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Verfahren zur Herstellung von neuen, benzylindolylsubstituierten niedrigen aliphatischen
Säuren sowie deren Salzen und Estern
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in oc-Stellung durch einen Indolyl- (3)-Rest substituierten niedrigen aliphatischen Säuren, die einen am Stickstoffatom des Indolringes gebundenen, funktionell substituierten Benzylrest besitzen, sowie von Salzen und Estern derartiger Verbindungen.
Seit vielen Jahren wird die Behandlung von arthritischen und damit verwandten Zuständen mit Steroiden, wie Cortison, Prednison u. dgl., durchgeführt. Diese Substanzen sind wirksam, doch weisen sie in wechselndem Grade den Nachteil auf, gewisse unerwünschte Nebenwirkungen hervorzurufen.
Die bis jetzt bekannten nichtsteroiden entzündungshemmenden Mittel waren nicht voll befriedigend, da sie ebenfalls dazu neigen, in vielen Fällen unerwünschte Nebenwirkungen hervorzurufen.
Es wurde nun gefunden, dass in oc-Stellung durch einen Indolyl- (3)-Rest substituierte niedrige aliphatische Säuren der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel I entzündungshemmende Wirksamkeit besitzen und die Bildung von Granulationsgewebe wirksam hemmen oder verhüten. Gewisse der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigen einen hohen Grad dieser Wirksamkeit und sind bei der Behandlung von arthritischen und Hauterkrankungen u. ähnl. Zuständen wertvoll, die auf die Behandlung mit entzündungshemmenden Mitteln ansprechen. Gewisse der Verbindungen zeigen zusätzlich eine starke antipyretische Wirkung.
Die neuen in a-Stellung durch einen Indolyl- (3)-Rest substituierten niedrigen aliphatischen Säuren sind auch als Sonnenschutzmittel sowie ferner als Zwischenprodukte für Synthesen substituierter Tryptamine und Tryptaminderivate wertvoll, die der pressorischen Wirkung des Serotonins entgegenwirken. Ferner sind sie als Zwischenprodukte bei Synthesen von Derivaten und Analogen des Reserpins brauchbar.
Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen die allgemeine Strukturformel I :
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in der
Rl und Rg Wasserstoff, niedrige Alkylreste mit bis zu 4 C-Atomen oder niedrige Alkenylreste mit bis zu 4 C-Atomen, beispielsweise einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Allyl- oder Vinylrest,
R2 Wasserstoff oder einen Alkylrest, wie beispielsweise einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isopropyl-, Amyl- oder Hexylrest, einen cycloaliphatischen Rest, wie beispielsweise einen Cyclohexylrest, einen Alkenylrest, wie beispielsweise einen Allyl-, oder Vinylrest, einen Aryl- oder Aralkylrest, wie beispielsweise einen Phenyl-, Naphthyl-, Benzyl-, Phenäthyl- oder Phenpropylrest, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Halogenphenyl oder Alkoxyphenyl mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen,
Rs eine Hydroxyl-, Alkoxy-, z. B.
Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxy-, Propoxy-, eine Cycloalkoxy-, Alkenyloxy-, z. B. Allyloxy-, eine Aryloxy- oder Aralkyloxy-, z. B. Phenoxy-, Benzyloxy-, Halogenbezyloxy-, Alkoxybenzyloxygruppe, einen Halogen-, Nitro-, Amino-, Acylamino-, Aminoxyd-, Urethan-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Amidin-, acylierten Amidin-, Hydrazin-, Alkoxyamin-, sulfonierten Amin-,
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Mercapto-, Methylmercapto-, Äthylmercapto-, Propylmercapto- oder Benzylmercaptorest, eine Cyan-, Halogenalkyl-, z. B. einen Trifluormethyl-, Trifluoräthyl-, Perfluoräthyl-, ss-Chloräthyl-, Alkanoyl-,
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und Aralkylrest bedeutet, a) einen Wert von 0 bis 4 und b einen Wert von 1 bis 3 bedeuten.
Wie die oben angegebene Strukturformel I zeigt, enthält der Benzylrest der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zumindest einen funktionellen Substituenten des oben angegebenen Typs und kann bis zu drei derartige Substituenten enthalten. Ist der aromatische Ring polysubstituiert, so können die Substituenten untereinander gleich oder voneinander verschieden sein. Der Phenylteil des Indolringes kann substituiert sein (R4 in Formel I). Eine derartige Substitution kann in der 4-, 5-, 6- und bzw. oder 7-Stellung des Indolringes vorliegen, und die Gruppen können untereinander gleich oder voneinander verschieden sein, falls mehr als eine Gruppe vorhanden ist.
Zur Herstellung der in a-Stellung durch einen l-Benzylindolyl- (3)-Rest substituierten niedrigen aliphatischen Säuren, in welchen der Benzylrest funktionell substituiert ist, geht man erfindungsgemäss von einer in a-Stellung durch einen Indolyl- (3)-Rest substituierten niedrigen aliphatischen Säure, deren Salzen oder Estern der allgemeinen Formel II
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aus, in der R, Rs, R, und a die obige Bedeutung haben und
Y Wasserstoff, nied.-Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Benzyl, Halogenbenzyl oder Naphthyl ist, und setzt diese Verbindung zwecks Aralkylierung mit einem funktionell substituierten Benzylester der allgemeinen Formel III
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in der Ri,
Rg und b die obige Bedeutung haben und X ein Anion einer starken anorganischen Säure oder einer organischen Sulfonsäure ist, um ; gegebenenfalls wird in so erhaltenen Verbindungen, wenn der Substituent Rg als Nitrogruppe vorliegt, diese zu einer Aminogruppe reduziert, gegebenenfalls diese dann in eine Acylamino-, Aminoxyd-, Urethan-, Alkylamin-, Dialkylamino-, Amidin-, acylierte Amidino-, Hydrazino-, Alkoxyamino- und sulfonierte Aminogruppe, oder, wenn der Substituent
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wobei ein funktionell substituiertes Benzylchlorid oder-bromid bevorzugt ist.
