestellt werden (beispielsweise durch Spaltung der racemischen Form oder durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangssubstanzen) und wie die leukotrienantagonistischen Eigenschaften mit den im folgenden beschriebenen Standardtests bestimmt werden.
- In dieser Beschreibung stehen Ra, Rb usw. für allgemeine Reste und haben keine andere Bedeutung. Es wird darauf hingewiesen, daß die allgemeine Bezeichnung "(1-6C)Alkyl" sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkyl-Reste umfaßt, Bezugnahmen auf einzelne Alkyl-Reste wie "Propyl" aber nur den geradkettigen ("normalen") Rest umfassen und auf verzweigtkettige Isomere wie "Isopropyl" konkret Bezug genommen wird. Eine ähnliche übereinkunft gilt für die anderen allgemeinen Gruppen, beispielsweise "Alkylen" und "Alkenylen" usw. Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
- In den Bereichen und Werten für die allgemeinen Reste sind solche enthalten, bei denen:
- Ra für Wasserstoff oder Methyl steht,
- die Gruppe R¹.L- ein Amid-Rest mit der Formel R¹.W.CO.NH- oder R¹.NH.CO- ist, in der R¹ ausgewählt ist unter (a) (3-7C)Alkyl, das gegebenenfalls einen oder mehrere Fluor- Substituenten trägt, (b) Phenyl-(1-4C)alkyl, wobei der (1-4C)Alkyl-Rest gegebenenfalls einen Fluor- oder (1-4C)Alkoxy-Substituenten tragen kann und der Phenyl-Rest gegebenenfalls einen unter Halogen, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy und Trifluormethyl ausgewählten Substituenten tragen kann und (c) (3-6C)Cycloalkyl, (3-6C)Cycloalkenyl, (3-6C)Cycloalkyl-(1-4C)alkyl oder (3-6C)Cycloalkenyl- (1-4C)alkyl, wobei der cyclische Rest jeder dieser Gruppen gegebenenfalls einen oder zwei (1-4C)Alkyl-Substituenten tragen kann und
- W für Oxy, Imino oder eine Direktbindung zu R¹ steht,
- R² für Wasserstoff, Halogen, Methyl oder Methoxy steht, einer der Substituenten R³ und R&sup4; ein Rest mit der Formel II ist, in der
- Rb meta zur Carbonyl-Gruppe steht und Wasserstoff oder (1-4C)Alkoxy ist,
- Rc für Wasserstoff, (1-4C)Alkyl oder Halogen steht,
- M für Wasserstoff, Cyano, (1-2C)Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(1-2C)Alkylcarbamoyl oder (1-2C)Alkanoyl steht,
- und der andere der Substituenten R³ und R&sup4; für Wasserstoff, Halogen (mit der Maßgabe, daß R³ nicht Halogen sein kann), (3-6C)Cycloalkyl, (3-6C)Cycloalkyl-(1-2C)alkyl oder einen Kohlenwasserstoff-Rest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, der unter Alkyl, Alkenyl und Alkinyl ausgewählt ist, wobei der Kohlenwasserstoff-Rest außerdem gegebenenfalls einen Substituenten P trägt, der unter Cyano, Carboxy, 1H- Tetrazol-5-yl, (1-2C)Alkoxy, (1-2C)Alkoxycarbonyl, Carbamoyl mit der Formel CONRde und einer oxidierten Thio- Gruppe mit der Formel S(O)nRg ausgewählt ist, wobei
- (1) Rd unter Wasserstoff 1 (1-4C)Alkyl und Phenyl ausgewählt ist, wobei der Phenyl-Rest gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Halogen, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy und Trifluormethyl ausgewählt sind, und
- Re unter Wasserstoff und (1-4C)Alkyl ausgewählt ist, oder
- (2) Rd und Re zusammen mit dem benachbarten Stickstoff einen Piperidin-, Morpholin-, Piperazin- oder N- (1-2C)alkylpiperazin-Ring bilden,
- Rg unter (1-4C)Alkyl und Phenyl ausgewählt ist, wobei der Phenyl-Rest gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Halogen, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy und Trifluormethyl ausgewählt sind, und
- n die ganze Zahl 1 oder 2 ist,
- sowie solche, bei denen
- Rd und Re unabhängig voneinander unter Wasserstoff und (1-4C)Alkyl ausgewählt sind, und Rg für (1-4C)Alkyl steht.
- Besondere Werte für die oben beschriebenen allgemeinen Bereiche für die allgemeinen Reste Ra, Rb, R¹, R², M etc. sind folgende:
- Wenn Ra, Rb, Rc oder R² für (1-4C)Alkyl stehen, sind besondere Werte dafür beispielsweise Methyl oder Ethyl.
- Wenn R², Rb und Rc für (1-4C)Alkoxy stehen, sind besondere Werte dafür beispielsweise Methoxy oder Ethoxy.
- Wenn R² oder Rc für Halogen stehen, sind besondere Werte dafür beispielsweise Fluor, Chlor oder Brom.
- Wenn R³ oder R&sup4; für (1-10)Alkyl stehen, sind besondere Werte dafür beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, 3-Methylbutyl, Pentyl oder Hexyl, wenn R³ oder R&sup4; für einen Kohlenwasserstoff-Rest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen, der unter Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkadienyl, Alkadiynyl und Alkenynyl ausgewählt ist, sind besondere Werte dafür beispielsweise Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, 2-Methylallyl, 3-Methylbut-2-enyl, 1, 3-Butadienyl, 1, 3-Pentadienyl, 2-Propinyl oder 3-Butinyl, wobei der Kohlenwasserstoff-Rest außerdem gegebenenfalls einen oben definierten Substituenten P tragen kann.
- Besondere Werte für einen wahlfreien Substituenten P, oder Teile davon, sind beispielsweise:
- für (1-4C)Alkoxy: ein unter Methoxy und Ethoxy ausgewählter Rest,
- für (1-4C)Alkoxycarbonyl: ein unter Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Isopropoxycarbonyl ausgewählter Rest,
- für Rd, Re, Rf oder den N-Substituenten eines Piperazins, wenn dieser für (1-6C)Alkyl steht: ein unter Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl und Pentyl ausgewählter Rest,
- für Rg, wenn dieses für (1-4C)Alkyl steht: ein unter Methyl, Ethyl und Propyl ausgewählter Rest, und
- für wahlfreie Substituenten, die sich an einem Phenyl-Rest von Rd oder Rg befinden können: ein Rest aus der im folgenden in Verbindung mit einem Phenyl-Rest in R¹ definierten Gruppe.
- Wenn R³ oder R&sup4; für (3-8C)Cycloalkyl stehen, sind besondere Werte dafür beispielsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, wenn sie für (3-8C)Cycloalkyl-(1-4C)alkyl stehen, beispielsweise Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl oder Cyclohexylmethyl, und wenn sie für Halogen stehen, beispielsweise Chlor oder Brom.
- Wenn R¹ für (2-10C)Alkyl steht, sind besondere Werte dafür beispielsweise Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, t-Butyl, Pentyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, Heptyl, 1-Ethylphenyl oder Nonyl, und wenn es einen oder mehrere Fluor-Substituenten enthält, beispielsweise 2,2,2- Trifluorethyl.
- Wenn R¹ für Phenyl-(1-6C)alkyl steht, sind besondere Werte dafür beispielsweise Benzyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl, q-Phenylpropyl, 2 -Phenylpropyl, 3 -Phenylpropyl, 1-Methyl-1- phenylethyl, 1-Phenylbutyl und 1-Phenylpentyl, und besondere Werte für einen wahlfreien (1-4C)Alkoxy-Substituenten an dem (1-6C)Alkyl-Rest sind beispielsweise Methoxy oder Ethoxy.
- Besondere Werte für bestimmte wahlfreie Substituenten, die sich an einem Phenyl-Rest als R¹ oder als Teil davon, nämlich wie oben definiert, befinden können, sind beispielsweise:
- für Halogen: ein unter Fluor, Chlor und Brom ausgewählter Rest,
- für (1-4C) Alkyl: ein unter Methyl und Ethyl ausgewählter Rest und
- für (1-4C)Alkoxy: ein unter Methoxy und Ethoxy ausgewählter Rest.
- Wenn R¹ für (3-8C)Cycloalkyl steht, sind besondere Werte dafür beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, wenn R¹ für (3-8C)Cycloalkyl(1-6C)alkyl steht, sind besondere Werte dafür beispielsweise Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, 1-Cyclopentylethyl, 2-Cyclopentylethyl, 1- Cyclopentylpropyl, 1-Cyclohexylpropyl, 1-Cyclopentylbutyl, 1-Cyclohexylbutyl, und wenn R¹ für einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylalkyl-Rest steht, sind besondere Werte dafür beispielsweise Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cyclopentenyl(1-6C)alkyl (wie Cyclopentenylmethyl) oder Cyclohexenyl(1-6C)alkyl (wie 1-Cyclohexen-4-ylmethyl oder 1- (Cyclohexenyl)butyl), und besondere Werte für einen wahlfreien (1-4C)Alkyl-Substituenten an dem cyclischen Rest eines derartigen Restes sind beispielsweise Methyl, Ethyl oder Isopropyl.
- Wenn M für (1-4C)Alkoxycarbonyl steht, sind besondere Werte dafür beispielsweise Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl, wenn es für N-(1-4C)Alkylcarbamoyl steht, beispielsweise N- Methyl- oder N-Ethylcarbamoyl, wenn es für N,N-Di[(1-4C)alkyl] carbamoyl steht, beispielsweise N,N-Dimethylcarbamoyl, und wenn es für (1-6C)Alkanoyl steht, beispielsweise Acetyl, Propionyl oder Butyryl.
- Besondere Werte für die Reste umfassen daher für R¹: 1-Ethylpentyl, Cyclopentyl und Cyclopentylmethyl, für R² Wasserstoff, für den "anderen der Substituenten" R³ und R&sup4;: Wasserstoff, Methyl und Ethyl sowie 1-(N,N-Dimethylcarbamoyl)ethyl, für Rb: Methoxy, für Rc: Wasserstoff und für M: Wasserstoff, Cyano und Methoxycarbonyl.
- Noch konkretere Werte für die oben angegebenen Gruppen sind beispielsweise die aus den folgenden Gruppen ausgewählten:
- Für R¹: Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.- Butyl, t-Butyl, Pentyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, Heptyl, 1-Ethylpentyl, Nonyl, Benzyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Trifluormethylbenzyl, 4-Methylbenzyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl, 1-Methyl-1-phenylethyl, 1-Phenylpropyl, 1-Phenylpentyl, α- Fluorbenzyl, α-Methoxybenzyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, 2-Cyclopentylethyl, 1-Cyclopentylbutyl, 1-Cyclohexylpropyl, 1-Cyclohexylbutyl, 5-Methyl-2- (1-methylethyl) cyclohexyl und 1-Cyclohexen-4-ylmethyl,
- für W: Oxy, Imino, Thio und eine Direktbindung;
- für R²: Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl und Methoxy,
- für Ra: Wasserstoff und Methyl,
- für Rb: Wasserstoff, Methyl und Methoxy,
- für Rc: Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor und Brom,
- für Rd: Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, t- Butyl, Phenyl, 2-Methylphenyl und 4-Chlorphenyl,
- für Re und Rf (unabhängig voneinander ausgewählt): Wasserstoff, Methyl und Ethyl,
- für Rd und Re, zusammen mit dem benachbarten Stickstoff: Piperidin, Morpholin und N-Methylpiperazin,
- für Rg: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl, 2- Methylphenyl und 4-Chlorphenyl; und
- für M: Wasserstoff, Cyano, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Phenylcarbamoyl, N-Methylcarbamoyl, N,N- Dimethylcarbamoyl und Acetyl.
- Beispiele für besonders wichtige konkrete Gruppen sind aus den folgenden Gruppen ausgewählt:
- für R¹: Butyl, Pentyl, 1-Ethylpentyl, 1-Phenylpropyl, α- Fluorbenzyl, α-Methoxybenzyl, Cyclopentyl und Cyclopentylmethyl;
- für W: Oxy, Imino und eine Direktbindung,
- für R²: Wasserstoff,
- für Ra: Wasserstoff,
- für Rb: Methoxy,
- für Rc: Wasserstoff und
- für M: Wasserstoff und Methoxycarbonyl.
- Wenn R¹.L- für R¹.W.CO.NH- steht und W für Oxy oder Imino steht, ist ein besonderer Wert für R¹ zum Beispiel Cyclopentyl, wenn R¹.L.- für R¹.W.CO.NH- und W für eine Direktbindung steht, sind besondere Werte für R¹ beispielsweise 1-Ethylpentyl oder Cyclopentylmethyl und wenn R¹.L- für R¹.NH.CO- steht, ist ein besonderer Wert für R¹ beispielsweise Cyclopentylmethyl.
- Wenn die Gruppe R¹.L- für einen Rest mit der Formel R¹.NH.CO- steht, steht "der andere der Substituenten R³ und R&sup4;" für einen Kohlenwasserstoff-Rest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, der unter Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkandienyl, Alkadiynyl und Alkenynyl ausgewählt ist und einen Substituenten P trägt.
