CH419113A - Verfahren zur Herstellung von D-Homo-androstan-18-säuren - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von D-Homo-androstan-18-säuren

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CH419113A
CH419113A CH323761A CH323761A CH419113A CH 419113 A CH419113 A CH 419113A CH 323761 A CH323761 A CH 323761A CH 323761 A CH323761 A CH 323761A CH 419113 A CH419113 A CH 419113A
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Nagata Wataru
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Shionogi & Co
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Description


  



  Verfahren zur Herstellung von   D-Homo-androstan-18-säuren   
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von   D-Homo-androstan-18-säuren.   



   Vor kurzem sind viele Versuche, welche eine Totalsynthese von solchen Steroid-Verbindungen zum Ziele hatten, veröffentlicht worden, in der Tat sind einige dieser Versuche erfolgreich ; indem sie mehrere Typen von Steroid-Verbindungen hervorgebracht haben. Keines aber von diesen ausgearbeiteten Verfahren ist gegenwärtig für eine kommerzielle   Her-    stellung zugänglich. Die steroiden Pharmazeutika werden demnach durch Extraktion oder teilweise Synthese von in der Natur vorkommenden Steroid Verbindungen gewonnen und sind auch deshalb im allgemeinen kostspielig.



   Es wurde nun ein neues Verfahren für die totale Synthese von   Steroiden    gefunden und die vorliegende Erfindung betrifft einen Teil dieses wichtigen Verfahrens, das darin besteht, dass es wichtige Zwischenprodukte für die totale Synthese von Steroid-Verbindungen herzustellen im Stande ist.



   Auch betreffs der Einführung von verschiedenen Substituenten in verschiedene Stellungen der Steroid Verbindungen zum Zwecke der Erhöhung dieser biologischen Aktivität oder, im Gegenteil, um eine   wett-      bewerbsfähige    Aktivität einer andern physiologischen Aktivität der betreffenden Verbindung zu verleihen, sind verschiedene Versuche veröffentlicht worden.



  Ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung ist somit ein Verfahren der Einführung carbocyklischer oder ihrer Esterfunktion in den   Steroidkern,    insbesondere in eine Winkelstellung und ein Verfahren zur Herstellung der so resultierenden Verbindungen zu liefern.



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung von 17-Oxo-D-homo   Scc-oder 17-Oxo-D-homo-Sc, lr-an : drostan-18-    säuren, und welches Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein   17-Oxo-D-homo-5a-oder    17  Oxo-D-homo-5a,      13a-androstan-18-nitril    unter alkalischen Bedingungen hydrolysiert, das so erhaltene    17a-Hydroxy-17ss-amino-D-homo-5a-oder 17fl- Hydroxy-17a-amino-D-homo-5a, 13a-androstan-18-    säure   (17-18)-lactam    alkyliert, das erhaltene   17ss-      Alkoxy-17a-amino-D-homo-5a-oder    17a-Alkoxy   17ss-amino-D-homo-5a, 13a-androstan-18-säure    (17-18)-lactam mit einem organischen Sulfonylhalogenid sulfoniliert,

   wobei weitere im Molekül   befind-    lichen Hydroxygruppen vorübergehend durch Acylierung geschützt werden, und das erhaltene   17,-Alk-       oxy-17a-amino-D-5a-oder 17cl-Alkoxy-17ss-amino-      D-homo-5a, 13a-androstan-18-säure    (17-18)-lactam N-sulfonat in wässrigem organischem Lösungsmittel mit einem   Alkalihydroxyd    umsetzt.



   Zur Herstellung des als Ausgangsverbindung verwendeten D-homo-17-oxo-androstan-18-nitrils wird 6-Methoxy-2-tetralon I (siehe Tabelle) in eine Phe  nanthren-Verbindung      (II)    mit Hilfe der Cornforth Robinson Condensation mit   Vinyl-äthyl-keton    oder einem gleichwertigen Keton umgewandelt, die so er  haltene Verbindung    wird in eine   Chrysen-Verbindung      (III)    übergeführt, diese   Chrysen-Verbindung    wird mit Lithium und flüssigem Ammoniak in eine Hydrochrysen-enon-Verbindung   (IV)    verwandelt ; das ent  standene    Produkt wird mit Cyanid behandelt und das D-homo-17-oxo-androstan-18-nitril (V) erhalten.