Dimethylformamid, Di- methylformamid-Benzol, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol, und niedrige Alkanole, wie beispielsweise Methanol, Äthanol, tert.-Butanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Diphenyläther und Nitrobenzol, sind Beispiele für verwendbare befriedigende Lösungsmittelmedien. Ist ein indolylsubstituierter aliphatischer Säureester die Reaktionskomponente der allgemeinen Formel II, so werden bevorzugt praktisch äquimolare Mengen des Esters und des alkalischen Kondensationsmittels und ein schwacher Überschuss über die molare Menge an funktionell substituiertem Benzylhalogenid verwendet. In denjenigen Fällen, in welchen die freie Säure aralkyliert wird, verwendet man jedoch 2 Mol Kondensationsmittel je Mol Indolylsäure, da ein Säuresalz in dem Reaktionsgemisch gebildet wird.
Die Temperatur, bei welcher die Aralkylierung durchgeführt wird, ist nicht kritisch. Es ist zweckmässig, das Verfahren bei etwa Zimmertemperatur auszuführen, wobei die Umsetzung dann gewöhnlich in etwa 1 Stunde praktisch beendet ist. Längere Reaktionszeiten schaden nicht und können gewünschtenfalls angewendet werden.
Bei der Anwendung des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin die Substituenten R4 oder Rg basische Reste bedeuten, können sich bei der Aralkylierungsstufe Komplikationen ergeben. Es wird daher bevorzugt, einen solchen Substituenten nach der Aralkylierung zu bilden. So ist es bei der Synthese einer in -Stellung durch einen l-Aminobenzylindolyl- (3)-Rest substituierten niedrigen aliphatischen Säure vorteilhaft, die indolylsubstituierte aliphatische Säure mit einem Nitrobenzylhalogenid umzusetzen und die erhaltene in -Stellung durch einen l-Nitrobenzylindolyl- (3)-Rest substituierte aliphatische Säure katalytisch zu der entsprechenden Aminoverbindung zu reduzieren.
Beispielsweise wird zur Herstellung der 1X-[1-p-Aminobenzyl-2-nied. -alkyl-S-hydrocarbonoxyindolyl- (3)]-propionsäure p-Nitrobenzylchlorid mit einem 1X-[2-nied. AlkyI-S-hydrocarbonoxyindolyl- (3) ]-propion- säureester umgesetzt und der so gebildete 1X-[1-p-Nitrobenzyl-2-nied. alkyl-S-hydrocarbonoxyindolyl- (3) ]- propionsäureester katalytisch unter Verwendung eines Katalysators, wie beispielsweise Platin oder Palladium auf Kohle, zu der entsprechenden p-Aminobenzylverbindung reduziert.
Diese letztgenannte Substanz kann durch Umsetzung mit einer Mineralsäure zu der freien Säure hydrolysiert oder weiter unter Bildung von Derivaten der primären Aminogruppe behandelt werden, die dann in die freie aliphatische
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sulfat in Gegenwart einer Base unter Bildung der entsprechenden p-N, N-Dimethylaminobenzylverbindung, mit Sulfonylhalogenid unter Bildung des Esters einer < x- [l-p-Sulfbnamidobenzyl-2-nied. alkyl-5- methoxyindolyl- (3)]-propionsäure oder mit Kaliumisocyanat unter Bildung des Harnstoffderivats umgesetzt werden. Alle diese Ester lassen sich durch Behandlung mit einer Base leicht in die freien Säuren überführen.
Die auf diese Weise hergestellte 1X-[1-p-N, N-Dimethylaminobenzyl-2-nied. alkyl-S-methoxy- indolyl- (3)]-propionsäure kann mit Wasserstoffperoxyd in Essigsäure unter Bildung des entsprechenden N-Oxyds behandelt werden.
In ähnlicher Weise werden diejenigen Verbindungen, bei welchen die funktionelle Gruppe in dem N-Benzylsubstituenten eine Carboxylgruppe oder deren Alkalisalz oder niedriger Alkylester ist, zweck-
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(3)-RestAlkylester der α-[2-Methyl-5-methoxyindolyl-(3)]-propinosäure umgesetzt wird, wobei ein niedriger Alkylester der α-[1-p-Carbobenzoxybenzyl-2-methyl-5-methoxyindolyl-(3)]-propionsäure gebildet wird, der mit Wasserstoff in Gegenwart eines Platinkatalysators unter Bildung der gewünschten p-Carboxybenzylverbindung behandelt wird.
Diese letztere Verbindung der Formel
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kann mit Thionylhalogenid unter Bildung des p-Halogenformylbenzylderivats umgesetzt werden, das seinerseits mit Ammoniak unter Bildung des niedrigen Alkylesters der 1Z-[1-p-Carboxy-amidobenzyl-2- methyl-5-methoxyindolyl- (3)]-propionsäure, mit Hydrazin unter Bildung des niedrigen Alkylesters der α-[1-p-Hydrzzidobenzyl-2-methyl-5-methoxyindolyl-(3)]-propionsäure, mit Hydroxylamin unter Bildung des niedrigen Alkylesters der α
-[1-p-Hydrzzidobenzyl-2-methyl-5-methoxyindolyl-(3)]-propionsäure, oder mit Lithium-(tri-tert. butoxy)-aluminimumhydrid unter Bildung des niedrigen Alkylesters der < x- [l-p-
Aldehydrobenzyl-2-methyl-5-methyl-5-methoxyindolyl-(3)p-propionsäure umgesetzt werden kann. Alle diese niedrigen Alkylester können durch Behandlung mit einem Alkalihydroxyd unter milden Bedingungen zu den freien Propionsäuren verseift werden.
Die Aralkylierungsreaktion kann formelmässig in folgender Weise dargestellt werden :
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In diesen Formeln besitzen R bis Rg, Y, X, a und b die oben angegebenen Bedeutungen. Ist Y Wasserstoff, so wird unter den Reaktionsbedingungen ein Metallsalz gebildet.