- Zwei besondere Gruppen von besonders wichtigen Verbindungen sind beispielsweise die Verbindungen mit der Formel III und
- (die Formel ist auf den Seiten im Anschluß an die Beispiele angegeben), III
- (die Formel ist auf den Seiten im Anschluß an die Beispiele angegeben), IV
- wobei R¹, W, A, Rb, Rc und M jede der oben definierten Bedeutungen haben und
- R&sup5; die gleiche Bedeutung wie R³ oder R&sup4; hat, abgesehen vom Rest mit der Formel II, und pharmazeutisch geeignete Salze davon.
- In den Beispielen werden konkrete Verbindungen der Erfindung beschrieben. Von diesen ist jedoch die Verbindung 2-[4-[6-(Cyclopentyloxycarbonyl)aminoindazol-1-ylmethyl]-3- methoxybenzoyl]-2-phenylsulfonsäureessigsäuremethylester besonders bevorzugt und kann entweder in Form der freien Säure oder als entsprechendes pharmazeutisch geeignetes Salz verwendet werden.
- Für solche Verbindungen mit der Formel I, die ausreichend sauer sind, sind Beispiele für geeignete pharmazeutische Salze Salze mit Basen, die ein physiologisch geeignetes Kation bilden, beispielsweise Alkalimetall- (insbesondere Natrium und Kalium), Erdalkalimetall- (insbesondere Calcium und Magnesium), Aluminium- und Ammoniumsalze, sowie Salze mit geeigneten organischen Basen wie Triethylamin, Morpholin, Piperidin und Triethanolamin. Für solche Verbindungen mit der Formel I, die ausreichend basisch sind, sind Beispiele für verwendbare pharmazeutisch geeignete Salze Säureadditionssalze, beispielsweise solche mit einer starken Säure, z.B. Chlorwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure.
- Die Verbindungen mit der Formel I können nach Verfahren hergestellt werden, die im chemischen Stand der Technik zur Herstellung von strukturell analogen heterocyclischen Verbindungen gut bekannt sind. Diese Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, nämlich wie oben definiert, werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt und durch die folgenden Verfahren veranschaulicht, wobei die allgemeinen Reste die oben definierten Bedeutungen haben und Hal als Halogen definiert ist, insbesondere Chlor, Brom oder Jod.
- (A) Eine Carbonsäure mit der Formel V:
- (die Formel ist auf den Seiten im Anschluß an die Beispiele angegeben) V
- in der R&sup6; und R&sup7; die oben für R³ und R&sup4; definierten Bedeutungen haben, mit dem Unterschied, daß der Rest mit der Formel II durch einen Benzoesäure-Rest mit der Formel VI ersetzt ist:
- (die Formel ist auf den Seiten im Anschluß an die Beispiele angegeben) VI
- oder ein reaktives Derivat davon wird mit einem Sulfon mit der Formel VII:
- (die Formel ist auf den Seitem im Anschluß an die Beispiele angegeben) VII
- umgesetzt.
- Im allgemeinen wird das Sulfon vorzugsweise in Form eines geeigneten Salzes verwendet, beispielsweise eines Alkalimetallsalzes, beispielsweise des Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalzes, das ohne weiteres in situ durch Umsetzung mit der entsprechenden starken Base hergestellt werden kann.
- Ein geeignetes reaktives Derivat ist beispielsweise ein Säurehalogenid (z.B. das Chlorid), Säurecyanid, Säureanhydrid oder ein gemischtes Säureanhydrid (beispielsweise das aus N,N-Diphenylcarbaminsäure durch Umsetzung des Natriumsalzes der Säure mit der Formel V mit N,N-Diphenylcarbamoylpyridiniumchlorid gebildete). In diesem Fall kann zweckmäßigerweise ein geeignetes Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel wie Tetrahydrofuran, Methyl-t-butylether, N,N-Dimethylformamid oder Methylenchlorid bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise -80ºC bis 20ºC verwendet werden.
- Alternativ kann eine freie Säure mit der Formel V in Gegenwart eines geeigneten Dehydratisierungsmittels wie beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-(3- Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (oder des Hydrochlorid- oder Hydrobromidsalzes davon) verwendet werden, und zwar gegebenenfalls zusammen mit einer geeigneten organischen Base wie beispielsweise 4- (Dimethylamino)pyridin. In diesem Fall kann zweckmäßigerweise ein geeignetes Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel wie Methylenchlorid verwendet werden, und zwar bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10ºC bis 50ºC, vorzugsweise aber bei oder in der Nähe der Raumtemperatur.
- (B) Für eine Verbindung mit der Formel I, in der R¹.L- für eine Gruppe mit der Formel R¹.W.CO.NH- oder R¹.W.CS.NH- steht, wird ein Amin mit der Formel VIII:
- (die Formel ist auf den Seiten im Anschluß an die Beispiele angegeben) VIII
- acyliert.
- Ein geeignetes Acylierungsmittel, wenn W für Oxy, Thio oder eine Direktbindung steht, ist beispielsweise ein Säurehalogenid mit der Formel R¹.Xa.CO.Hal, in der Xa einen der oben angegebenen Werte für W hat und Hal für Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, steht.
- Ein geeignetes Acylierungsmittel, wenn W für Imino steht, ist beispielsweise ein Isocyanat mit der Formel R¹.NCC.
- Wenn ein Säurehalogenid als Acylierungsmittel verwendet wird, wird zweckmäßigerweise auch eine geeignete Base wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin oder 2,6-Lutidin verwendet, und zwar vorzugsweise zusammen mit einem geeignet inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel wie beispielsweise Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan. Die gleichen oder ähnliche inerte Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel können verwendet werden, wenn ein Isocyanat oder Isothiocyanat als Acylierungsmittel verwendet wird.
- Wenn W für eine Direktbindung steht, kann das Acylierungsmittel auch eine Carbonsäure mit der Formel R¹.CO&sub2;H sein. In diesem Fall wird außerdem ein geeignetes Kondensationsmittel, beispielsweise ein Carbodiimid (z.B. Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-(3-Dimethylmonopropyl)-2- ethylcarbodiimid oder ein Salz davon), oder 1,1'- Carbonyldiimidazol verwendet, und zwar vorzugsweise zusammen mit einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, beispielsweise einem der oben zur Verwendung mit einem Säurehalogenid erwähnten.
- Im allgemein werden die Acylierungen bei einer Temperatur von beispielsweise 0 - 60ºC und zweckmäßigerweise bei oder in der Nähe der Raumtemperatur durchgeführt.
- Pharmazeutisch geeignete Salze sind unter Anwendung von im Stand der Technik gut bekannten Standardverfahren erhältlich, beispielsweise durch Umsetzung einer ausreichend sauren Verbindung mit der Formel I mit einer geeigneten Base, die ein physiologisch geeignetes Kation liefert, oder durch Umsetzung einer ausreichend basischen Verbindung mit der Formel I mit einer geeigneten Säure, die ein physiologisch geeignetes Anion liefert.
- Die erforderlichen Ausgangssubstanzen für die obigen Verfahren sind, sofern sie nicht im Handel erhältlich sind, nach Verfahren erhältlich, die unter Standardtechniken der Heterocyclen-Chemie, Techniken, die denen zur Synthese von bekannten, strukturell ähnlichen Verbindungen analog sind, und Techniken, die den oben beschriebenen Verfahren analog sind, beispielsweise wie in den Beispielen veranschaulicht, ausgewählt sind.
- So ist beispielsweise ein Ausgangsamin mit der Formel VIII durch (i) Alkylierung eines geeigneten Nitroindols oder Nitroindazols mit einem geeigneten Benzylhalogenid mit der Formel IX:
- (die Formel ist auf den Seiten im Anschluß an die Beispiele angegeben) IX
- in der Alkyl die Bedeutung (1-6C)Alkyl hat, (ii) Hydrolyse des sich ergebenden Esters (beispielsweise unter Verwendung von Lithiumhydroxid), (iii) Umsetzung der sich ergebenden Carbonsäure mit einem Sulfon mit der Formel VII und (iv) katalytische Reduktion der Nitro-Gruppe zur benötigten Amino -Gruppe erhältlich.
- Auf ähnliche Weise ist eine Ausgangssäure mit der Formel V, in der R¹.L- für R¹.W.CO.NH- oder R¹.W.CS.NH- steht, durch (i) Alkylierung eines geeigneten Nitroindols oder Nitroindazols mit dem geeigneten Benzylhalogenid mit der Formel IX, (ii) katalytische Reduktion der Nitro-Gruppe zu einer Amino-Gruppe, (iii) Acylierung der Amino-Gruppe unter Anwendung eines Verfahrens, das dem im obigen Teil (B) beschriebenen ähnelt, und (iv) Hydrolyse der Ester-Gruppe erhältlich. Wie in den Beispielen veranschaulicht kann, wenn =A- für "C(Ra)- steht, die Alkylierung eines geeigneten Indols an der C(3)-Stellung zur Herstellung einer Säure mit der Formel V oder eines Amins mit der Formel VIII gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Lewis-Säure wie beispielsweise Silberoxid durchgeführt werden, und die Alkylierung an der N(1)-Stellung zur Herstellung einer Säure mit der Formel V oder eines Amins mit der Formel VIII kann vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden, oder es kann ein vorgebildetes wasserfreies Alkalimetallsalz an N(1) verwendet werden. Alternativ kann, wenn =A- für =N- steht, die selektive Positionierung der substituierten Benzyl-Gruppe an der N(1)-Position bewirkt werden durch (1) Chlorierung eines Nitroindazols mit der Formel X:
- (die Formel ist auf den Seiten im Anschluß an die Beispiele angegeben) X
- in der R&sup8; für Wasserstoff steht, (ii) Alkylierung der sich ergebenden Verbindung mit der Formel X, in der R&sup8; für Chlor steht (zweckmäßigerweise isoliert und in Form ihres Natriumsalzes verwendet) mit dem geeigneten Benzylhalogenid mit der Formel IX, so daß sich eine Verbindung mit der Formel XI ergibt:
- (die Formel ist auf den Seiten im Anschluß an die Beispiele angegeben) XI
- (iii) katalytische Hydrierung der sich ergebenden Verbindung mit der Formel XI unter Erhalt eines Amins mit der Formel XII:
- (die Formel ist auf den Seiten im Anschluß an die Beispiele angegeben) XII
- (iv) Acylierung der Amino-Gruppe des Amins mit der Formel XII unter Anwendung eines Verfahrens, das dem im obigen Abschnitt (B) beschriebenen ähnelt, und (v) Hydrolyse der Ester-Gruppe der sich ergebenden Verbindung unter Erhalt der Säure-Ausgangssubstanz mit der Formel V, beispielsweise wie in Beispiel 5 beschrieben. Außerdem kann, wenn =A- für -N- steht, die selektive Positionierung der Benzyl-Gruppe an der 0(3)-Position bewirkt werden durch (i) Kreuzkupplung eines Nitroindazols mit der Formel XIII:
- (die Formel ist auf den Seiten im Anschluß an die Beispiele angegeben) XIII
- mit einem geeigneten Benzylhalogenid, beispielsweise einer Verbindung mit der Formel IX, beispielsweise unter Verwendung einer stöchiometrischen Menge aktivierten Zinkstaubs und einer katalytischen Menge eines übergangsmetall- Katalysators, beispielsweise Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(III) oder Dichlorbis(triphenylphosphin)nickel(II);
- (ii) katalytische Reduktion der Nitro-Gruppe der sich ergebenden Verbindung unter Erhalt eines Amins mit der Formel XIV:
- (die Formel ist auf den Seiten im Anschluß an die Beispiele angegeben) XIV
- (iii) Acylierung der Amino-Gruppe des Amins mit der Formel XIV unter Anwendung eines Verfahrens, das dem im obigen Abschnitt (B) beschriebenen ähnelt, und (iv) Hydrolyse der Ester-Gruppe der sich ergebenden Verbindung unter Erhalt einer Säure-Ausgangssubstanz mit der Formel V.
- Eine Ausgangssäure mit der Formel V, in der R¹.L- für R¹.NH.CO- steht, kann nach Verfahren hergestellt werden, die den oben diskutierten analog sind, und zwar indem von dem entsprechenden Carboxyindol oder Carboxylndazol (oder dessen Ester) und einem Amin mit der Formel R¹.NH&sub2; ausgegangen und unter Anwendung eines Standardkupplungsverfahrens ein Indolcarboxamid oder Indazolcarboxamid gebildet und im Anschluß daran an den Positionen N(1) und C(3) substituiert wird, beispielsweise wie in Beispiel 13 beschrieben.