   Das Ausgangsmaterial, ein Hydrochrysen-Derivat mit einer in der Winkelstellung enthaltenden Cyanogruppe und einer Oxogruppe in einer Stellung, die der 1,   3-Stellung von    (V) entspricht, wird dann unter gewöhnlichen alkalischen Bedingungen mit einem passenden organischen Lösungsmittel, wie Alkalihydroxid in Methanol-Wasser, mit einer quan titativen Ausbeute hydrolisiert.

   Das so entstandene Produkt, von welchem erwartet wird, dass es eine einfache   Amid-Struktur (VF)    aufweist, wurde als ein Hemiketal-Lactam (VI) durch   IR-Spektrum    in Kristallform (in Nujol) festgestellt ; das resultierende Produkt wird durch die folgenden Formeln veranschaulicht :
EMI2.1     

In der Lösung ist das Gleichgewicht nicht gegen nur eine   Lactam-Struktur    festgelegt, sondern dieses befindet sich zwischen diesen beiden Strukturen. Die Menge dieser beiden Strukturen in diesem   Gleich-    gewicht hängt von dem Unterschied der sterischen Einflüsse unter   Energiezustände    der erzeugten Verbindung ab.

   Es ist bemerkenswert, dass, entgegen der gewöhnlichen Kenntnis, die Amidgruppe in der    Winkelstellung von VI'unter gewöhnlichen alkali-      schen    Bedingungen, niemals hydrolysiert werden kann.



  Der Grund für dieses Verhalten liegt in der sterischen Hinderung und in elektronischen Umständen.



   Diese Schwierigkeit wird mit Hilfe der vorliegenden Erfindung überbrückt. Somit falls die Oxygruppe der VI-Struktur   ätherisiert    wird (dies ist eine Art von Ketalisation), wird die Verbindung in der Struktur VI fixiert, die   Atherfunktion    wirkt auf das Carbonyl in der   ss-Stellung    als     Trieb-Krafta    (driving force) zur Anlagerung von Reagentien gegen das Carbonyl und für das folgende Abbrechen der C-N-Bindung unter einer vorteilhaften sterischen Konfiguration. Dies kann eines der 1, 4-Ausscheidung unter Bruch sein.



  Die Hydrolyse einer in einer Winkelstellung sich befindenden Carbamoyl-Gruppe in kondensierten cyklischen Verbindungen wird hier zum erstenmal gezeigt. In diesem Verfahren kann ein ähnlicher Effekt durch Einführung eines negativen Atoms oder Grup  pe,    wie Halogen oder einer Estergruppe   statt der Ather-    gruppe, erwartet werden, aber dies ist praktisch ungeeignet. Die   Verätherung    der Oxgruppe, wie eine gewöhnliche Alkoxylation, wird mit gebräuchlichen Methoden, wie mit Säure und Alkohol mit oder ohne des azeotropischen Vorganges, durchgeführt. Die dabei verwendete Säure ist im allgemeinen eine anorganische und kann auch eine Sulfonsäure sein.



   Eine weitere   erfindungsgemässe    Verbesserung beruht darin, dass der Bruch der C-N-Bindung durch Substitution von Wasserstoff, gebunden an Stickstoff durch ein Radikal wie Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-Sulfonylgruppe beschleunigt   wird ; für    solche Substituenten stört die Protonabgabe des Stickstoffs an das Carbonyl im Hinblick auf ihre induktive Wirkung. Aus diesem Grunde kann die C-N-Bindung leichter gebrochen werden und deshalb verläuft die Hydrolyse unter milden Bedingungen, wobei hohe Ausbeuten, fast quantitative, erhalten werden. Das Reaktionsschema kann wie folgt veranschaulicht werden :
EMI2.2     

Die Sulfonierung von Stickstoff wird durch Reaktion mit Sulfonylhalogenid in Gegenwart eines Katalysators in einem nonpolaren Lösungsmittel   vorge-    nommen.

   Als Katalysator kommen Stoffe in Frage, welche die Fähigkeit haben, einen aktiven Wasserstoff für Metall zu ersetzen, z. B. Alkalimetalle,   Al-    kalihydride und Alkaliamide.