Die erfindungsgemäss erhältlichen, in -Stellung einen l-Benzylindolyl- (3)-Rest mit substituiertem Benzyl aufweisenden niedrigen aliphatischen Säuren zeigen unterschiedliche physiologische Wirksamkeit.
Zu den bevorzugten Verbindungen gehören diejenigen, bei welchen in der Formel I R2 einen niedrigen Alkylrest, wie beispielsweise Methyl oder Äthyl, und Rg Wasserstoff oder Methyl bedeuten. Ebenso sind diejenigen Produkte bevorzugt, die einen funktionellen Substituenten in der p-Stellung des Benzylrestes (rus) und einen Kohlenwasserstoff- oder Hydrocarbonoxyrest in der 5-Stellung des Indolkerns besitzen (RJ. Unter diesen werden α-[1-p-Halgenbenzyl-2-methyl-5-nied. alkyl-indolyl-(3)]-propionsäuren,
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methyl-5-nied. alkyl-indolyl- (3)]-propionsäuren und < x- [l-p-nied. Alkoxybenzyl-2-methyl-5-nied. alkoxy- indolyl- (3)]-propionsäuren besonders bevorzugt.
Ganz besonders bevorzugt sind cx : -[1-p-Chlorbenzyl-2- methyl-5-methoxyindolyl- (3)]-propionsäure und α-[1-p-Methoxybenzyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-]- propionsäure.
Die Ester und Salze der oben beschriebenen aliphatischen Säuren stellen wichtige Zwischenprodukte bei der Synthese der freien Säuren dar und besitzen in einigen Fällen auch die physiologische Wirkung der Säuren.
Die erfindungsgemäss hergestellten aliphatischen Säuren sind verhältnismässig unlöslich in Wasser.
Zur Erzielung von Wasserlöslichkeit kann man sich der Salze, wie beispielsweise der Natrium-, Kaliumoder Ammoniumsalze, bedienen. Andere Salze, wie beispielsweise die Glucosamin-, Morpholin-, Di- äthylamin- und Cholinsalze, sind ebenfalls brauchbar und können leicht nach an sich bekannten Arbeitsweisen hergestellt werden.
Die als Ausgangsmaterial bei der oben erwähnten Umsetzung verwendeten indolylsubstituierten aliphatischen Säuren der Formel II, in der R2 bis R, Y und a die oben angegebene Bedeutung haben, können auf verschiedenen Wegen hergestellt werden. Bedeutet R2 Wasserstoff, Methyl, Aryl oder Aralkyl, so ist es zu bevorzugen, derartige Verbindungen durch Umsetzung eines geeignet substituierten Phenylhydrazins (IV) mit einer Verbindung der Formel V herzustellen, wobei als Zwischenprodukt ein Phenylhydrazon entsteht, das unter den Reaktionsbedingungen zu der Indolverbindung cyclisiert
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In diesem Schema besitzen Ra, R4 und Y die oben angegebenen Bedeutungen und R2 bedeutet Wasserstoff, Methyl, Aryl oder Aralkyl.
Die Umsetzung wird normalerweise in einem niedrigen Alkanol durchgeführt, das eine Säure enthält. Die Säure dient als Katalysator bei den zu der Indolverbindung II führenden Kondensations-und Ringschlussreaktionen. Ist die Verbindung V ein Ester, so ist die Art des Esters nicht kritisch, doch ist die Verwendung eines niedrigen Alkylesters bevorzugt. Zur Vermeidung der Möglichkeit einer Umesterung wird als Lösungsmittelmedium vorzugsweise der gleiche Alkohol verwendet, der den Alkoholrest des Esters bildet. Wenn R2 Wasserstoff ist, so wird zweckmässig der Aldehyd in Form eines Acetals verwendet.
Die Bildung der in ex-Stellung durch einen Indolyl- (3)-Rest substituierten aliphatischen Säure oder deren Ester erfolgt bei erhöhten Temperaturen. Da die Ester der Formel II niederschmelzende Festsubstanzen sind, werden sie zweckmässig durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt. Sie werden durch Behandlung mit einem Alkalihydroxyd verseift.
Die als eine der Ausgangsmaterialien bei dieser Synthese verwendeten substituierten Phenylhydrazine werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt.
Es ist aber auch möglich, zuerst ein Indol der Formel
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herzustellen, in der R2, R4 und a die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und anschliessend zur Gewinnung einer Verbindung der allgemeinen Formel II die Carbonsäuregruppe in der 3-Stellung einzuführen. Dies erfolgt durch Behandlung des Indols der Formel VI unter den Bedingungen einer MannichReaktion mit Formaldehyd-Dialkylamin unter Bildung eines substituierten Gramins, anschliessende Umsetzung dieser letztgenannten Verbindung mit einem Alkalicyanid in einem niedrigen Alkanol und schliesslich Hydrolysierung mit einer starken Base, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd.
Diese Methode der Einführung der aliphatischen Säuregruppe in der 3-Stellung nach Bildung des Indolringes ist selbstverständlich allgemein bei Verbindungen der oben gezeigten Struktur anwendbar, doch ist sie besonders für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II wertvoll, bei welchen R2 einen andern Alkylrest als den Methylrest bedeutet, wie beispielsweise für die Herstellung der 2-Äthyl-, 2-Propyl-, 2-Allyl- u. dgl. Verbindungen.
Verbindungen der Formel VI lassen sich leicht nach den in den Spalten 2 und 3 der USA-Patentschrift Nr. 2, 825, 734 beschriebenen Verfahren herstellen, wobei Produkte, für welche R4 Acyloxy, Halogen, Cyano, Carboxy, Carbalkoxy, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Nitro, Alkoxy, Cycloakoxy, Aryloxy, Aralkyloxy oder Alkenyloxy bedeuten, nach der Synthese ausgehend von einem substituierten 2-Nitrobenzaldehyd oder 2-Nitrotoluol hergestellt werden.
Beispiel 1 : a-[1-0-Chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl- (3) ]-propionsäure.