- Ein weiteres Verfahren zur Herstellung einer Ausgangssäure mit der Formel V ist verbunden mit (i) der Umwandlung einer Indol-Verbindung mit der Formel XV:
- (die Formel ist auf den Seiten im Anschluß an die Beispiele angegeben) XV
- in der =A- für =C(Ra)- steht und R&sup9; und R¹&sup0; die oben definierten Bedeutungen für R³ und R&sup4; haben, mit dem Unterschied, daß der Rest mit der Formel II durch einen Benzoesäureester-Rest mit der Formel XVI ersetzt ist:
- (die Formel ist auf den Seiten im Anschluß an die Beispiele angegeben) XVI
- in einen entsprechenden Indazolester mit der Formel XV, in der =A- für =N- steht, und der anschließenden (ii) Hydrolyse der Ester-Gruppe. Die Umwandlung kann durchgeführt werden, indem (i) die 2,3-Doppelbindung des Indols unter Anwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren oxidativ gespalten wird, (ii) des sich ergebende Keton mit der Formel XVII:
- (die Formel ist auf den Seiten im Anschluß an die Beispiele angegeben) XVII
- in das Oxim mit der Formel XIII:
- (die Formel ist auf den Seiten im Anschluß an die Beispiele angegeben) XVIII
- unter Anwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren umgewandelt wird und (iii) das Oxim mit der Formel XVIII zum Erhalt des Indazolesters mit der Formel XV, in der =A- für =N- steht, durch Anwendung eines geeigneten Verfahrens dehydratisiert wird, beispielsweise durch direktes Erhitzen oder nach vorheriger Derivatisierung zum entsprechenden O-Acyloxim mit einem geeigneten Reagens, beispielsweise Essigsäureanhydrid, z.B. wie in Beispiel 9 beschrieben.
- Wie bereits festgestellt, besitzen die Verbindungen mit der Formel I leukotrienantagonistische Eigenschaften. Daher antagonisieren sie die Wirkungen eines oder mehrerer der als Leukotriene bekannten Arachidonsäure-Metaboliten, beispielsweise C&sub4;, D&sub4; und/oder E&sub4;, die als kräftige Spasmogene (insbesondere in der Lunge) bekannt sind, die Gefäßdurchlässigkeit erhöhen und mit der Pathogenese des Asthmas und der Entzündung (vgl. J. L. Marx, Science 1982, 215, 1380 - 1383) sowie des endotoxischen Schocks (vgl. J. A. Cook et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1985, 235, 470) und des traumatischen Schocks (vgl. C. Denzlinger et al., Science 1985, 230, 330) in Verbindung gebracht werden. Daher eignen sich die Verbindungen mit der Formel I zur Behandlung von Erkrankungen, bei denen Leukotriene eine Rolle spielen und bei denen der Antagonismus ihrer Wirkung erwünscht ist. Diese Krankheiten umfassen beispielsweise allergische pulmonare Erkrankungen wie Asthma, Heufieber und allergische Rhinitis und bestimmte entzündliche Erkrankungen wie Bronchitis, ektopisches und atopisches Ekzem und Psoriasis sowie die vasospastische kardiovaskuläre Erkrankung und endotoxische und traumatische Schockzustände.
- Die Verbindungen mit der Formel I sind kräftige Leukotrien- Antagonisten und verwendbar, wann immer eine derartige Wirkung erwünscht ist. Beispielsweise sind die Verbindungen mit der Formel I als pharmakologische Standards für die Entwicklung und Standardisierung von neuen Erkrankungsmodellen und Assays zur Entwicklung neuer therapeutischer Mittel zur Behandlung der Erkrankungen, bei denen Leukotriene eine Rolle spielen, von Wert.
- Wenn eine Verbindung mit der Formel I zu Behandlung einer oder mehrerer der oben erwähnten Erkrankungen verwendet wird, wird sie im allgemeinen in Form einer geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, die eine Verbindung mit der oben definierten Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Streckmittel oder Trägermittel enthält, wobei die Zusammensetzung an den gewählten konkreten Verabreichungsweg angepaßt ist. Derartige Zusammensetzungen werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt. Sie sind durch Anwendung üblicher Verfahren und unter Verwendung von Arzneimittelträgern und Bindemitteln erhältlich und können in einer Vielzahl von Dosierungsformen verabreicht werden. Beispielsweise können die Zusammensetzungen in Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen zur oralen Verabreichung, in Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung, in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen zur Verabreichung durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion oder Infusion, in Form von Aerosolen oder Vernebelungslösungen oder -suspensionen zur Verabreichung durch Inhalation und in Form von Pulvern in Verbindung mit pharmazeutisch geeigneten inerten festen Streckmitteln wie Lactose zur Verabreichung durch Insufflation vorliegen.
- Zur oralen Verabreichung kann zweckmäßigerweise eine Tablette oder Kapsel, die bis zu 250 mg (typischerweise 5 bis 100 mg) einer Verbindung mit der Formel I enthält, verwendet werden. Ahnlich kann zweckmäßigerweise zur intravenösen oder intramuskulären Injektion oder Infusion eine sterile Lösung oder Suspension, die bis zu 10 Gew.-% (typischerweise 0,05 bis 5 Gew.-%) einer Verbindung mit der Formel I enthält, verwendet werden.
- Die zu verabreichende Dosis der Verbindung mit der Formel I wird notwendigerweise gemäß den im Stand der Technik gut bekannten Grundsätzen variiert, wobei der Verabreichungsweg, die Schwere der Erkrankung und die Größe und das Alter des zu behandelnden Patienten berücksichtigt werden. Im allgemeinen wird eine Verbindung mit der Formel I einem Warmblüter (z.B. einem Menschen) jedoch so verabreicht, daß eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,05 bis 25 mg/kg (gewöhnlich 0,5 bis 10 mg/kg) aufgenommen wird.
- Die leukotrienantagonistischen Eigenschaften einer Verbindung mit der Formel I können unter Anwendung von Standardtests demonstriert werden. Sie können beispielsweise in vitro unter Anwendung des von Krell (J. Pharmacol. Exp. Ther. 1979 211 436) beschriebenen Standardtests unter Verwendung von Tracheastreifen-Präparationen des Meerschweinchens demonstriert werden. Bei der Anwendung dieses Verfahrens werden Trachea-Gewebestreifen in Achtergruppen verwendet, und zwar vier davon als Zeit/Vehikel (Dimethylsulfoxid)-Kontrollen und vier für jede Testverbindung. Sämtliche Streifen werden im Anschluß an eine 50 minütige Äguilibrationsperiode der Einwirkung von 8 x 10&supmin;&sup9; M Leukotrien E&sub4;(LTE&sub4;) ausgesetzt. Die Reaktion wird aufgezeichnet. Diese Konzentration an LTE&sub4; in Höhe von 8 x 10&supmin;&sup9; M ist diejenige, die eine etwa 70 - 80 % des maximalen Effekts des Agonisten in diesem Gewebe entsprechende Kontraktion erzeugt. Das LTE&sub4; wird 40 - 45 min ausgewaschen, und das Verfahren wird zweimal wiederholt, um sicherzustellen, daß mit LTE&sub4; reproduzierbare Reaktionen erzielt wurden. Das LTE&sub4; kann in dem gleichen Verfahren gegen Leukotrien C&sub4; (LTC&sub4;) oder D&sub4;(LTD&sub4;) mit einer Konzentration von 8 x 10&supmin;&sup9; M ersetzt werden.
- Wenn die Gewebereproduzierbarkeit feststeht, werden die Testverbindungen im Anschluß an die 40 - 45 minütige Auswaschperiode in 4 Bäder dazugegeben Nach 10 min Inkubation mit der Testverbindung oder dem Vehikel wird 8 x 10&supmin;&sup9; M LTE&sub4;, LTD&sub4; oder LTC&sub4; dazugegeben und die Reaktion aufgezeichnet. Die prozentuale Inhibition durch die Testverbindung oder die prozentuale Anderung bei den Vehikelkontrollen wird für jedes Gewebe gemäß der folgenden Gleichung
- berechnet: %-Inhibition = 100 multipliziert mit (mg Spannungsanstieg der vorherigen Reaktion minus mg Spannungsanstieg in Gegenwart der Verbindung), dividiert durch mg Spannungsanstieg der vorherigen Reaktion. Die mittlere prozentuale Änderung für die Vehikelkontrollen und die Testverbindung werden berechnet und im Hinblick auf signifikante Unterschiede nach dem t-Test von Student für ungepaarte Daten beurteilt. Gewebe, die der Einwirkung der Testverbindungen ausgesetzt waren, wurden im Anschluß an eine 45 minütige Auswaschperiode nochmal auf ihre Reaktion auf LTE&sub4;, LTD&sub4; oder LTC&sub4; untersucht. Wenn die Gewebereaktion der Reaktion vor der Einwirkung der Testverbindung gleich ist, werden weitere Untersuchungen durchgeführt. Wenn die Reaktivität durch den Waschvorgang nicht wiederhergestellt wird, werden die Gewebe verworfen. Der Cyclooxygenase-Inhibitor Indomethacin ist bei allen Bestimmungen in einer Konzentration von 5 x 10-6 M vorhanden.
- Im allgemeinen zeigten die untersuchten Verbindungen mit der Formel I eine statistisch signifikante Aktivität als LTC&sub4;-, LTD&sub4;- und/oder LTE&sub4;-Antagonisten in dem obigen Test, und zwar bei einer Konzentration von etwa 10&supmin;&sup5; M oder deutlich weniger.
- Die Selektivität der Wirkung dieser Verbindungen als Leukotrien-Antagonisten, und zwar den unspezifischen Depressoren der glatten Muskulatur gegenübergestellt, kann demonstriert werden, indem das obige In-vitro-Verfahren unter Verwendung des unspezifischen Spasmogens Bariumchlorid in einer Konzentration von 1,5 x 10&supmin;³ M durchgeführt wird, und zwar wieder in Gegenwart von Indomethacin in einer Konzentration von 5 x 10&supmin;&sup6; M.
- Die Aktivität als Leukotrien-Antagonist kann außerdem in vivo in Versuchstieren demonstriert werden, beispielsweise mit einem Routine-Meerschweinchen-Aerosol-Test, bei dem Meerschweinchen mit der Testverbindung vordosiert werden (im allgemeinen zwischen 15 min und einer Stunde), bevor sie der Einwirkung eines Leukotrien-LTD&sub4;-Aerosols ausgesetzt werden (beginnend mit 3 ml einer Lösung mit einer Konzentration von 30 µg/ml) und die Wirkung der Testverbindung auf die durchschnittliche Zeit bis zur durch Leukotrien ausgelösten Änderung des Atemmusters (beispielsweise des Beginns der Dyspnoe) aufgezeichnet und mit dem von undosierten Kontrollmeerschweinchen verglichen wird. Im allgemeinen erzeugten die untersuchten Verbindungen mit der Formel I entweder nach der oralen oder nach der intravenösen Verabreichung oder durch Inhalation einer Dosis von etwa 100 mg/kg, oder viel weniger, eine signifikante Verlängerung der Zeit bis zum Beginn der durch Leukotrien ausgelösten Atemänderungen, und zwar ohne Anzeichen für schädliche Nebenwirkungen bei mehreren Vielfachen der minimal wirksamem Dosis.
- Die Erfindung wird nun anhand der folgenden nicht beschränkenden Beispiele veranschaulicht, in denen, sofern nichts anderes angegeben ist, folgendes gilt:
- (i) alle Arbeitsschritte wurden bei Raum- oder Umgebungstemperatur durchgeführt, d.h. bei einer Temperatur im Bereich von 18 - 25ºC,
- (ii) das Abdampfen von Lösungsmittel erfolgte unter Verwendung eines Rotationsverdampfers unter verringertem Druck (600 - 4000 Pascal, 4,5 - 30 mm Hg) bei einer Badtemperatur von bis zu 60ºC,
- (iii) die Blitzchromatographie wurde auf Merck- Kieselgel (Art. 9385) durchgeführt und die Säulenchromatographie auf Merck-Kieselgel 60 (Art. 7734); [diese Materialien wurden von E. Merck, Darmstadt, Deutschland bezogen]; die Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde auf 0,25 mm GHLF-Silicagel-Platten von Analtech (Art. 21521) durchgeführt, die von Analtech, Newark, DE, USA erhältlich sind,
- (iv) im allgemeinen wurde der Verlauf der Umsetzungen durch TLC verfolgt, und die angegebenen Reaktionszeiten dienen nur zur Veranschaulichung,
- (v) die Schmelzpunkte sind unkorrigiert, und (Zers.) bedeutet Zersetzung; die angegebenen Schmelzpunkte sind diejenigen, die mit den Materialien erhalten wurden, die wie beschrieben hergestellt wurden; durch Polymorphismus kann es zur Isolation von Materialien mit verschiedenen Schmelzpunkten in einigen Präparationen kommen,
- (vi) alle Endprodukte waren praktisch TLC-rein und hatten zufriedenstellende kernmagnetische Resonanz (NMR)- Spektren und mikroanalytische Daten,
- (vii) die Ausbeuten dienen nur zur Veranschaulichung,
- (viii) sofern angegeben, sind die NMR-Daten in Form der δ-Werte für die diagnostischen Hauptprotonen angegeben, und zwar in Teile pro Million Teile (ppm) bezüglich Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard, und zwar bei 80 MHz oder 250 MHz unter Verwendung von CDCl&sub3;, DMSO-d&sub6; oder CD&sub3;OD als Lösungsmittel bestimmt; für die Signalform werden übliche Abkürzungen verwendet, beispielsweise s, Singulett, d, Dublett, m, Multiplett, br, breit, etc.; außerdem bezeichnet "Ar" eine aromatische Gruppe oder Signal,
- (ix) die verringerten Drücke sind in Form der absoluten Drücke in Pascal (Pa) angegeben; andere Drücke sind in Form der Manometerdrücke in bar angegeben,
- (x) die chemischen Symbole haben ihre üblichen Bedeutungen, und ferner werden die folgenden Abkürzungen verwendet: V (Volumen), G (Gewicht), Fp. (Schmelzpunkt), l (Liter), ml (Milliliter), g (Gramm), mg (Milligramm), und
- (xi) einige Beispiele werden mit Buchstaben bezeichnet, beispielsweise (A), und zwar zur späteren Bezugnahme in den Beispielen.