   Aus der oben angeführten Beschreibung ist es offensichtlich, dass die   Verätherung    der Hydroxylgruppe zur Durchführung der Hydrolyse des in der Winkelstellung stehenden Amids notwendig ist, welches Amid eine sehr starre Neopentyl-Kohlenstoff Anordnung aufweist. Nicht immer ist aber die Sulfonierung der Aminogruppe notwendig. Im allgemeinen sind ohne Sulfonierung sehr scharfe   Bedingun-    gen und eine niedrige Ausbeute unvermeidbar ; auch können Nebenreaktionen, wie eine   Hydrid-tYbertra-    gung vorkommen, welche sehr oft eine hohe Konzentration von Alkali und eine hohe   Reaktionstempera-    tur, bei Verwendung eines alkoholischen Mediums zur Bildung einer   Oxy-Carboxylsäure,    benötigen.

   Aus diesem folgt, dass die Sulfonierung zum Zwecke der Synthese wünschenswert ist. Das Amid, welches die Oxy-Lactam-Struktur bildet und in das Ester und   N-Sulfonat    nacheinander bildet, liefert die entsprechende Carboxylsäure durch Erhitzen mit Alkali in einem geeigneten Lösungsmittel in einer fast quantitativen Ausbeute. Als geeignete Lösungsmittel kön nen Alkohole,   Athylenglykol    und Dioxan betrachtet werden.



   Die so erhaltene Carboxylsäure neigt zur Bildung einer Hemiketal-Lacton-Struktur mit der   y-Oxo-    gruppe ; diese Verbindung wird aber leicht verestert und bindet eine Gruppe vom Keto-carboxyl-Typus.



   Da die vorliegende Erfindung zum Ziele hat, ein Verfahren der totalen Synthese von Steroidverbindungen zu liefern, ist es wünschenswert, dass die so erhaltene Säure verestert wird, so dass die Carboxyl Funktion bequem in die Methylgruppe reduziert werden kann. Die Veresterung erfolgt mit Hilfe von ge  bräuchlichen    Methoden. Die Methode unter Verwendung von Diazomethan ist vorteilhaft mit Rücksicht auf die y-Keton-Gruppe. Das Ester kann direkt aus dem oben erwähnten Amid, durch Substitution mit Alkyl und Sulfonylradikalen durch Solvolyse mit alkoholischem Alkali oder Alkalialkoxyd erhalten werden.



   Bei dieser Reaktion gibt das   ?-Lactam      die, B-Carb-      oxylsäure    und das a-Lactam die   a-Carboxylsäure    ohne Inversion. Falls die andern Substituenten in der Verbindung im Laufe des Reaktionsvorganges angegriffen werden, können sie vorher durch auf diesem Gebiet bekannte Massnahmen geschützt werden.
EMI3.1     
 
EMI4.1     




   In den nachfolgenden Beispielen wird das Verfahren   gemäss    vorliegender Erfindung näher   erläu-    tert.   



   BeHp 7 dl-3ss, 17a-Diacetyloxy-17ss-amino-D-homo-       5a-androstan-18-Lactamsäure    (XVII)
Ein hundert mg von   dl-3ss-Acetyloxy-17-oxo-D-      homo-5a-androstan-18-nitril    (XVI), welches aus dem    dl-3ss-Oxy-17-oxo-D-homo-5a-androstan-18-nitril (I)    durch übliche Acetylierung mit   Essigsäure-anhydrid    und Pyridin wegen der Reinigung, hergestellt wurde, wurde mit 60 mg Kaliumhydroxid und 6 ml Methanol gemischt und   während l/2    Stunde in einem Stickstoffstrom beim Rückfluss erhitzt.

   Das Methanol wurde entfernt und 5 ml Wasser und eine kleine Menge konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurden zu dem Reaktionsgemisch hinzugesetzt, wonach sich Kristalle bildeten, welche filtriert und bei   100  C    über Phosphorpentoxid im Vakuum getrocknet wurden. Das rohe Produkt wurde in 3 ml   Essigsäure-    anhydrid gelöst und 20 mg von   p-Toluol-sulfonsäure-    monohydrat und 10 mg wasserfreies Natriumacetat hinzugefügt und dann im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser und Chloroform behandelt. Der   Chloroformextrakt    wurde danach mit 2N-Natriumcarbonat und schliesslich mit Wasser gewaschen, und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels blieb ein Rückstand von 114, 3 mg zurück, welcher über 3 g Tonerde chromatographiert wurde.