Man setzt eine Lösung von 13 g (0, 05 Mol) a-[2-Methyl-5-methoxyindolyl- (3) ]-propionsäureäthylester in 75 ml Dimethylformamid zu einer Suspension von 2, 5 g einer Natriumhydrid-Mineralöl-Dispersion (mit einem Gehalt von 52 Gew.-% NaOH) in 100 ml Dimethylformamid unter Rühren zu. Man rührt das Gemisch bei Zimmertemperatur 1 Stunde, wobei das Natriumderivat des a-[2-Methyl-5-methoxy- indolyl- (3)]-propionsäureäthylesters gebildet wird. Dann setzt man dem Gemisch langsam 8, 0 g o-Chlorbenzylchlorid zu und lässt das erhaltene Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur etwa 14 Stunden stehen. Anschliessend gibt man 500 ml Wasser zu und extrahiert das Ganze mit Äthyläther.
Der Ätherextrakt wird nacheinander mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Man entfernt den Äther im Vakuum und nimmt den Rückstand in einer kleinen Menge Benzol-Petroläther auf. Diese Lösung giesst man auf eine Chromatographiesäule [Innendurchmesser 57, 15mm (21")], die 0, 45 kg mit Säure gewaschenes Aluminiumoxyd enthält. Die Säule wird mit Petroläther, der steigende Mengen Äthyläther enthält, eluiert. Diejenigen Fraktionen, die bis zu 30% Äthyläther enthalten, werden im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird im Infraroten auf die Abwesenheit von N-H Absorption geprüft.
Die Rückstände, die keine N-H Absorption aufweisen, werden
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Zur Herstellung der freien Säure behandelt man eine Lösung von 8 g < x- (l-o-Chlorbenzyl-2-methyl- 5-methoxyindolyl- (3)]-propionsäureäthylester in 125 ml Äthanol und 20 ml 34% iger Natriumhydroxydlösung 3 Stunden unter Rückfluss. Man lässt die so erhaltene Lösung 3 Tage bei Zimmertemperatur stehen, verdünnt dann mit 250 ml Wasser, engt im Vakuum auf ein Volumen von etwa 200 ml ein und extrahiert mit Äther. Die wässerige Schicht wird abgetrennt und mit 2, 5 n-Salzsäure angesäuert, worauf die a-[l-o- Chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl- (3)]-propionsäure kristallisiert. Die kristalline Säure wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält insgesamt 8, 5 g Produkt.
Nach Umkristallisieren aus Benzol schmilzt die Substanz bei 191-192 C.
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Salze der #-[1-o-Chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxyindolyl-(3)-propionsäure, wie beispielsweise das Natrium-, Kalium-, Lithium-, Calcium- und Ammoniumsalz, werden durch Behandlung der freien Säure mit einer wässerigen Lösung eines Ammonium-, Alkali- oder Erdalakalicarbonats oder eines Ammonium-oder Alkalihydroxyds hergestellt. Aus Zweckmässigkeitsgründen ist es zu bevorzugen, eine alkoho- 5 lische Lösung der freien Säure mit der Lösung der Base zusammenzubringen.
In ähnlicher Weise werden organische Aminsalze durch Zusammenbringen der Säure mit Aminen, wie beispielsweise Alkylaminen, Cholin, Pyridin u. dgl., hergestellt.
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folgendermassen hergestellt werden : Man erhitzt eine Lösung von 25 g p-Methoxyphenylhydrazinhydrochlorid und 20 g < x-Methyllävulin- säureäthylester in 250 ml äthanolischer 2 n-Salzsäure wenige Minuten auf einem Dampfbad. Es findet eine exotherme Reaktion unter Abscheidung von Ammoniumchlorid statt. Man entfernt den Reaktions- kolben von dem Dampfbad und lässt das Reaktionsgemisch gelinde unter Rückfluss sieden, bis die anfängliche
Reaktion abklingt. Dann erhitzt man das Gemisch wieder 30 Minuten auf einem Dampfbad unter Rück- fluss und engt in Vakuum auf ein Volumen von etwa 80 ml ein.
Das Konzentrat wird mit etwa 400 ml Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der so erhaltene Ätherextrakt wird mit einer gessättigten Natrium- bicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Man filtriert die getrocknete Lösung und dampft zu einem dunkelbraunen Sirup ein, der durch Chromato- graphie über etwa 0, 45 kg mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd in einer Säule mit einem Innendurchmesser von 57, 15 mm (21") unter Verwendung von Gemischen von Äther und Petroläther (Vol./Vol.
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Analyse CigHOgN.
Berechnet : C 68, 94 H 7, 33 N 5, 36% ;
Gefunden : C 69, 23 H 7, 31 N 5, 60%.
B e i s p i e l 2: α-[1-in-Chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)]-propionsäure.
Man arbeitet nach Beispiel 1, verwendet jedoch an Stelle des o-Chlorbenzyl-chlorids des Beispiels 1
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einen Schmelzpunkt von 130 C besitzt.
Wird dieses Produkt nach Beispiel 1 verseift, so erhält man α-[1-0,p-Dichlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy- 5-methoxyindolyl- (3) ]-propionsäure vom F = 184-186 C.
B e i s p i e l 4: α-[1-p-Chlorbenzyl-2,5-dimethylindolyl-(3)]-propionsäure.
Man erhält unter Verwendung von 0, 05 Mol p-Chlorbenzylchlorid und α-[2,5-Dimethyindolyl-(3)]-pro- pionsäureäthylester als Reaktionskomponenten in der Arbeitsweise gemäss Beispiel 1 < x- [l-p-Chlorbenzyl- 2,5-dimethylindolyl-(3)]-propionsäureäthylester vom F = 89-90 C und α-[1-p-Chlorbenzyl-2,5-di- methylindolyl- (3)]-propionsäure vom F = 185-186 C.
Der als Ausgangsmaterial verwendete α-[2,5-Dimethyindolyl-(3)]-propionsäureäthylester kann folgen-
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und kristallisiert bei Verreiben mit Petroläther ; F = 88-88, 5 C.
B e i s p i e l 5: α-[1-p-Methoxybenzyl-2-methyl-5-methoxyindolyl-(3)]-propionsäure.