- Zu einer Lösung von Methylphenylsulfon (312 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (THF) (5 ml) bei -78ºC wurde eine Lösung von Butyl]ithium (0,86 ml einer 2,3 M Lösung in Hexanen) gegeben. Nach 15 min bildete sich eine weiße Suspension. Zu diesem Gemisch wurde dann eine Lösung von 4- [6-(2-Ethylhexanamido)indol-1-yl-methyl]-3-methoxybenzoesäure-N,N-diphenylcarbaminsäureanhydrid (A) (500 mg) in THF (4 ml) gegeben. Nach zwei Stunden wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und mit einem Uberschuß einer gesättigten Lösung von Kaliumdihydrogenphosphat versetzt. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Der Gummi-Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel (20 g) unter Verwendung von 2:98 V/V Ether:Methanol als Elutionsmittel unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (200 mg, 44 %) gereinigt.
- Fp. : 131 - 133ºC.
- Analyse für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub5;S:
- C H N
- berechnet: 68,5; 6,47; 5,0;
- gefunden: 68,28; 6,53; 4,98.
- Die Ausgangssubstanz (A) wurde folgendermaßen erhalten:
- (a) eine Lösung von 3-Methoxy-4-methylbenzoesäure (6,0 g) in Methanol (120 ml) wurde mit Acetylchlorid (6 ml) behandelt und 36 h gerührt. Dann wurde die Lösung eingedampft. Der Rückstand wurden in Methanol (100 ml) gelöst, und die Lösung wurde eingedampft. Dieses Verfahren wurden unter Erhalt von 3-Methoxy-4-methylbenzoesäuremethylester in Form eines farblosen Öls (6,34 g, 98 %) wiederholt.
- NMR: 2,2 (s, 3H, CH&sub3;), 3,9 (25, 6H, 2xOCH&sub3;), 7,1 (d, 1H), 7,5 (m, 2H).
- Eine Lösung des nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellten Esters (121,2 g) in Tetrachlorkohlenstoff (1400 ml) wurde unter leichtem Rückfluß mit einer 350-Watt- Wolframlampe erhitzt und mit Hilfe eines T-Rohrs, das an eine Wasserstrahlpumpe angeschlossen war, mit Luft gespült.
- Dann wurde während 4 h tropfenweise eine Lösung von Brom (107,2 g) in Tetrachlorkohlenstoff (500 ml) dazugegeben Durch Abdampfen des Lösungsmittels ergab sich ein leichtgelber Feststoff, der mit einer Lösung (500 ml) aus 1:9 (V/V) Ether:Hexan trituriert wurde. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, und zwar unter Erhalt von 4- Brommethyl-3-methoxybenzoesäuremethylester (111,7 g, 64 %) in Form eines leichtgelben Feststoffs.
- Schmelzpunkt: 87 - 90ºC.
- NMR: 3,9 (25, 6H, 2xOCH&sub3;), 4,5 (s, 2H, BrCH&sub2;), 7,4 (m,3H).
- (b) Eine Lösung von 6-Nitroindol (4,0 g) und 4-Brommethyl-3-methoxybenzoesäuremethylester (6,71 g) in trockenem Aceton (125 ml) wurde mit wasserfreiem Kaliumcarbonat (4,0 g) behandelt. Das Gemisch wurde 48 h unter Rückfluß erhitzt. Das trübe Gemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat suspendiert, und der Feststoff wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde eingedampft, und der Ölrückstand wurde durch Blitzchromatographie auf einer 6 x 30 cm-Säule aus Silicagel unter Verwendung von 1:1 (V/V) Methylenchlorid:Hexan als Elutionsmittel unter Erhalt von 3-Methoxy-4-(6-nitroindol-1-yl- methyl)benzoesäuremethylester in Form eines glänzend gelben Pulvers (8,0 g) gereinigt.
- NMR: 3,9 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,0 (s, 3H, OCH&sub3;), 5,4 (s, 2H, NCH&sub2;), 6,7 (dd, 1H, H³-Indol), 6,8 (d, 1H), 7,4 (d, 1H, H²- Indol), 7,5 - 7,7 (m, 3H), 8,0 (dd, 1H, H&sup5;-Indol), 8,3 (br, s, 1H, H&sup7;-Indol).
- Eine Lösung eines Teils des obigen Nitroesters (1,38 g) in Ethylacetat (15 ml), das 2 Tropfen 1:4 (V/V) Essigsäure:Ethylacetat enthielt, wurde zu einer Suspension von vorreduzierten 10%igen G/G Palladium-auf-Holzkohle (0,34 g) in Ethylacetat (5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde unter Wasserstoff mit einem Druck von 3,45 bar 24 h geschüttelt und dann durch Diatomeenerde filtriert. Der Rückstand wurde mit heißen Chloroform gewaschen, und die mit dem Filtrat kombinierten Waschungen wurden unter Erhalt von 4-(6- Aminoindol-1-ylmethyl)-3-methoxabenzoesäuremethylester (B) (1,19 g) in Form eines braunen Pulvers eingedampft.
- NMR: 3,6 (br, 2H, NH&sub2;), 3,9 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,0 (s, 3H, OCH&sub3;), 5,3 (s, 2H, NCH&sub2;), 6,4 (d, 1H, H³-Indol), 6,5 (s, 1H, H&sup7;-Indol), 6,6 (m, 2H), 6,9 (d, 2H, H²-Indol), 7,5 (m, 3H).
- (c) Eine gerührte Lösung des Methylesters (B) (0,5 g) in Methylenchlorid (16 ml) wurde auf 0ºC abgekühlt und mit Triethylamin (0,34 ml) und im Anschluß daran mit 2-Ethylhexanoylchlorid (0,31 ml) behandelt. Die sich ergebende Lösung wurde 15 min bei 0ºC gerührt und dann 30 min bei Raumtemperatur. Anschließend wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt und in kaltes Wasser eingegossen. Die organische Schicht wurde nacheinander mit 10%iger V/V Chlorwasserstoffsäure, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie auf einer 4 x 18 cm Silicagel- Säule unter Verwendung von 35:65 V/V Ethylacetat:Hexan als Elutionsmittel unter Erhalt von 4-[6-(2-Ethylhexanamido)indol-1-ylmethyl] -3-methoxybenzoesäuremethylester (C) (0,7 g, 99 %) in Form eines weißen Feststoffs gereinigt.
- Teil-NMR: 0,9 (t, 6H, 2CH&sub3;), 1,5 (m, 9H).
- (d) Ein Gemisch aus dem Ester (C) (0,7 g), Lithiumhydroxid-Hydrat (0,41 g), Tetrahydrofuran (4 ml), Methanol (4 ml) und Wasser (1,6 ml) wurde über Nacht gerührt. Dann wurde das Gemisch eingedampft. Der erhaltene weiße Feststoff wurde in Wasser (50 ml) gelöst. Durch Ansäuern dieser homogenen alkalischen Lösung durch tropfenweise Zugabe von 10%iger V/V Chlorwasserstoffsäure ergab sich ein feiner weiße Niederschlag, der aus Ethylacetat (40 ml) unter Erhalt von 4-[6-(2-Ethylhexanamido)indol-1-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure (D) (0,13 g, 30 %) in Form eines Feststoffs umkristallisiert wurde.
- Fp.: 234 - 235ºC.
- (e) Eine Lösung dieser Säure (D) (3,1 g) und Triethylamin (1,0 ml) in Methanol (30 ml) wurde mit einer Lösung von N,N-Diphenylcarbamoylpyridiniumchlorid (2,5 g) in Methanol (30 ml) behandelt. Der sich ergebende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Methanol gewaschen und im Vakuum unter Erhalt von 4-[6-(2-Ethylhexanamido)indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure-N,N-diphenylcarbaminsäureanhydrid (A) in Form eines weißen Feststoffs (3,54 g, 79 %) getrocknet.
- Fp. : 159 - 162ºC.
- Analyse für C&sub3;&sub8;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub5;:
- C H N
- berechnet: 73,88; 6,36; 6,80;
- gefunden: 73,77; 6,37; 6,67.
- Zu einer Lösung von 2-(Phenylsulfonyl)essigsäuremethylester (650 mg) in THF (5,0 ml) bei -78ºC wurde eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid (6,0 ml einer 0,5 M Lösung in THF) gegeben. Dann wurde eine Lösung von 4-[6-(2-Ethylhexanamido)indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure-N,N-diphenylcarbaminsäureanhydrid (A) (617 mg) in THF (5,0 ml) zu dem sich ergebenden Gemisch gegeben. Nach 2 h wurde die Reaktionslösung über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann mit einem überschuß einer Lösung von Kaliumdihydrogenphosphat versetzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Das sich ergebende gelbe Öl wurde durch Chromatographie auf Silicagel (42 g) unter Anwendung eines aufsteigenden Gradienten von Ether:Methylenchlorid (bis zu 1:19 V/V Ether: Methylenchlorid) gereinigt. Die Testverbindung ergab sich als Öl, das durch Behandlung mit Methyl-t-butylether unter Erhalt eines gebrochenweißen Feststoffs (172 mg, 17 %) kristallisiert wurde.
- Fp. : 148 - 149ºC.
- Analyse für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub7;S:
- C H N
- berechnet: 66,0; 6,19; 4,52;
- gefunden: 65,86; 6,29; 4,55.
- Unter Anwendung eines Verfahrens. das dem von Beispiel 2 ähnelt, aber unter Verwendung von (Phenylsulfonyl)acetonitril anstelle von 2-(Phenylsulfonyl)essigsäuremethylester und unter Verwendung von Ethylacetat:Chloroform anstelle von Ether:Methylenchlorid als Elutionsmittel ergab sich die Titelverbindung in Form eines gebrochenweißen Pulvers.
- Fp.: 184 ºC (Zers., Hydrat).
- Zu einer Lösung von 2-(Phenylsulfonyl)essigsäuremethylester (1,24 g) in Tetrahydrofuran (THF) (9,0 ml) bei -78ºC wurde eine Lösung von Kaliumbis(trimethylsilyl)amid (7,1 ml einer 0.8 M Lösung in Toluol) gegeben. Dieses Gemisch wurde dann zu einer Lösung von 4-[5-(2-Cyclopentylacetamido)-1-ethylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure-N,N-diphenylcarbaminsäureanhydrid (E) (600 mg) in THF bei -78ºC gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann mit gesättigtem Kaliumdihydrogenphosphat (20 ml) versetzt. Dieses Gemisch wurde durch Zugabe von 1 N HCl auf pH 4 angesäuert und mit Ethylacetat ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel (41 g) unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel gereinigt. Die Titelverbindung ergab sich in Form eines Öls, das aus Methyl-t- butylether/Hexan unter Erhalt eines blaßgelben Feststoffs (64,5 mg, 10 %) kristallisiert wurde.
- Fp.: 78 - 80ºC.
- Analyse für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub7;S.0,25H&sub2;O.0,25 Methyl-t-butylether:
- C H N
- berechnet: 66,24; 6,36; 4,26;
- gefunden: 66,27; 6,57; 4,13.
- Der gemischte Anhydrid (E) ergab sich unter Anwendung von Verfahren, die dem folgenden glichen:
- (a) Zu einer Lösung von 5-Nitroindol (5 g) und 4-Brommethyl-3-methoxybenzoesäuremethylester (wie in Schritt (a) von Beispiel 1 beschrieben hergestellt) (7,99 g) in Dioxan (30 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Silber(I)oxid (7,15 g) gegeben. Das Gemisch wurde 20 h bei 60ºC gerührt, das Dioxan wurde durch Abdampfen entfernt, und dann wurde Ethylacetat (50 ml) zu dem Rückstand gegeben. Die sich ergebende Suspension wurde durch Filtration durch Diatomeenerde aufgetrennt. Das Filtrat wurde unter Erhalt eines dunklen viskosen Öls eingedampft, das durch Blitzchromatographie auf Silicagel (600 ml) durch Elution mit 3:1 V/V Ethylacetat:Hexan gereinigt wurde. Das erhaltene viskose gelbe Öl wurde aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Hexan unter Erhalt von 3-Methoxy-4-(5- nitroindol-3-ylmethyl)benzoesäuremethylester (F) (4,6 g, 45 %) in Form von gelben Nadeln kristallisiert.
- Fp.: 153 - 155ºC.
- NMR: 3,83 (s, 3H, COOCH&sub3;), 3,93 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,12 (s, 2H, CH&sub2;Ar), 7,25 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,49 (m, 3H), 7.95 (dd, 1H, H&sup6;-Indol), 8,47 (d, 1H, H&sup4;-Indol), 11,65 (breit s, 1H, H¹-Indol).