   Aus den Eluaten von   Petroläther-Benzol    (3 :   7)-Benzol-Benzol-Chloro-    form (9 : 1 und 7 : 3), erhielt man nach Kristallisieren aus   Aceton-Sither    32, 6 mg in Form von Kristallen von   dl-3ss,      17a-Diacetyloxy-17ss-amino-D-homo-5a-      androstan-18-Lactamsäure    (XVII).



   XVII, Nadeln aus   Ghloroform-Äther,    254,   5-256     C.



   IR: vmaxCHCl3 3454, 1724, 1709, 1252, 1023 cm-1.



   Analyse: berechnet für: C24H35O5N (417,53):
C 69, 03   H    8, 45 N 3,   35    gefunden : C 68, 73   H    8, 39 N 3, 15
Weitere Eluate lieferten eine kristalline Verbindung, die als eine Verbindung vom bis-Typus betrachtet wird, und zwar 8, 7 mg in dünnen Prismen, F =  >    300  C    (aus   Chloroform-Äther,    durch   Elu-    ieren aus Benzol-Chloroform (5 : 5 und 3 : 7)-Chlo  roform-Chloroform-Methanol    (99 : 1).



   IR :   v      3485 (OH) ;    3220, 3100 (NH), 2222   (CN)    ; 1733, 1240,   1026 (CH3COO),    1692   (CONH)      cm¯t.   



   Analyse : berechnet für : C44H64O7N2 (732, 96) :
C 72, 10 H 8, 80 N 3, 82 gefunden : C 72, 03 H 8, 63 N 3, 69
Beispiel 2    dl-17ss-Amino-17a-methoxy-3ss-oxy-D-homo-       Sa-androstan-18-Lactamsäure    (XIX)
Das Lactam (XVII) wurde quantitativ durch eine gebräuchliche alkalische Behandlung hydrolysiert und lieferte das   dl-3ss,      17a-Dioxy-17ss-amino-D-      homo-Sa-androstan-18-Lactamsäure    (XVIII).



   Zu einer Suspension von 502 mg von   dl-17ss-       Amino-3ss, 17a-dioxy-D-homoWSa-androstan-18-Lac-      tamsäure    (XVIII) in 70 ml wasserfreiem Methanol wurden 41 g von 49%igem, bezogen auf das Gewicht, von methanolischer   Chlorwasserstoffsäure-    lösung, zum Zwecke der Auflösung der Kristalle, hinzugefügt. Nach Stehenlassen über Nacht wurde das Reaktionsgemisch zum Zwecke der Entfernung von Methanol unter reduziertem Druck destilliert und 3 mal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden danach mit 2N-Natriumcarbo  natlösung    gewaschen, über Natriumsulfat entwässert und dann bis zur Trockne abgedampft. Man erhielt 529, 6 mg von rohen Kristallen.

   Nach zweimaligem Rekristallisieren aus Aceton-Äther erhielt man 205, 8 mg reiner Kristalle von (V) mit F = 229-231   C.



  Die Mutterlauge nach der obigen Rekristallisation wurde unter reduziertem Druck konzentriert und 280 mg des so erhaltenen Rückstandes wurden mit 5 ml Methanol und 10 ml der methanolischen Chlor  wasserstoffsäurelösung    methyliert und nachher wie gewöhnlich behandelt. 300 mg der so erhaltenen rohen Kristalle wurden auf   15 g    von Florisil chroma  tographiert    und man erhielt weitere 78, 3 mg von weitern Kristallen auf dieselbe Weise wie oben angeführt.



   XIX, F   =      229-231  C,    prismatische Kristalle aus Methanol-Aceton und   Ather.      



   IR: vmaxCHCl3 3607 (OH), 3425 (NH), 1697 (CONH), 1032 (CO) cm-1.   



   Analyse : berechnet für : C21H33O3N (347, 48) :    C    72, 58   H    9, 57 N 4, 03 gefunden : C 72, 73 H 9, 72 N 3,   98    
Beispiel   3       dl-3ss-Acetyloxy-17a-methoxy-17ss-amino-D-       homo-Sa-androstan-18-Lactamsäure    (XX)
284 mg der in dem oben angeführten Beispiel erhaltenen gesamten Kristalle von XIX wurden quantitativ mit   Essigsäure-anhydrid    in Pyridin in üblicher Weise acetyliert.