Zu einer Suspension von 6 g einer 51% igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl in 100 ml trockenem Dimethylformamid setzt man 26 g (0,1 Mol) α-[2-Methyl-5-methoxyindolyl-(3)]-propionsäureäthylester in 200 ml Dimethylformamid unter Rühren zu. Nach 1 Stunde werden 18 g p-Methoxybenzylchlorid tropfenweise zugesetzt. Dann lässt man das Gemisch bei Zimmertemperatur etwa 15 Stunden stehen.
Man verdünnt die Lösung mit Wasser und extrahiert mit Äther. Die Ätherlösung wird dreimal mit Wasser
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gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Sirup eingedampft. Den Sirup löst man in 10 ml Benzol und 200 ml Petroläther und chromatographiert in einer Säule mit einem Innendurchmesser von 57, 15 mm (21") an 567 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd. Durch Elution mit Petroläther- Äther (9 : 1) erhält man 16 g α-[1-p-Methoxybenzyl-2-methyl-5-methoxyindolyl-(3)]-propionsäure- äthylester in Form eines gelben Sirups. Das Infrarotspektrum zeigt keine N-H Absorptionsbande in dem 3 ! L-Bereich.
Zur Herstellung der freien Säure werden 6 g dieses Esters mit 150 ml 1 n-Natriumhydroxyd in 90%igem Äthanol bei Rückflusstemperatur 4 Stunden behandelt. Die Lösung wird im Vakuum auf etwa 50 ml ein- geengt, mit 200 ml Wasser verdünnt und mit 200 ml Äther extrahiert. Beim Ansäuern der wässerigen Lösung mit 2, 5 n-Salzsäure fallen 4 g < x-[1-p-Methoxybenzyl-2-methyl-5-methoxyindolyl- (3) ]-propion- säure aus, die nach Umkristallisieren aus Benzol-Petroläther bei 153-153, 5 C schmilzt.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> CHNO.
<tb>
Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 71, <SEP> 37 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 56 <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 96% <SEP> ; <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 71, <SEP> 30 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 58 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 23%. <SEP>
<tb>
Beispiel 6 : #-[1-p-Fluorbenzyl-2-methyl-5-methoxyindolyl-(3)]-propionsäure.
Man setzt 13 g (0, 05 Mol) K- [2-Methyl-5-methoxyindolyl- (3)]-propionsäureäthylester in 75 ml Dimethylformamid unter Rühren zu 2, 5 g einer Natriumhydrid-Mineralöl-Suspension (52 Gew.-% NaOH) in 100 ml Dimethylformamid zu. Das so erhaltene Gemisch wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt.
Es bildet sich das Natriumderivat des α-[2-Methyl-5-methoxyindolyl-93)]-propionsäureäthylesters. Man setzt 7,0 g p-Fluorbenzylchlorid in 20 ml Dimethylformamid zu diesem Natriumderivat zu und rührt das Gemisch 15 Stunden bei Zimmertemperatur.
Man versetzt das Reaktionsgemisch mit 500 ml Wasser und extrahiert die so erhaltene Lösung mit etwa dem gleichen Volumen Äthyläther. Die Ätherlösung wird mit 1% figer Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert. Man engt das Filtrat zur Entfernung des Äthers im Vakuum ein und löst den Rückstand in Benzol-Petroläther. Die Lösung wird an 0, 45 kg mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd in einer Säule mit einem Innendurchmesser von 57, 15 mm (2r') chromatographiert. Durch Elution mit Petroläther-Äther, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man < x- [l-p-Fluor- benzyl-2-methyl-5-methoxyindolyl- -propionsäureäthylester.
Zur Herstellung der freien Säure erhitzt man 8 g dieses Esters in 125 m1 Äthanol und 20 ml 34%iger Natriumhydroxydlösung unter Rückfluss. Die Lösung wird abgekühlt und mit etwa 250 m1 Wasser verdünnt. Dann engt man die Lösung im Vakuum auf etwa i des Volumens ein und extrahiert mit einem gleichen Volumen Äther. Man trennt die Schichten und säuert die wässerige Lösung langsam mit 2, 5 nSalzsäure an. Die α-[1-p-Fluorbenzyl-2-methyl-5-methoxyindolyl-(3)]-propionsäure kristallisiert. Sie wird durch Filtrieren isoliert und aus Äthylacetat-Petroläther umkristallisiert ; F = 164-165 C.
B e i s p i e l 7: α-[1-p-Hydroxybenzyl-2-methyl-5-methoxyindolyl-(3)]-essigsäure.
Man führt 0, 05 Mol α-[2-Methyl-5-methoxyindolyl-(3)]-essigsäureäthylester in das Natriumderivat über und setzt letzteres mit 0, 05 Mol p-Benzyloxybenzylchlorid nach der Angabe des Beispiels 1 um.
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essigsäure verseift.
Durch Behandlung der letztgenannten Verbindung in Äthanol mit Wasserstoff in Gegenwart eines 10% igen Palladium-oder Kohlekatalysators bei einem Druck von 2, 8 at erhält man (x- [l-p-Hydroxy-
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säureäthylester in 20 ml Dimethylformamid zu einer gekühlten Suspension von 970 mg (21, 3 mMol) einer 52,7%gen Natriumhydriddispersion in Mineralöl und 25 ml Dimethylformamid unter Rühren zu.
Das Gemisch wird 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, abgekühlt und mit 2, 76 ml (27, 5 mMol) p-Chlorbenzylchlorid behandelt. Man rührt das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur etwa 16 Stunden und verdünnt mit 250 ml kaltem Wasser. Das wässerige Gemisch wird dreimal mit je 250 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit 100 ml Kaliumbicarbonatlösung und dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen wird die Ätherlösung unter vermindertem Druck eingeengt. Das zurückbleibende Öl löst man in 12 ml Cyclohexan und chromatographiert an 100 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd. Durch Elution mit 200 ml Cyclohexan wird eine Verunreinigung entfernt.
Weitere Elution mit 500 ml Äther liefert 7, 8 g eines Öls, das aus 20 ml Petroläther (Siedebereich 60-80 C) kri-
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vom F = 73-75'C erhält.