- (b) 3-Methoxy-4-(5-nitroindol-3-yl-methyl)benzoesäuremethylester (F) (5,30 g) wurde zu einer gerührten Suspension von ölfreiem Natriumhydrid (0,424 g) in trockenem N,N- Dimethylformamid (25 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die dunkelrote Lösung wurde 15 min gerührt und dann mit Jodethan (3,04 g) versetzt. Das Gemisch wurde 30 min gerührt und dann in 1 M Chlorwasserstoffsäure (75 ml) eingegossen. Das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat (2 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen (25 ml) und dann getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Das erhaltene gelbe Öl wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel (600 ml) durch Elution mit 70:30 V/V Hexan:Ethylacetat unter Erhalt von 3-Methoxy-4-(1-ethyl-5-nitroindol-3-ylmethyl)benzoesäuremethylester (G) in Form eines gelben Öls gereinigt, das aus Methylenchlorid/Hexan unter Erhalt von gelben Nadeln (4,88 g, 82 %) kristallisiert wurde.
- Fp. : 129 - 30ºC.
- NMR: 1,34 (t, 3H, CH&sub2;CH&sub3;), 3,83 (s, 3H, CO.OCH&sub3;), 3,92 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,11 (s, 2H, CH&sub2;Ar), 4,23 (q, 2H, CH&sub2;CH&sub3;), 7,27 (d, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H, H&sup6;- Indol) , 8,49 (d, 1H, H&sup4;-Indol).
- (c) Eine Lösung des Esters (G) (4,80 g) in Tetrahydrofuran (75 ml) wurde in Gegenwart von Palladium-auf- Kohlenstoff (10 % G/G, 0,25 g) 2 h bei 3,45 bar hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Diatomeenerde entfernt, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Ölrest wurde durch Blitzchromatographie unter Erhalt von 4-(5- Amino-1-ethylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäuremethylester (H) in Form eines bernsteinfarbenen Öls (4,43 g, 100 %) gereinigt.
- TLC, Silicagel,
- Rf 0,23, Hexan:Ethylacetat (6:4 V/V)
- (d) Ein Gemisch aus dem oben beschriebenen Ester (H) (ohne weitere Charakterisierung verwendet) (4,43 g), Cyclopentylessigsäure (1,85 g), 4-(Dimethylamino)pyridin (1,76 g) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid- Hydrochlorid (3,26 g) wurde in Methylenchlorid (100 ml) gelöst, und zwar unter einer Stickstoffatmosphäre, und bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Das Gemisch wurde in 1 M Chlorwasserstoffsäure (25 ml) eingegossen, die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 x 100 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurde mt Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Ölrückstand wurde aus Ethanol unter Erhalt von gebrochenweißen Nadeln kristallisiert, die aus Methylenchlorid/Hexan unter Erhalt von 4-[5-(2-Cyclopentylacetamido)-1-ethylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester (I) in Form eines weißen Pulvers (5,12 g, 87 %) umkristallisiert wurden.
- Fp. : 144 - 146ºC.
- Teil-NMR: (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,17 (m, 2H), 1,32 (t, 3H), 1,4-1,8 (m, 6H), 2,25 (m, 3H), 3,82 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,92 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,97 (s, 2H, ArCH&sub2;), 4,09 (q, 2H, CH&sub2;CH&sub3;), 9,61 (s, 1H, NH).
- (e) Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Teil (d) von Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, wurde der Ester (I) in 4-[5-(2-Cyclopentylacetamido)-1-ethylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure (J) umgewandelt, die sich in Form eines Feststoffs (83 %) ergab.
- Fp. : 219 - 220ºC.
- (f) Eine Lösung von N,N-Diphenylcarbamoylpyridiniumchlorid (311 mg) in Methanol (1 ml) zu einer gerührten Lösung der Säure (J) (450 mg) und Natriumhydroxid (1 ml einer 1 M wäßrigen Lösung) in Methanol (4 ml) gegeben, und zwar unter einer Stickstoffatmosphäre Nach 1,5 min Rühren wurden Ethylacetat und N,N-Dimethylformamid (2 ml) dazugegeben, und das Gemisch wurde Rühren gelassen, bis sich alles gelöst hatte. Die Ethylacetat-Lösung wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt von 4-[5-(2-Cyclopentylacetamido)- 1-ethylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure-N,N-diphenylcarbaminsäureanhydrid (E) in Form eines steifen Schaums mit quantitativer Ausbeute eingedampft.
- Teil-NMR (80 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,30 (t, J=7,1 Hz, 2H, NCH&sub2;CH&sub3;), 3,84 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,94 (s, 2H, ArCH&sub2;), 4,05 (q, J=7,1, Hz, 2H, NCH&sub2;CH&sub3;), 7,41 (s, 10H, NArH), 9,56 (s, 1H, CONH).
- Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem von Beispiel 4 ähnelt, aber unter Verwendung von 4-[6-(Cyclopentyloxycarbonyl)aminoindazol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure-N,N- diphenylcarbaminsäureanhydrid (K) anstelle des Anhydrids (E) und durch Verwendung von Chloroform und dann 2:98 V/V Acetonitril:Chloroform anstelle von Chloroform als Elutionsmittel ergab sich die Testverbindung in Form eines weißen Pulvers (150 mg, 38 %).
- Fp.: 76 - 78ºC.
- Der gemischte Anhydrid (K) ergab sich folgendermaßen:
- (a) Zu einem Gemisch aus 6-Nitromdazol (1,63 g) und 6 N Natriumhydroxid (2,08 ml) wurde 5,25%iges G/V Natriumhypochlorit (17,86 ml) gegeben. Nach 30 min Rühren, Filtrieren und Waschen mit 1 N Natriumhydroxid ergab sich 1-Sodio-3-chlor-6-nitroindazol (2,08 g, 95 %) in Form eines Feststoffs.
- Fp.: > 270ºC.
- (b) Zu einem Gemisch aus dem Natriumsalz (2,19 g) (wie im obigen Teil (a) beschrieben erhalten) und Methanol (50 ml) wurde 3-Methoxy-4-brommethylbenzoesäuremethylester (wie in Teil (a) von Beispiel 1 beschrieben hergestellt) (2,85 g) in Methanol (50 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 2 h gerührt. Nach der Zugabe von Wasser (150 ml) wurde der sich ergebende Niederschlag abfiltriert und aus heißem Ethylacetat unter Erhalt von 4-[3-Chlor-6-nitroindazol-1- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester (2,63 g, 70 %) in Form eines Feststoffs umkristallisiert.
- Fp. : 167,0 - 167,5ºC.
- (c) Ein Gemisch aus dem Produkt aus dem obigen Teil (b) (1,25 g) und Palladium auf Calciumcarbonat (385 mg, 3,65 mmol CaCO&sub3;) in 1:1 V/V Methanol:Ethylacetat (40 ml) wurde 3 h bei 1,1 bar hydriert. Nach der Filtration durch Diatomeenerde, dem Abdampfen von etwa 3 ml der Lösung und der Kristallisation aus Petrolether und Ethylether bei -20ºC ergab sich 4-(6-Aminoindazol-1-ylmethyl)benzoesäuremethylester (L) (930 mg, 90 %) in Form eines Feststoffs.
- Fp. : 131,0 - 131,5ºC.
- (d) Zu einem Gemisch aus dem Indazol (L) (150 mg), Pyridin (0,05 ml) und Methylenchlorid (2 ml) bei -20ºC wurde Chlorameisensäurecyclopentylester (0,07 ml) gegeben. Die Reaktion wurde auf 25ºC erwärmt und 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu Ethylacetat gegeben, und die Ethylacetat-Lösung wurde mit gesättigtem Natriumcarbonat, 1 N HCl und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;). Durch Abdampfen und Triturieren mit Diethylether ergab sich 4-[6-(Cyclopentyloxycarbonyl)aminoindazol-1- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester (M) (148 mg, 73 %) in Form eines Feststoffs.
- Fp. : 150,0 - 151,0ºC.
- Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;N&sub3;a&sub5;:
- C H N
- berechnet: 65,24; 5,95; 9,92;
- gefunden: 65,05; 5,95; 9,47.
- (e) Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Teil (d) von Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, wurde der Ester (M) in 4-[6-(Cyclopentyloxycarbonyl)aminoindazol-1- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure (N) (39 %) in Form eines Feststoffs umgewandelt.
- Fp.: 235 - 236,5ºC.
- (f) Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Teil (f) von Beispiel 4 beschriebenen ähnelt, aber unter Verwendung von 4-[6-(Cyclopentyloxycarbonyl)aminoindazol-1- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure (N) anstelle der Säure (J) ergab sich 4-[6-(Cyclopentyloxycarbonyl)aminoindazol-1- ylmethyl-3-methoxybenzoesäure-N,N-diphenylcarbaminsäureanhydrid (K) in Form eines pinkfarbenen Feststoffs (2,14 g, 96 %).
- Teil-NMR (80 MHz, DMSO-d&sub6;) : 3,86 (s, 3H, OCH&sub3;), 5,49 (5, 2H, ArCH&sub2;N), 7,42 (s, 10H, NArH), 9,69 (s, 1H, CONH).
- Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem von Beispiel 2 ähnelt, aber unter Verwendung von 4-[6-(2-Cyclopentylacetamido)indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure-N,N- diphenylcarbaminsäureanhydrid (0) anstelle des Anhydrids (A) ergab sich die Titelverbindung (63 mg, 9,5 %) in Form eines gebrochenweißen Feststoffs.
- Fp.: 93 - 98ºC.
- Analyse für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub7;S:
- C H N
- berechnet: 65,76; 5,68; 4,67;
- gefunden: 65,60; 6,05; 4,34.
- Der gemischte Anhydrid (Q) wurde folgendermaßen erhalten:
- (a) Eine Lösung von Cyclopentylessigsäure (0,24ml) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (0,34 g) in Methylenchlorid (3 ml) wurde 30 min unter Rückfluß erhitzt und dann mit einer Lösung des Esters (B) (0,5 g) in Methylenchlorid (3 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 30 min unter Rückfluß erhitzt, bei Raumtemperatur 24 h gerührt und dann mit Ethylacetat verdünnt. Diese organische Lösung wurde nacheinander mit 10%iger V/V Chlorwasserstoffsäure, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie auf einer 6 x 18 cm Silicagel-Säule unter Verwendung von 99:1 V/V Ethylacetat:Toluol als Elutionsmittel gereinigt, worauf sich die Umkristallisation aus Hexan/Ethylacetat unter Erhalt von 4- [6-(2-Cyclopentylacetamido)indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester (P) in Form eines Feststoffs anschloß.
- Teil-NMR: 2,0 - 2,5 (br m, 3H, CH&sub2;CH), 3,9 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,0 (s, 3H, OCH&sub3;), 5,3 (s, 2H, NCH&sub2;)
- (b) Der obige Ester (P) wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hydrolysiert, und zwar unter Erhalt von 4-[6-(2- Cyclopentylacetamido)indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure (Q) in Form eines Feststoffs mit 35 % Ausbeute.
- Fp.: 259 - 260ºC.
- (c) Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem von Teil (f) von Beispiel 4 ähnelt, aber unter Verwendung von 4-[6- (2-Cyclopentylacetamido)indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure (Q) anstelle der Säure (J) ergab sich 4-[6-(2- Cyclopentylacetamido)indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure-N,N-diphenylcarbaminsäureanhydrid (O) in Form eines gebrochenweißen Pulvers (1,4 g, 92 %).
- Teil-NMR (80 MHZ, DMSO-d&sub6;): 3,98 (s, 3H, OCH&sub3;), 5,30 (s, 2H, NCH&sub2;Ar), 7,40 (s, 10H, NArH), 9,69 (s, 1H, CONH).
- Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, aber unter Verwendung von Methyl-2- methylphenylsulfon anstelle von Methylphenylsulfon und unter Verwendung von 4-[5-(Cyclopentyloxycarbonyl)amino-1- methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure-N,N-diphenylcarbaminsäureanhydrid (R') anstelle des Anhydrids (A) ergab sich die Titelverbindung in Form eines gelben Pulvers.
- Fp.: 85 - 90ºC.
- Analyse für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub6;S.1,0 H&sub2;O:
- berechnet: 64,84; 6,12; 4,72;
- gefunden: 65,00; 5,83; 4,46.
- Die Ausgangssubstanz (R') ergab sich folgendermaßen:
- (a) 3-Methoxy-4-(5-nitroindol-3-yl-methyl)benzoesäuremethylester (F) (0,44 g) wurde zu einer gerührten Suspension von ölfreiem Natriumhydrid (0,031 g) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben, und zwar unter einer Stickstoffatmosphäre. Die dunkelrote Lösung wurde 10 min gerührt und dann mit Jodmethan (0,18 g) versetzt. Das Gemisch wurde 30 min gerührt und dann in 1 M Chlorwasserstoffsäure (30 ml) eingegossen. Das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat (2 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen (25 ml) und dann getrocknet (MgSO&sub4;) und anschließend eingedampft. Das erhaltene gelbe Öl wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel (50 ml) durch Elution mit 50:45:5 V/V/V Hexan:Dichlormethan:Ethylacetat unter Erhalt von 3-Methoxy-4-(1-methyl-5-nitroindol-3-ylmethyl)benzoesäuremethylester (F') (0,33 g, 72 %) in Form eines gelben Öls gereinigt, das aus Dichlormethan/Hexan unter Erhalt eines gelben Feststoffs kristallisiert wurde.