     XX,    Nadeln oder Prismen,   F = 260-262  C,    aus   Aceton-Äther.   



   IR: vmaxCHCl3 3475 (NH), 3300 (NH), 1724   (CH3COO), 1710 (CONH),    1700 (CONH), 1253,
1025   (CHgCOO)    cm-1.



   Analyse : berechnet für :   C2aH3504N    (389, 52) :
C 70, 92 H 9, 06 N 3, 60 gefunden : C 70, 95 H 9, 10 N 3, 68
Beispiel 4    dl-3ss-Acetyloxy-17a-methoxy-17ss-amino-D-       homo-5a-androstan-18-Lactamsäure    N-methansul fonat (XXI)
Eine Lösung von 380 mg von (XX) gelöst in 60 ml   entwässertem    Toluol wurden, zwecks Entfernung von 10 ml des Lösungsmittels, wobei azeotropisch entwässert wurde, destilliert. Zu dieser Lösung wurden 48 mg von Natriumhydrid   hinzugege-    ben und das Gemisch während 1/2 Stunden unter Durchleiten von Stickstoff und unter Rührer bei   Rückfluss    behandelt.

   Danach wurde eine Lösung von 230 mg von Methansulfonylchlorid in   10    ml   entwässertem    Toluol tropfenweise   innerhalb Vg    Stunde hinzugefügt, wonach das Gemisch noch 2 Stunden sieden gelassen wurde. Hernach gab man 15 ml Wasser unter Eiskühlung vorsichtig hinzu, die separierte organische Schicht wurde mit andern 3   Chloroformextrakten,    welche durch aneinander folgende Extraktion aus der Wasserschicht erhalten wurden, vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat entwässert.

   Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und 470 mg des Rückstandes wurden mit 3 ml   Essigsäure-anhydrid    und 5 ml Pyridin durch Stehen über Nacht acetyliert und in üblicher Weise behandelt, wonach 473 mg von rohem Acetat erhalten wurden ; man erhielt hernach durch Rekristallisieren aus einem gemischten Lösungsmittel von Chloroform, Aceton und Äther 246 mg von XXI in Form von dünnen Plättchen mit F   = 249-254  C.   



  Die Mutterlauge wurde unter reduziertem Druck konzentriert und 235 mg des dabei erhaltenen   Rück-    standes wurden auf 8 g Tonerde chromatographiert ; 61, 4 mg weiterer Kristalle wurden aus Eluaten von   Petroläther-Benzol    (4 : 6)-Benzol erhalten. Im ganzen 307, 4 mg.



   XXI, dünne lange Plättchen, F =   260-263  C    aus   Aceton-Äther.   



   IR : v   1730 (coN, CHgCOO)    ; 1356, 1169, 1155,   1141 (SO2N),    1248, 1028 (CHCOO) cm-1.



   Analyse : berechnet für :   C24H37OGSN    (467, 54) :
C 61, 65 H 7, 98   N 3,    00 S 6, 86 gefunden : C 61, 45 H 8, 03   N 2,    91 S 6, 89
Beispiel 5    dl-3ss-Acetyloxy-17a-methoxy-17ss-amino-D- homo-5a-androstan-18-Lactamsäure N-methan-    sulfonat (XXI)
In einem Lösungsmittel bestehend aus einem Ge misch von Toluol-Xylol (1 : 1) wurden 312, 4 mg von
XX mit 185 mg von   Methansulfonylchlorid    und 38 mg von Natriumhydrid, auf ähnliche Weise wie im oben angeführten Beispiel, zur Reaktion gebracht.



  Das rohe Produkt wurde aus   Aceton-Äther    rekri stallisiert und man erhielt 201, 8 mg von XXI mit F =   251-258  C.    Aus der Mutterlauge wurden weitere 67, 5 mg des Produktes, das ist im ganzen 269, 3 mg, gewonnen.



   Beispiel 6    dl-3ss, 17a, 173-Trioxy-D-homo-Sa-androstan-   
18-säure   (18-17ss)    lacton (XXII)
Das Gemisch von 30 mg von XXI, 100 mg von Natriumhydroxid, 3, 3 ml Dioxan und 0, 65 ml Wasser wurden in einem Stickstoffstrom während   1    Stunde unter   Rückfluss    behandelt. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 150 mg Essigsäure neutralisiert, dann wurde unter Kühlung Wasser hinzugefügt und mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert ; die sich dabei gebildeten Kristalle wurden 3 mal mit Chloroform extrahiert.