Zur Herstellung der freien Säure erhitzt man eine Lösung von 6, 2 g (14, 7 mMol) < x- [7-Chlor-l-p-chlor- benzyl-5-methoxy-2-methylindolyl- (3)]-propionsäureäthylester, 20 ml 34%iger Natriumhydroxydlösung und 100 ml Äthanol 2 Stunden unter Rückfluss. Dann engt man die Lösung unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen ein und verdünnt mit 125 ml Wasser. Die wässerige Lösung wird zweimal mit je 100 ml Äther gewaschen. Der Äther wird seinerseits zweimal mit je 25 ml Wasser gewaschen. Die wässerigen Waschflüssigkeiten werden angesäuert. Ein kristallines Produkt scheidet sich ab. Man filtriert das Produkt
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unter Rückfluss. Das Reaktionsgemisch wird auf ein Volumen von 50 ml eingeengt, mit 200 ml Wasser verdünnt und viermal mit je 200 ml Äther extrahiert.
Die Ätherlösung wird mit Natriumbicarbonatlösung
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Man setzt eine Lösung von 7 g (27 mMol) K- [2, 5, 7-Trimethylindolyl- (3)]-propionsäureäthylester in 25 mI Dimethylformamid tropfenweise zu einer gekühlten Suspension von 1, 44 g (28, 4 mMol) einer 52%igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl und 15 ml Dimethylformamid zu. Nach einer halben Stunde bei Zimmertemperatur setzt man 4, 57 g (28,4 Mol) p-Chlorbenzylchlorid in 10 ml Dimethylformamid zu. Das Reaktionsgemisch wird etwa 16 Stunden gerührt und mit 200 ml Wasser verdünnt.
Man extrahiert das wässerige Gemisch viermal mit je 50 ml Äther. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Das zurückbleibende Öl löst man in Petroläther (Siedebereich 60-80 C) und chromatographiert an 150 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd. Die Elution mit Petroläther (Siedebereich 60-800 C) entfernt eine kleine Menge Verunreinigung.
Durch Fortsetzen der Elution unter Verwendung von Benzol erhält man etwa 3, 1 g des gewünschten Produkts. Durch Umkristallisieren des Produkts der Benzolelution aus Petroläther (Siedebereich 60-80 C) gewinnt man α-[1-p-Chlorbenzyl-2,5,7-trimethylindolyl-(3)]-propionsäureäthylester vom F = 113-115 C.
Zur Herstellung der freien Säure erhitzt man eine Lösung von 4, 0 g (10, 4 mMol) oc-[l-p-Chlorbenzyl- 2,5,7-trimethylindlyl-(3)]-propionsäureäthylester in 13 ml 34%iger wässeriger Natriumhydroxydlösung und 65 ml Äthanol 2 Stunden unter Rückfluss. Man engt die Lösung unter vermindertem Druck ein und verdünnt den Rückstand mit 200 ml Wasser. Das wässerige Gemisch wird zweimal mit je 100 ml Äther gewaschen und mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 1, 5 angesäuert. Das Produkt kristallisiert. Durch Umkristallisieren aus Chloroform und Petroläther (Siedebereich 60-80 C) erhält man 2, 6 g oc- [l-p-Chlor- benzyl-2,5,7-trimethylindolyl-(3)]-propionsäure vom F = 186-2010 C.
Zur Herstellung des als Ausgangsmaterial dienenden α[2,5,7-Trimethylindolyl-(3)]-propionsäure- äthylesters kann man folgendermassen vorgehen : Eine Lösung von 27 g (0, 156 Mol) 2, 4-Dimethylphenyl- hydrazinhydrochlorid und 24, 7 g (0, 156 Mol) α-Methyllävulinsäureäthylester in 173 ml äthanolischer 3 n-Salzsäure und 87 ml Äthanol wird U Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man engt das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck zur Entfernung des grössten Teils des Äthanols ein. Das zurückbleibende Öl wird zwischen Wasser und Äther verteilt, wobei die wässerige Phase mit insgesamt drei 150 ml-Anteilen Äther extrahiert wird. Die Ätherextrakte werden mit Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen.
Man trocknet die Ätherschicht und engt bei vermindertem Druck auf ein kleines Volumen ein. Das Produkt K- [2, 5, 7-Trimethylindolyl- (3)]-propionsäureäthylester vom F = 129-136 C kristallisiert aus dem Äther. Man engt das Filtrat zur Trockne ein und löst den Rückstand in Cyclohexan, wobei man eine zweite Fraktion kristallines Produkt vom F = 129-136 C erhält. Durch Umkristallisieren aus Cyclohexan gewinnt man
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Zu einer Suspension von 2, 5 g in Mineralöl dispergiertem Natriumhydrid (52 Gew.-%) in 100 ml Dimethylformamid setzt man unter mechanischem Rühren 13 g oc-[2-Methyl-5-methoxyindolyl- (3) ]-pro- pionsäureäthylester in 75 ml Dimethylformamid zu. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt und dann tropfenweise mit 8, 0 g p-Chlorbenzylchlorid versetzt.
Das p-Chlorbenzylchlorid reagiert
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gewaschenem Aluminiumoxyd gepackt ist, unter Verwendung von Petroläther als Elutionsmittel, der steigende Mengen Diäthyläther enthält. Die Trennung von oc-[1-p-Chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy- indolyl- (3)]-propionsäureäthylester und unverändertem Ausgangsmaterial wird durch das Fehlen von N-H Absorption im Infrarotspektrum der erstgenannten Verbindung nachgewiesen. Die Lösungsmittel werden aus den mit bis zu 30% Diäthyläther enthaltendem Petroläther eluierten Fraktionen im Vakuum entfernt und die zurückbleibenden Öle im Infrarot auf N-H Absorption geprüft.
Man vereinigt diejenigen
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Fraktionen, die frei von N-H Absorption sind, und verwendet das Öl von α-[1-p-Chlorbenzyl-2-methyl-5- methoxyindolyl- (3)]-propionsäureäthylester in der nächsten Stufe des Verfahrens ohne weitere Reinigung.