- Fp. : 144 - 146ºC.
- NMR: 3,81 (s, 3H, NCH&sub3;), 3,83 (s, 3H, COOCH&sub3;), 3,92 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,11 (s, 2H, CH&sub2;Ar), 7,27 (d, 1H), 7,37 (s, 1H, H²- Indol), 7,49 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H, H&sup6;- Indol), 8,50 (d, 1H, H&sup4;-Indol).
- (b) Eine Lösung von (F') (0,56 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde in Gegenwart Palladium-auf-Holzkohle (10 % G/G, 0,1 g) hydriert, und zwar wie für den Aminoester (H) in Beispiel 4 beschrieben, um 4-(5-Amino-1-methylindol-3- ylmethyl)-3-methoxybenzoesäuremethylester (5) (0,50 g, 98 %) in Form eines blaßgelben Schaums zu erhalten.
- NMR: 3,6 (s, 3H, NCH&sub3;), 3,8 (s, 3H, COOCH&sub3;), 3,9 (br, s, 5H, OCH&sub3; und CH&sub2;Ar), 4,45 (br, 2H, NH&sub2;), 6,54 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 7,04 (m, 2H), 7,40 (m, 2H)
- (c) Chlorameisensäurecyclopentylester (0,11 g) wurde zu einer gerührten Lösung von 4-(5-Amino-1-methylindol-3- ylmethyl)-3-methoxabenzoesäuremethylester (S) (0,25 g) und N-Methylmorpholin (0,23 g) in Dichlormethan (3 ml) gegeben, und zwar unter einer Stickstoffatmosphäre. Das Gemisch wurde 2 h gerührt und dann in 1 M Chlorwasserstoffsäure (20 ml) eingegossen. Dieses saure Gemisch wurde dann mit Ethylacetat (2 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO&sub4;) und anschließend unter Erhalt eines viskosen Öls eingedampft. Dieses wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel (50 ml) durch Elution mit 3:7 V/V Ethylacetat:Hexan unter Erhalt von 4-[5- (Cyclopentyloxycarbonyl)amino-1-methylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäuremethylester (T) in Form eines Schaums (0,25 g, 74 %) gereinigt.
- NMR: 1,62 [m, 8H, (CH&sub2;)&sub4;], 3,68 (s, 3H, NCH&sub3;), 3,83 (s, 3H, COOCH&sub3;), 3,91 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,95 (s, 2H, CH&sub2;Ar), 5,05 (m, 1H, -CHO-), 7,11 (m, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,59 (br, 1H), 9,18 (br, 1H, NH) .
- (d) Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem von Teil (d) von Beispiel 1 ähnelt, wurde der Ester (T) in 4-[5- (Cyclopentyloxycarbonyl)amino-1-methylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure (R) umgewandelt, die sich in Form eines weißen Feststoffs (88 %) ergab.
- Fp. : 157 - 158ºC.
- Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Teil (f) von Beispiel 4 beschriebenen ähnelt, wurde die Säure (R) in 4- [5-(Cyclopentyloxycarbonyl)amino-1-methylindol-3-ylmethyl]- 3-methoxybenzoesäure-N,N-diphenylcarbaminsäureanhydrid (R') in Form eines steifen Schaums umgewandelt.
- Teil-NMR (80 MHz, DMSO-d&sub6;) : 3,67 (s, 3H, NCH&sub3;), 3,84 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,92 (s, 2H, ArCH&sub2;), 5,02 (m, 1H, OCH(CH&sub2;)&sub4;), 9,14 (s, 1H, CONH) .
- Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 4 beschriebenen ähnelt, aber unter Verwendung von 4-[5- (Cyclopentyloxycarbonyl)amino-1-methylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure-N,N-diphenylcarbaminsäureanhydrid (R') anstelle des Anhydrids (E) ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers.
- Fp.: 65 - 70ºC.
- Teil-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) : 3,72 (s, 3H, NCH&sub3;), 3,73 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,94 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,08 (s, 2H, ArCH&sub2;), 5,20 (m, 1H, OCH(CH&sub2;)&sub4;), 5,98 (s, 1H, -COCH(CO&sub2;-)SO&sub2;Ar), 6,5 (br s, 1H, ArNHCO&sub2;-), 6,8 (s, 1H, -NCH=C).
- Analyse für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub8;S.0,5 H&sub2;O:
- C H N
- berechnet: 63,14; 5,61; 4,46;
- gefunden: 63,00; 5,83; 4,53.
- Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem von Teil (f) von Beispiel 4 ähnelt, aber unter Verwendung von 4-[5- (Cyclopentyloxycarbonyl)amino-1-methylindazol-3-ylmethyl]- 3-methoxybenzoesäure (U) anstelle der Säure (J) zur Bildung eines gemischten Anhydrids und unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, aber unter Verwendung des so gebildeten Anhydrids anstelle des Anhydrids (A) kann die Titelverbindung hergestellt werden.
- Die Ausgangssubstanz (U) wurde folgendermaßen erhalten:
- (a) Diodeosin (0,025 g) wurde zu einer Lösung von 4- [5-(Cyclopentyloxycarbonyl)amino-1-methylindol-3-ylmethyl]- 3-methoxybenzoesäuremethylester (T) (2,0 g) in trockenem Methanol (200 ml) gegeben. Die sich ergebende rote Lösung wurde zusammen mit einem Magnetrührstab in eine Photolyseapparatur aus Quarz gegeben, die mit einem Gaszylinder, einem Trockenrohr und einer wassergekühlten Immersionsröhre mit einer Quarz-Wolfram-Halogen-Lampe (DVY, 650 Watt) versehen war. Dann wurde während die Lösung bestrahlt wurde gereinigtes, trockenes Sauerstoffgas durch die gerührte Lösung perlen gelassen. Nach 1,5 h (TLC-Uberwachung) wurde die Methanol-Lösung aus der Apparatur entnommen, eingedampft und durch eine Silicagel-Säule (Säulendurchmesser 6 cm) durch Elution mit 3:2 auf 100:0 V/V Ethylacetat:Hexan unter Erhalt von 4-[2-[5-(Cyclopentyloxycarbonyl)amino-2(formyl)(methyl)aminophenyl]-2-oxoethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester (V) (2,12 g, 98,5 %) in Form eines Schaums filtriert.
- NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,5 - 1,9 [m, 8H, (CH&sub2;)&sub4;], 3,04 (s, 2,25H, NCH&sub3;, Isomer A), 3,24 (s, 0,75H, NCH&sub3;, Isomer B), 3,79, 3,82, 3,86 (Singuletts, 6H, 2xOCH&sub3;), 4,12 (s, 0,5H, ArCH&sub2;CO, Isomer B), 4,17 (s, 1,5H, ArCH&sub2;CO, Isomer A), 5,11 (m, 1H, -OCH-), 7,27 - 8,15 (2m, 7H), 9,85 (br s, 0,25H, NH, Isomer B), 9,91 (br s, 0,75H, NH, Isomer A).
- (b) Eine Lösung des Ketoformanilids (V) (1,0 g, wie oben in Abschnitt (a) beschrieben hergestellt) und Hydroxylamin-Hydrochlorid (0,84 g) in frisch destilliertem Pyridin (100 ml) wurde 18 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt, und zwar unter einer Stickstoffatmosphäre. Die abgekühlte Lösung wurde konzentriert, und der Rückstand wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst, mit Wasser (3 x 25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Das Produkt wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel (Säulendurchmesser 4 cm) durch Elution mit 1:1 V/V Ethylacetat:Hexan unter Erhalt von 4-[2-[5-(Cyclopentyloxycarbonyl)amino-2-methylaminophenyl]-2-(hydroxylmino)ethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester (W) (0,57 g, 59 %) in Form eines gebrochenweißen Feststoffs gereinigt.
- NMR (DMSO-d&sub6;): 1,4 - 1,9 [m, 8H, (CH&sub2;)&sub4;], 2,81 (gestörtes Dublett, 3H, NCH&sub3;), 3,83 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,92 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,04 (s, 2H, ArCH&sub2;CO), 4,98 (m, 1H, -CHO-), 6,57 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,24 (br m, 2H), 7,46 (m, 4H), 8,92 (br s, 1H, NHCO).
- (c) Zu einer Lösung des Aminooxims (W) (1,3 g, wie im obigen Abschnitt (b) beschrieben hergestellt) und 4- (Dimethylamino)pyridin (0,35 g) in Dichlormethan (120 ml) wurde Essigsäureanhydrid (0,27 ml, 0,29 g) gegeben, und zwar unter einer Stickstoffatmosphäre Nach 18 h wurde das Gemisch eingedampft, der gelbe Rückstand wurde in Ethylacetat (50 ml) gelöst, mit Chlorwasserstoffsäure (0,05 N, 15 ml), Wasser (15 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Durch Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan bei -20ºC ergab sich 4-[2-(Acetoxyimino)-2-[5-(cyclopentyloxycarbonyl)amino-2-methylaminophenyl]ethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester (X) (1,36 g, 96 %) in Form eines Pulvers.
- Fp. : 124 - 126ºC.
- NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,5 - 1,9 [m, 8H, (CH&sub2;)&sub4;], 2,12 (s, 3H, OCOCH&sub3;), 2,83 (gestörtes Dublett, 3H, NCH&sub3;), 3,83 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,88 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,17 (s, 2H, ArCH&sub2;C=N), 5,00 (m, 1H, -OCH-), 6,24 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7.3 - 7,5 (m, 5H), 9,1 (br s, 1H, NHCO).
- (d) Das Oximacetat (X) (1,3 g, wie im obigen Abschnitt (c) beschrieben hergestellt) wurde in einen 100-ml-Rundhalskolben gegeben, der mit mit einem Rührstab versehen war. Der Kolben wurde mit Hilfe einer Vakuumpumpe unter Hochvakuum gehalten. Dann wurde der Kolben in ein vorerhitzes (170ºC) Ölbad getaucht, bis der Feststoff schmolz und dann noch weitere 10 min länger. Das abgekühlte Produkt wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel (Säulendurchmesser 5 cm, die Verbindung wurde durch Auflösen in einem geringen Volumen Dichlormethan auf die Säule aufgetragen) durch Elution mit 2:3 V/V Ethylacetat:Hexan unter Erhalt von 4-[5-(Cyclopentyloxycarbonyl)amino-1-methylindazol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester (Y) (1,1 g, 96 %) in Form eines Schaums gereinigt.
- NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,5 - 1,9 [m, 8H, (CH&sub2;)&sub4;], 3,83 (s, 3H, CH&sub3;), 3,92 (s, 3H, CH&sub3;), 3,93 (s, 3H, CH&sub3;), 4,19 (s, 2H, ArCH&sub2;Ar), 5,07 (m, 1H, -OCH-), 7,14 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,45 - 7,49 (m, 3H), 7,78 (br s, 1H), 9,46 (br s, 1H, NH).
- (e) Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Teil (d) von Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß vom Ester (Y) anstelle des Esters (C) ausgegangen wurde, ergab sich 4-[5-(Cyclopentyloxycarbonyl)amino-1-methylindazol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure (U) in Form eines weißen Feststoffs (95 %) Fp. : 216 - 217ºC.
- Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Teil (f) von Beispiel 4 beschriebenen ähnelt, aber unter Verwendung der Säure (U) anstelle der Säure (J) zur Bildung eines gemischten Anhydrids und durch Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 4 beschriebenen ähnelt, aber unter Verwendung des so gebildeten Anhydrids anstelle des Anhydrids (E) kann die Titelverbindung hergestellt werden.
- Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem von Teil (f) von Beispiel 4 ähnelt, aber unter Verwendung von 4-[5-(N'- Cyclopentylureido)-1-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure (Z) anstelle der Säure (J) zur Bildung eines gemischten Anhydrids und durch Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, aber unter Verwendung des so gebildeten Anhydrids anstelle des Anhydrids (A) kann die Titelverbindung hergestellt werden.
- Die Ausgangssubstanz (Z) ergab sich folgendermaßen:
- (a) eine Lösung von Chlorameisensäuretrichlormethylester (0,66 g) in trockenem Dioxan (10 ml) wurde während 10 min zu einer gerührten Lösung von 4-(5-(Amino-1- methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxabenzoesäuremethylester (5) (1,09 g) in trockenem Dioxan (15 ml) gegeben, und zwar bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgefäß wurde kontinuierlich mit Stickstoffgas gespült, und der Abstrom wurde durch wäßrige Kaliumhydroxid-Lösung perlen gelassen, um überschüssiges Phosgen zu zerstören. Die In-situ-Bildung des Isocyanats (5) wurde durch TLC verfolgt. Nach 30 min wurde Cyclopentylamin (0,574 g) dazugegeben, und das Gemisch wurde 20 min auf 70ºC erhitzt, dann abgekühlt und dann mit Wasser (100 ml) verdünnt. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, in 95:5 V/V Dichlormethan:Methanol (100 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt eines Feststoffs eingedampft, der aus Acetonitril unter Erhalt von 4-[5-(N'-Cyclopentylureido)-1- methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester (AA) (0,75 g, 56 %) in Form eines Feststoffs umkristallisiert wurde.