Andere niedrige Alkylester der α-[1-p-Chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxyindolyl-(3)]-propionsäure, wie beispielsweise die Methyl-, Propyl-, Isopropyl- und Benzylester, werden nach der obigen Arbeitsweise unter Verwendung der geeigneten Ester der α-[2-Methyl-5-methoxyindolyl-(3)]-propionsäure als Ausgangsmaterial hergestellt.
Zur Herstellung der freien Säure erhitzt man 9 g des α-[1-p-Chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxyindolyl- (3)]-propionsäureäthylesters mit 125 ml Äthanol und 20 ml 34%iger Natriumhydroxydlösung 3 Stunden unter Rückfluss. Man lässt die so erhaltene Lösung 3 Tage bei Zimmertemperatur stehen, verdünnt dann mit 250 ml Wasser, engt im Vakuum auf ein Volumen von etwa 200 ml ein und extrahiert mit Äther. Die wässerige Schicht wird abgetrennt und mit 2, 5 n-Salzsäure angesäuert, worauf die cx : -[1-p-Chlorbenzyl-2- methyl-5-methoxyindolyl- (3)]-propionsäure kristallisiert. Die kristalline Säure wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält so insgeamt 8, 5 g Produkt. Nach Umkristallisieren aus Benzol schmilzt das Produkt bei 163-165 C.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> CigHigOgNCl.
<tb>
Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 8 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 6 <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 91% <SEP> ; <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 75 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 68 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 11%. <SEP>
<tb>
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Natrium-, Kalium-, Lithium-, Calcium- und Ammoniumsalz, werden durch Behandlung der freien Säure mit einer wässerigen Lösung eines Ammonium-, Alkali- doer Erdalkalicarbonats oder eines Ammonium-oder Alkalihydroxyds hergestellt. Aus Zweckmässigkeitsgründen ist es zu bevorzugen, eine alkoholische Lösung der freien Säure mit der Lösung der Base zusammenzubringen. In ähnlicher Weise werden organische Aminsalze durch Zusammenbringen der Säure mit Aminen, wie beispielsweise Alkylaminen, Cholin, Pyridin, Glucosamin u. dgl., hergestellt.
B e i s p i e l 11: α-[1-p-Chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxyindolyl-(3)]-propionsäure.
Zu einer Suspension von 5, 0 g (0, 1 Mol) in Mineralöl emulgiertem Natriumhydrid (52 Gew.-%) in 300 ml trockenem Dimethylformamid setzt man in Anteilen unter Rühren 11, 7 g (0, 05 Mol) < x- [2-Me- thyl-5-methoxyindolyl- (3)]-propionsäure zu. Nach l Stunde gibt man tropfenweise eine Lösung von 8, 8 g (0, 055 Mol) p-Chlorbenzylchlorid in 40 ml trockenem Dimethylformamid zu, lässt das erhaltene Gemisch 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, verdünnt mit 500 ml Wasser und extrahiert mit 200 ml Äther zur Entfernung jeglicher neutraler Substanzen.
Nach Ansäuern der wässerigen Lösung mit verdünnter Salzsäure wird der gebildete Niederschlag von α-[1-p-Chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxyindolyl- (3)]-propionsäure gesammelt, getrocknet und durch aufeinanderfolgende Umkristallisationen aus Äthanol und Acetonitril gereinigt : F = 161-162 C.
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6 Stunden behandelt. Dann setzt man 300 ml Wasser zu, engt die Lösung im Vakuum auf ein Volumen von etwa 200 ml ein, extrahiert das Konzentrat zweimal mit je 100 ml Äther und säuert die wässerige Lösung mit verdünnter Salzsäure an. Der so erhaltene Niederschlag von α-[2-Methyl-5-methoxyindolyl-(3)]- propionsäure wird gesammelt, getrocknet und aus wässerigem Äthanol umkristallisiert ; F = 163-165 C.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> CgHNOg.
<tb>
Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 93 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 48 <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 01% <SEP> ; <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 07 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 54 <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 11%. <SEP>
<tb>
Das Infrarotspektrum (in Chloroform) zeigt N-H Absorption bei zu Carboxylabsorption bei
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Man setzt 9, 3 g [2-Methyl-5-methoxyindolyl-(3)]=-essigsäuremethylester in 50 m1 Tetrahydrofuran zu 3 g einer 52% igen Natriumhydrid-Mineralöl-Dispersion in 100 m1 Dimethylformamid zu. Nach 1 Stunde gibt man 13 g 1-Brom-1-(p-chlorphenyl)-äthan in 150 ml trockenem Dimethylformamid zu und rührt das Gemisch etwa 12 Stunden bei Zimmertemperatur.
Danach wird das Reaktionsgemisch, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet, wobei man [1-α-(p-Chlorphenyl)-äthyl-2-methyl-5-methoxyindolyl- (3)]-essigsäuremethylester, den man nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise zur freien Säure verseift, hergestellt.
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<Desc/Clms Page number 11>
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pionsäure.
B e i s p i e l 16: α-[1-p-Chlorbenzyl-2-äthyl-5-methylindolyl-(3)]-essigsäure.
Man setzt 0, 005 Mol α-[2-Äthyl-5-methylindolyl-(3)]-essigsäure in 5 ml Dimethylformamid zu 0, 01 Mol Natriumhydrid (dispergiert in Mineralöl) in 10 ml Dimethylformamid zu. Das so erhaltene Natriumderivat der Säure versetzt man mit 0, 0055 Mol p-Chlorbenzylchlorid. Man rührt die Reaktionsmasse 90 Minuten bei Zimmertemperatur, wonach man 50 ml Wasser zusetzt und die ry ; -[1-p-Chlorbenzyl-2- äthyl-5-methylindolyl- (3)]-essigsäure nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Isolierungsverfahren gewinnt.
Wird diese Aralkylierungsreaktion unter Verwendung von p-Methoxybenzylchlorid, p-Dimethylaminosulfonamidobenzylchlorid oder p-Trifluormethylbenzylchlorid an Stelle des p-Chlorbenzylchlorids durchgeführt, so erhält man die entsprechenden, an Benzyl p-ständig substituierten ry ; -[1-Benzyl-2-äthyl- 5-methylindolyl- (3)]-essigsäuren.
Das als Ausgangsmaterial verwendete α-[2-Äthyl-5-methylindolyl-(3)]-essigsäure kann folgendermassen hergestellt werden : Ein Gemisch von 5, 4 ml 25%igem wässerigen Dimethylamin, 3 ml Essigsäure und 2, 25 ml 40%igem wässerigen Formaldehyd wird in einem Eisbad gekühlt und zu 4, 4 g 2-Äthyl-5-methyl- indol zugesetzt. Das Indol löst sich rasch und die Lösung wird 5 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Zugabe von 25 ml 10%iger Kaliumhydroxydlösung zu der Lösung bewirkt die Ausfällung einer schmierigen Substanz, die mit Äther extrahiert wird. Man wäscht die Ätherlösung zweimal mit je 30 ml 1, 25 n-Salzsäure, neutralisiert die vereinigten sauren Extrakte und extrahiert sie dreimal mit je 50 ml Äther. Die vereinigten Ätherextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der kristalline Rückstand wird einmal aus Skellysolve B und einmal aus Cyclohexan umkristalli- siert, wobei man 2, 3 g 2-Äthyl-5-methylgramin vom F = 100-103 C erhält.
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<tb>
Analyse <SEP> CHH.
<tb>
Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 77, <SEP> 73 <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 32 <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 95%, <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 77,52 <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 52 <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 54%. <SEP>
<tb>
Man erhitzt eine Lösung von 2, 0 g 2-Äthyl-5-methylgramin und 4, 0 g Kaliumcyanid in 32 ml 80%igem wässerigem Äthanol 68 Stunden unter Rückfluss. Nach Abkühlen wird die Lösung mit Salzsäure neutralisiert und im Vakuum eingeengt, bis die Hauptmenge des Äthanols entfernt ist. Den Rückstand verdünnt man mit 20 ml Wasser und setzt 2, 3 g Kaliumhydroxyd zu. Die so erhaltene Lösung wird 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und mit Äther extrahiert. Dann säuert man die wässerige Phase mit Salzsäure an und extrahiert viermal mit je 25 ml Äther. Die vereinigten Ätherextrakte werden getrocknet und eingedampft, wobei man 1, 1 g kristalline Säure erhält.
Durch Kristallisieren dieses Rückstandes aus 20 ml Benzol erhält man 1, 0 g α-[2-Äthyl-5-methylindolyl-(3)]-essigsäure vom F = 137-138 C.
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<tb>
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Analyse <SEP> CigHigNO.
<tb>
Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 71, <SEP> 86 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 96 <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 45% <SEP> ; <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 71, <SEP> 89 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 93 <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 85%. <SEP>
<tb>
EMI11.4
50 g 2, 4-Dimethylpropionanilid, 50 g Natriumamid und 500 ml Diäthylanilin in der genannten Reihenfolge ein. Man leitet einen schwachen Stickstoffstrom ein, während die Masse unter Rühren auf Rückflusstemperatur (etwa 210 C) erhitzt wird. Nach 1 Stunde Rückflusssieden setzt man der heissen Lösung vorsichtig 250 ml Wasser zu. Man kühlt das Zwei-Phasen-Gemisch in einem Eisbad und trennt die Schichten. Die wässerige Phase extrahiert man zweimal mit je 250 ml Äther und setzt die Extrakte der ursprünglichen organischen Phase zu. Die Ätherlösung wird dann viermal mit je 250 ml 3, 6 n-Salzsäure gewaschen.
Die Waschflüssigkeiten werden verworfen und die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wiegt 38 g und besitzt einen Schmelzpunkt von 60 bis 70 C. Durch Umkristallisieren dieses Produkts aus Cyclohexan erhält man 2-Äthyl-5-methylindol vom F = 72-84 C.
B e i s p i e l 17: α-[1-p-Chlorbenzyl-2-methyl-5-chlorindolyl-(3)]-essigsäure.
Durch Behandlung von 0, 1 Mol 2-Methyl-5-chlorindolyl-(3)]-essigäureäthylester mit 0, 11 Mol einer 51% igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl in 200 ml Dimethylformamid und anschliessende Zugabe von 0, 11 Mol p-Chlorbenzylchlorid erhält man 1-p-Chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxyindolyl-(3)-essigsäureäthylester, der mit 1 n-Natriumhydroxyd in 90%igem Äthanol bei Rückflusstemperatur innerhalb von 2 Stunden unter Bildung von 1-p-Chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxyindolyl-(3)-essigsäure verseift wird.
Durch einstündige Kondensation von 0, 1 Mol p-Chlorphenylhydrazinhydrochlorid und 0, 1 Mol α-Lävulinsäureäthylester in 300 ml äthanolischer 2 n-Salzsäure bei Rückflusstemperatur erhält man nach Reinigung des Reaktionsgemisches durch Säulenchromatographie an 0, 45 kg mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd unter Verwendung von Äther-Petroläther (Vol./Vol. 1: 9) als Elutionsmittel 2-Methyl- 5-chlorindolyl- (3)-essigsäureäthylester vom F = 85 C nach Umkristallisation aus Skellysolve B.
<Desc/Clms Page number 12>
EMI12.1
über Natriumsulfat.
Durch Eindampfen der getrockneten Lösung und Reinigung des Rückstandes durch Chromatographie an 0, 45 kg mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd unter Verwendung von ÄtherPetroläther als Elutionsmittel erhält man K- [l-p-Chlorbenzyl-2-phenyl-5-methoxyindolyl- (3)]-essigsäure- äthylester.
Der Ester wird mit 1 n-Natriumhydroxyd in 90%igem Äthanol bei Rückflusstemperatur während 2 Stunden zur α-[1-p-Chlorbenzyl-2-phenyl-5-methoxyindolyl-(3)]-essigsäure verseift.