- Fp.: 210 - 212ºC.
- Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,25 - 1,80 (3m, 8H, Cyclopentyl-Ring), 3,68 (s, 3H, NCH&sub3;), 3,83 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,90 - 4,0 (2s&spplus;m, 6H, OCH&sub3;, ArCH&sub2;, -CHNH-), 5,93 (d, 1H, -CHNH-).
- (b) Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem von Teil (d) von Beispiel 1 ähnelt, wurde der Ester (AA) in 4-[5- (N'-Cyclopentylureido)-1-methylindol-3-yl-methyl]-3methoxybenzoesäure (Z) umgewandelt, die sich in Form eines weißen Pulvers (70 %) ergab.
- Fp. : 203 - 206ºC.
- Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem von Teil (f) von Beispiel 4 ähnelt, aber unter Verwendung der Säure (Z) anstelle der Säure (J) zur Bildung eines gemischten Anhydrids und durch Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 4 beschriebenen ähnelt, aber unter Verwendung des so gebildeten Anhydrids anstelle des Anhydrids (E) kann die Titelverbindung hergestellt werden.
- Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem von Teil (f) von Beispiel 4 beschriebenen ähnelt, aber unter Verwendung von 4-[5-(N-Cyclopentylmethylcarbamoyl)-1-[1-(N,N-dimethylcarbamoyl)ethyl]indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure (BB) anstelle der Säure (J) zur Bildung eines gemischten Anhydrids und durch Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, aber unter Verwendung des so gebildeten Anhydrids anstelle des Anhydrids (A) kann die Titelverbindung hergestellt werden.
- Die Ausgangssubstanz (BB) wurde folgendermaßen hergestellt:
- (a) Eine Lösung von Cyclopentylnitril (15 g) in Ether (115 ml) wurde tropfenweise unter Stickstoff zu einer unter Rückfluß kochenden Aufschlämmung von Lithiumaluminiumhydrid (9 g) in Ether (200 ml) gegeben. Das Gemisch wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumsulfat-Lösung behandelt und dann filtriert. Das Filtrat wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt von Cyclopentylmethylamin (13 g, 84 %) in Form einer gelben Flüssigkeit eingedampft.
- IR (sauber) : 3300, 3340, 1600 cm&supmin;¹.
- (b) Eine Lösung von Cyclopentylmethylamin (2,66 g), 5- Carboxyindol (4,76 g), 4-(Dimethylamino)pyridin (3,60 g) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid- Hydrochlorid (5,67 g) in Methylenchlorid (60 ml) wurde 12 h unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die bernsteinfarbene Lösung wurde mit Methylenchlorid (150 ml) verdünnt, nacheinander mit 10%igem (G/V) wäßrigen Natriumcarbonat, 10%iger (V/V) Chlorwasserstoffsäure, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der bernsteinfarbene Ölrückstand wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel (700 ml) durch Elution mit 1:3 V/V Ethylacetat:Chloroform unter Erhalt von 5-(N-Cyclopentylmethylcarbamoyl)indol (CC) (5,17 g, 80 %) in Form eines weißen kristallinen Feststoffs gereinigt.
- Fp. : 110 - 112ºC.
- NMR (80 MHz, CDCl&sub3;): 1,0 - 2,4 (breit m, 9H, Cyclopentyl), 3,4 (dd, 2H, CH&sub2;N), 6,2 (breit, 1H, NH), 6,6 (m, 1H, H³- Indol), 7,3 (t, 1H, H²-Indol), 7,4 (d, 1H, H&sup7;-Indol), 8,5 (breit, 1H, CONH).
- (c) Zu einer Lösung des Indols (CO) (3,97 g) in Dioxan (30 ml) wurde Silber(I)-oxid (3,84 g) gegeben. Das Gemisch wurde vor Licht geschützt und unter Rückfluß unter einer Stickstoffatmosphäre 2 h erhitzt. Dann wurde eine Lösung von 4-Brommethyl-3-methoxybenzoesäuremethylester (4,25 g) (wie in Teil (a) von Beispiel 1 beschrieben hergestellt) in Dioxan (11 ml) dazugegeben, woraufhin das Gemisch weitere 4 h unter Rückfluß erhitzt wurde. Dann wurde das Gemisch abgekühlt, mit 1:1 V/V Ethylacetat:Ether (100 ml) verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Biitzchromatographie auf Silicagel (1500 ml) durch Elution mit 1:200 V/V Methanol:Chloroform unter Erhalt von 4- [5- (N-Cyclopentylmethylcarbamoyl) indol-3-ylmethyl] -3-methoxybenzoesäuremethylester (DD) in Form eines gelbbraunen kristallinen Feststoffs (2,9 g, 42 %) gereinigt.
- Teil-NMR (80 MHz, CDCl&sub3;): 3,45 (dd, 2H, CH&sub2;N), 3,93 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,95 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,17 (s, 2H, ArCH&sub2;), 6,17 (t, 1H, NHCO), 7,01 (d, 1H, H²-Indol), 7.16 (d, 1H), 8,04 (br s, 1H, H&sup4;-Indoi), 8,45 (br s, 1H, NH).
- (d) Eine Lösung des Indols (DD) (0,80 g) in N,N- Dimethylformamid (2 ml) wurde zu einer Aufschlämmung von Natriumhydrid (0,05 g) in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gegeben, und zwar bei 0.0. Das Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 20 min bei 0.0 gerührt und 15 min bei 25ºC. Dann wurde die Reaktion auf 0ºC abgekühlt, mit einer kalten Lösung von N,N-Dimethyl-2-brompropanamid (0,38 g) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) behandelt und dann auf 25ºC erwärmen gelassen. Das Gemisch wurde wieder auf 0ºC abgekühlt, mit gesättigtem wäßrigen Ammoniumchlorid abgelöscht, mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel (600 ml) durch Elution mit 1:99 V/V Methanol:Chloroform unter Erhalt von 4-[5-(N-Cyclopentylmethylcarbamoyl)-1-[1- (N,N-dimethylcarbamoyl)ethyl]indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester (EE) in Form eines bernsteinfarbenen Schaums (0,29 g, 29 %) gereinigt.
- Teil-NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) : 1,62 (d, 3H, CHCH&sub3;) , 2,78 (s 3H, NCH&sub3;), 2,95 (s, 3H, NCH&sub3;), 3,39 (dd, 2H, NCH&sub2;), 3,89 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,92 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,11 (s, 2H, ArCH&sub2;), 5,29 (q, 1H, CH&sub3;CH), 7,01 (81 1H, H²-Indol).
- (e) Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem von Teil (d) von Beispiel 1 ähnelt, wurde der Ester (EE) in 4-[5-(N- Cyclopentylmethylcarbamoyl)-1-[1-(N,N-dimethylcarbamoyl)ethyl]indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure (BB) umgewandelt, die sich in Form eines weißen Feststoffs (59 %) ergab.
- Fp. : 146 - 147ºC.
- Analyse für O&sub2;&sub9;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub5;.0,5 H&sub2;O:
- C H N
- berechnet: 67,68; 7,05; 8,16;
- gefunden: 67,67; 6,89; 7,92.
- Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem von Teil (f) von Beispiel 4 ähnelt, aber unter Verwendung der Säure (BB) anstelle der Säure (J) zur Bildung eines gemischten Anhydrids und durch Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 4 beschriebenen ähnelt, aber unter Verwendung des so gebildeten Anhydrids anstelle des Anhydrids (E) kann die Titelverbindung hergestellt werden.
- Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen veranschaulicht, die zur therapeutischen oder prophylaktischen Verabreichung einer sauren Verbindung mit der Formel I oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon (im folgenden mit "Verbindung X" bezeichnet) werden können:
- Es ist klar, daß die obigen pharmazeutischen Zusammensetzungen nach gut bekannten pharmazeutischen Techniken variiert werden können, um sie an verschiedene Mengen und Typen des wirksamen Inhaltsstoffs "Verbindung X" anzupassen. Das Aerosol (vi) kann in Verbindung mit einem Standard-Aerosolspender mit Dosiereinrichtung verwendet werden. Chemische Formeln in der Beschreibung
Claims (16)
1. Verbindung mit der folgenden Formel I:
in der
=A- für eine Gruppe mit der Formel =C(Ra)- oder =
Nsteht, in der Ra für Wasserstoff oder (1-4C)Alkyl
steht,
die Gruppe R¹.L- ein Amid-Rest mit der Formel
R¹.W.CO.NH-, R¹.W.CS.NH- oder R¹.NH.CO- ist, in der
R¹ ausgewählt ist unter (a) (2-10C)Alkyl, das
gegebenenfalls einen oder mehrere Fluor-Substituenten
trägt, (b) Phenyl-(1-6C)alkyl, wobei der (1-6C)Alkyl-
Rest gegebenenfalls einen Fluor- oder (1-4C)Alkoxy-
Substituenten tragen kann und der Phenyl-Rest
gegebenenfalls einen unter Halogen, (1-4C)Alkyl,
(1-4C)Alkoxy und Trifluormethyl ausgewählten
Substituenten tragen kann; und (c) (3-8C)Cycloalkyl,
(3-8C)Cycloalkenyl, (3-8C)Cycloalkyl-(1-6C)alkyl oder
(3-8C)Cycloalkenyl- (1-6C)alkyl, wobei der cyclische
Rest jeder dieser Gruppen gegebenenfalls einen oder
zwei (1-4C)Alkyl-Substituenten tragen kann und
W für Oxy, Thio, Imino oder für eine Direktbindung zu
R¹ steht,
R² für Wasserstoff, Halogen, (1-4C)Alkyl oder
(1-4C)Alkoxy steht,
einer der Substituenten R³ und R&sup4; ein Rest mit der
Formel II ist:
in der
Rb für Wasserstoff, (1-4C)Alkyl oder (1-4C)Alkoxy
steht,
Rc für Wasserstoff, (i-40)Alkyl, (1-4C)Alkoxy,
Trifluormethyl oder Halogen steht; und
M für Wasserstoff, Cyano, (1-4C)Alkoxycarbonyl,
Carbamoyl, N-Phenylcarbamoyl, N-p-Tolylcarbamoyl, N-p-
Chlorphenylcarbamoyl, N-o-Tolylcarbamoyl, N-p-
Anisylcarbamoyl, N-(1-4C)Alkylcarbamoyl, N,N-
Di[(1-4C)alkyl]carbamoyl oder (1-6C)Alkanoyl steht,
und der andere der Substituenten R³ und R&sup4; für
Wasserstoff, Halogen (mit der Maßgabe, daß R³ nicht Halogen
sein kann), (3-8C)Cycloalkyl, (3-8C)Cycloalkyl-
(1-4C)alkyl oder einen Kohlenwasserstoff-Rest mit 1
bis 10 Kohlenstoffatomen steht, der unter Alkyl,
Alkenyl, Alkinyl, Alkadienyl, Alkadiynyl und Alkenynyl
ausgewählt ist, wobei der Kohlenwasserstoff-Rest
außerdem gegebenenfalls einen Substituenten P trägt,
der unter Cyano, Carboxy, 1H-Tetrazol-5-yl,
(1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkoxycarbonyl, Carbamoyl mit der
Formel CONRdRe, Ureido mit der Formel NRfCONRdRe,
Carbamoyloxy mit der Formel OCONRdRe, einem Carbamat
mit der Formel NRfCOORg, Acylamino mit der Formel
NRfCORg, Acyloxy mit der Formel OCORg und einer
gegebenenfalls oxidierten Thio-Gruppe mit der Formel
S(O)nRg ausgewählt ist, wobei für Rd, Re und Rf
folgendes gilt:
(1) Rd ist unter Wasserstoff, (1-6C)Alkyl und
Phenyl ausgewählt, wobei der Phenyl-Rest
gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann,
die unter Halogen, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy und
Trifluormethyl ausgewählt sind, und Re und Rf sind
unabhängig voneinander unter Wasserstoff und
(1-6C)Alkyl ausgewählt, oder
(2) Rd und Re bilden zusammen mit dem
benachbarten Stickstoff einen Pyrrol-, Pyrrolidin-,
Piperidin-, Morpholin-, Piperazin- oder
N-(1-6C)alkylpiperazin-Ring und Rf steht für Wasserstoff oder
(1-6C)Alkyl,
Rg ist unter (1-4C)Alkyl und Phenyl ausgewählt, wobei
der Phenyl-Rest gegebenenfalls einen oder zwei
Substituenten tragen kann, die unter Halogen, (1-4C)Alkyl,
(1-4C)Alkoxy und Trifluormethyl ausgewählt sind und
n ist die ganze Zahl 0, 1 oder 2,
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei:
Ra für Wasserstoff oder Methyl steht,
die Gruppe R¹.L- ein Amid-Rest mit der Formel
R¹.W.CO.NH- oder R¹.NH.CO- ist, in der R¹ ausgewählt
ist unter (a) (3-7C)Alkyl, das gegebenenfalls einen
oder mehrere Fluor-Substituenten trägt, (b) Phenyl-
(1-4C)alkyl, wobei der (1-4C)Alkyl-Rest gegebenenfalls
einen Fluor- oder (1-4C)Alkoxy-Substituenten tragen
kann und der Phenyl-Rest gegebenenfalls einen unter
Halogen, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy und Trifluormethyl
ausgewählten Substituenten tragen kann und (c)
(3-6C)Cycloalkyl, (3-6C)Cycloalkenyl,
(3-6C)Cycloalkyl-(1-4C)alkyl oder (3-6C)Cycloalkenyl-(1-4C)alkyl,
wobei der cyclische Rest jeder dieser Gruppen
gegebenenfalls einen oder zwei (1-4C)Alkyl-Substituenten
tragen kann und
W für Oxy, Imino oder eine Direktbindung zu R¹ steht,
R² für Wasserstoff, Halogen, Methyl oder Methoxy
steht,
einer der Substituenten R³ und R&sup4; ein Rest mit der
Formel II ist, in der
Rb meta zur Carbonyl-Gruppe steht und Wasserstoff oder
(1-4C)Alkoxy ist,
Rc für Wasserstoff, (1-4C)Alkyl oder Halogen steht und
M für Wasserstoff, Cyano, (1-2C)Alkoxycarbonyl,
Carbamoyl, N- (1-2C)Alkylcarbamoyl oder (1-2C)Alkanoyl
steht,
und der andere der Substituenten R³ und R&sup4; für
Wasserstoff, Halogen (mit der Maßgabe, daß R³ nicht
Halogen sein kann), (3-6C)Cycloalkyl,
(3-6C)Cycloalkyl-(1-2C)alkyl oder einen Kohlenwasserstoff-Rest
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, der unter Alkyl,
Alkenyl und Alkinyl ausgewählt ist, wobei der
Kohlenwasserstoff-Rest außerdem gegebenenfalls einen
Substituenten P trägt, der unter Cyano, Carboxy, 1H-
Tetrazol-5-yl, (1-2C)Alkoxy, (1-2C)Alkoxycarbonyl,
Carbamoyl mit der Formel CONRdRe und einer oxidierten
Thio-Gruppe mit der Formel S(O)nRg ausgewählt ist,
wobei für Rd und Re folgendes gilt:
(1) Rd ist unter Wasserstoff, (1-4C)Alkyl und
Phenyl ausgewählt, wobei der Phenyl-Rest
gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die
unter Halogen, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy und
Trifluormethyl ausgewählt sind, und
Re ist unter Wasserstoff und (1-4C)Alkyl ausgewählt,
oder
(2) Rd und Re bilden zusammen mit dem benachbarten
Stickstoff einen Piperidin-, Morpholin-,
Piperazinoder N-(1-2C)alkylpiperazin-Ring,
Rg ist unter (1-4C)Alkyl und Phenyl ausgewählt, wobei
der Phenyl-Rest gegebenenfalls einen oder zwei
Substituenten tragen kann, die unter Halogen,
(1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy und Trifluormethyl
ausgewählt sind, und
n ist die ganze Zahl 1 oder 2.
3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei:
Rd und Re unabhängig voneinander unter Wasserstoff und
(1-4C)Alkyl ausgewählt sind und
Rg für (1-4C)Alkyl steht.
4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei
R¹ ausgewählt ist unter Ethyl, Propyl, Isopropyl,
Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, t-Butyl, Pentyl, 1-
Ethylpropyl, Hexyl, Heptyl, 1-Ethylpentyl, Nonyl,
Benzyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Trifluormethylbenzyl, 4-
Methylbenzyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl, 1-Methyl-
1-phenylethyl, 1-Phenylpropyl, 1-Phenylpentyl, α-
Fluorbenzyl, α-Methoxybenzyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, 2-
Cyclopentylethyl, 1-Cyclopentylbutyl,
1-Cyclohexylpropyl, 1-Cyclohexylbutyl, 5-Methyl-2-(1-
methylethyl)cyclohexyl und 1-Cyclohexen-4-ylmethyl,
W unter Oxy, Imino, Thio und einer Direktbindung
ausgewählt ist,
R² unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl und
Methoxy ausgewählt ist,
Ra unter Wasserstoff und Methyl ausgewählt ist;
Rb unter Wasserstoff, Methyl und Methoxy ausgewählt
ist,
Rc unter Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor und Brom
ausgewählt ist,
Rd, Re und Rf unter folgendem ausgewählt sind:
(1) Rd ist ausgewählt unter Wasserstoff, Methyl,
Ethyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl, Phenyl,
2-Methylphenyl und 4-Chlorphenyl; und Re und Rf sind jeweils
unabhängig voneinander unter Wasserstoff, Methyl und
Ethyl ausgewählt, und
(2) Rd und Re bilden zusammen mit dem
benachbarten Stickstoff einen Ring, der unter Piperidin,
Morpholin und N-Methylpierazin ausgewählt ist, und Rf
ist unter Wasserstoff, Methyl und Ethyl ausgewählt,
Rg ist unter Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl,
2-Methylphenyl und 4-Chlorphenyl ausgewählt, und
M ist unter Wasserstoff, Cyano, Methoxycarbonyl,
Ethoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Phenylcarbamoyl, N-
Methylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl und Acetyl
ausgewählt.
5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei
R¹ ausgewählt ist unter
(a) Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl,
sek.-Butyl, t-Butyl, Pentyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl,
Heptyl, 1-Ethylpentyl und Nonyl, wobei jede Gruppe
gegebenenfalls durch mindestens ein Fluoratom
substituiert sein kann,
(b) Benzyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl, 1-
Phenylpropyl, 2-Phenylpropyl, 3-Phenylpropyl, 1-
Methyl-1-phenylethyl, 1-Phenylbutyl und
1-Phenylpentyl, wobei der Alkyl-Teil gegebenenfalls durch
Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann und der
Phenyl-Rest gegebenenfalls durch einen der
Substituenten Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl,
Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann,
(c) Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclobutylmethyl,
Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, 1-Cyclopentylethyl, 2-
Cyclopentylethyl, 1-Cyclopentylpropyl,
1-Cyclohexylpropyl, 1-Cyclopentylbutyl und 1-Cyclohexylbutyl,
und
(d) Cyclopentenyl, Cyclohexenyl,
Cyclopentenylmethyl, 1-Cyclohexen-4-ylmethyl und
1-(Cyclohexenyl)butyl, gegebenenfalls am cyclischen Rest durch Methyl,
Ethyl oder Isopropyl substituiert, und
M ist unter Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, N-
Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl,
N,N-Dimethylcarbamoyl, N-Phenylcarbamoyl, N-p-tolylcarbamoyl, N-p-
Chlorphenylcarbamoyl, N-o-Tolylcarbamoyl,
N-p-Anisylcarbamoyl, Acetyl, Propionyl und Butyryl ausgewählt.
6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei =A- für eine Gruppe
mit der Formel =C(Ra)- oder =N- steht, in der
Ra für Wasserstoff oder (1-4C)Alkyl steht,
die Gruppe R¹.L- ein Amid-Rest mit der Formel
R¹.W.CO.NH-, R¹.W.CS.NH- oder R¹.NH.CO- ist, in der
R¹ unter 1-Ethylpentyl, Cyclopentyl und
Cyclopentylmethyl ausgewählt ist,
W für Oxy, Thio, Imino oder eine Direktbindung zu R¹
steht,
R² für Wasserstoff steht,
einer der Substituenten R³ und R&sup4; für einen Rest mit
der Formel II steht und der andere der Substituenten
R³ und R&sup4; unter Wasserstoff, Methyl, Ethyl und 1-(N,N-
Dimethylcarbamoyl) ethyl) ausgewählt ist, wobei
Rb für Methoxy steht,
Rc für Wasserstoff steht, und
M unter Wasserstoff, Cyano und Methoxycarbonyl
ausgewählt ist,
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
7. Verbindung nach Anspruch 1, wobei
R¹ unter 1-Ethylpentyl, Cyclopentyl und
Cyclopentylmethyl ausgewählt ist,
R² für Wasserstoff steht,
einer der Substituenten R³ und R&sup4; für einen Rest mit
der Formel II steht und der andere der Substituentenen
R³ und R&sup4; unter Wasserstoff, Methyl und Ethyl
ausgewählt ist, wobei
Rb für Methoxy steht,
Rc für Wasserstoff steht, und
M unter Wasserstoff, Cyano und Methoxycarbonyl
ausgewählt ist.
8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei
R¹ unter Butyl, Pentyl, 1-Ethylpentyl, 1-Phenylpropyl,
α-Fluorbenzyl, α-Methoxybenzyl, Cyclopentyl und
Cyclopentylmethyl ausgewählt ist,
W unter Oxy, Imino und einer Direktbindung ausgewählt
ist,
R², Ra und Rc jeweils für Wasserstoff stehen,
Rb für Methoxy steht und
M unter Wasserstoff und Methoxycarbonyl ausgewählt
ist.
9. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt unter:
(a) Verbindungen mit der Formel I, wobei R¹.L für
R¹.W.CO.NH- steht, W für Oxy oder Imino steht und R¹
für Cyclopentyl steht,
(b) Verbindungen mit der Formel I, wobei R¹.L für
R¹.W.CO.NH- steht, W für eine Direktbindung steht und
R¹ für 1-Ethylpentyl oder Cyclopentylmethyl steht,
(c) Verbindungen mit der Formel I, wobei R¹.L für
R¹.NH.CO- steht und R¹ für Cyclopentylmethyl steht,
(d) Verbindungen mit der Formel I, wobei R¹.L für
R¹.NH.CO- und einer der Substituenten R³ und R&sup4; für
einen Rest mit der Formel II steht und der andere der
Substituenten R³ und R&sup4; für eine Kohlenwasserstoff-
Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, die unter
Alkyl, Alkinyl und Alkadiynyl ausgewählt ist, wobei
die Kohlenwasserstoff-Gruppe gegebenenfalls den
Substituenten P trägt.
10. Verbindung oder Salz davon nach Anspruch 1, aber mit
der Formel III
wobei R¹, W, A, Rb, Rc und M die in Anspruch 1
definierten Bedeutungen haben und R&sup5; jede der
Bedeutungen für R³ oder R&sup4; in Anspruch 1 hat, wobei der
Rest mit der Formel II ausgenommen ist.
11. Verbindung oder Salz davon nach Anspruch 1, aber mit
der Formel IV
wobei R¹, W, A, Rb, Rc und M die in Anspruch 1
definierten Bedeutungen haben und R&sup5; jede der
Bedeutungen für R³ oder R&sup4; in Anspruch 1 hat, wobei
Halogen und ein Rest mit der Formel II ausgenommen
ist.
12. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
2-[4-[6-(Cyclopentyloxycarbonyl)aminoindazol-1-
ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-phenylsulfonylessigsäuremethylester
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
13. Salz nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem
es sich um ein Salz mit einer Base handelt, die ein
physiologisch geeignetes Kation bildet.
14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach
Anspruch 1, das unter folgenden ausgewählt ist:
(A) Umsetzung einer freien Carbonsäure mit der
Formel V
in der R¹, R², L und A jede der in Anspruch 1
definierten Bedeutungen haben und einer der Substituenten
R&sup6; und R&sup7; für einen Benzoesäure-Rest mit der Formel VI
steht
und der andere der Substituenten R&sup6; und R&sup7; eine der in
Anspruch 1 definierten Bedeutungen für R³ und R&sup4; hat,
wobei ein Rest mit der Formel II ausgenommen ist,
wobei aber R&sup7; nicht für Halogen steht, oder eines
reaktiven Derivats der Carbonsäure mit der Formel V,
mit einem Sulfon mit der Formel VII
in der M und Rc jede der in Anspruch 1 definierten
Bedeutungen haben,
(B) Umsetzung einer freien Säure mit der Formel V mit
einem Sulfon mit der Formel VII in Gegenwart eines
geeigneten Dehydratisierungsmittels und
(C) Acylierung eines Amins mit der Formel VIII
zum Erhalt einer Verbindung mit der Formel I, in der
R¹.L- für eine Gruppe mit der Formel R¹.W.CO.NH- oder
R¹.W.CS.NH- steht,
wobei in jedem dieser Verfahren, sofern nichts anderes
definiert ist, die allgemeinen Reste die in Anspruch 1
definierten Bedeutungen haben,
woraufhin, wenn ein pharmazeutisch geeignetes Salz
benötigt wird, dieses durch Umsetzung einer sauren
Form einer ausreichend sauren Verbindung mit der
Formel I mit einer Base, die ein physiologisch geeignetes
Kation liefert, erhältlich ist.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung
mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes
Salz davon, nach Anspruch 1 zusammen mit einem
pharmazeutisch geeigneten Streckmittel oder Trägermittel
enthält.
16. Verwendung einer Verbindung mit der Formel I, oder
eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon, nach
Anspruch 1 zur Herstellung eines neuen Arzneimittels
zu Antagonisierung einer oder mehrerer der Wirkungen
einer oder mehrerer Leukotrien-Typen in einem
Lebewesen.
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