   Die Extrakte wurden vereinigt, 2 mal mit Wasser gewaschen, über Natrumsulfat getrocknet und abgedampft. 23, 2 mg des Ver  dampfungsrückstandes    wurden aus Aceton und Äther rekristallisiert und man erhielt 16, 8 mg eines Produktes (XXII), welches sich bei   310  C    zersetzt.



  Dies ist eine Carboxylsäure, aber scheint eine Hemiketal-lacton-Struktur in einem Gleichgewicht zu bilden. Im Kristallzustand scheint dieses Produkt die Hemiketal-lacton-Struktur, wie dies aus der   IR-Prü-    fung hervorgeht, zu sein. Diese Verbindung zeigt eine Erhöhung bei wiederholter Rekristallisation.



     Blättchen    aus Chloroform-Aceton.



   IR :     '3540,    3265 (OH) ; 1733   (Hemiketal-    man lacton), 1710 (COOH, CO) cm-1.



   Analyse : berechnet für :   C20H3004    (334, 44) :
C 71, 82 H 9, 04 gefunden : C 71, 82 H 9, 14
Beispiel 7    Methyl-dl-3/3-oxy-17-oxo-D-homo-5a-androstan-   
18-oat (XXIII)
85, 7 mg der Säure XXII wurden mit einer   Ätherlösung    von Diazomethan gelöst in 6 ml Dioxan in üblicher Weise methyliert und es wurden 91, 8 mg des rohen Produktes erhalten. Nach Rekristallisieren aus   Aceton-Äther    erhielt man 82, 1 mg des   Methyl-    esters (XXIII) mit F =   186-187     C.



   XXIII, Prismen, F =   193-194  C,    aus Aceton Äther.



   IR: vmaxNujol 3487 (OH), 1731 (Ester), 1703 (CO), 1415 (CH3CO) cm-1.



   Analyse : berechnet für :   C2tH3204    (348, 47) :
C 72,   38    H 9, 26 gefunden : C 72, 78 H 9, 32 
Beispiel 8   
Methyl-dl-3ss-oxy-17-oxo-D-homo-5a-androstan-   
18-oat (XXIII)
Ein Gemisch von 1, 45 g von   dl-3ss-Acetyloxy-      
171a-methoxy-17ss-amino-D-homo-5az androstan-18-      Lactamsäure-N-methan-sulfonat      (XXI),    4, 5 g von Natriumhydroxid, 150 ml Dioxan und 29 ml Wasser wurden während 3 Stunden in einem Stickstoffstrom gekocht. Nach Abkühlen wurde das Gemisch mit 5, 4 g Essigsäure neutralisiert und 3 mal mit Chloroform extrahiert.

   Die vereinigten Extrakte wurden 2 mal mit 2N-Natriumhydroxid und dann 2 mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert und der dabei erhaltene Rückstand aus   Aceton-Äther    rekristallisiert, wobei 253 mg des Ausgangsmaterials mit F =   242-250  C    gewonnen wurden. Die 2N-Na  triumhydroxid-Waschlaugen    wurden vereinigt, auf Congo-grau mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Kühlung angesäuert und die dabei sich separierten Kristalle wurden 6 mal mit   Chloroform-Me-    thanol (9 : 1) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert und 863 mg des Rückstandes erhalten.

   Der Rückstand wurde sofort in Dioxan gelöst und mit Diazomethan methyliert. Der rohe Ester wurde mit   Aceton-Äther    rekristallisiert und liefert 777, 8 mg der reinen Substanz von XXIII.



   Beispiel 9    3ss-Acetyloxy-17-oxo-D-homo-13a-androstan-   
18-nitril (XXVII)
In derselben Art wie im Beispiel   1    wurde das    3ss-Oxy-17-oxo-D-homo-5α,13α-androstan-18-nitril    (XXVI) mit Hilfe von   Essigsäure-anhydrid    und Pyridin acyliert und nach üblicher Behandlung erhielt man das entsprechende Acetat (XXVII).



   Beispiel   10       3ss,17ss-Diacetyloxy-17α-amino-D-homo-5α,13α-       androstan-18-Lactamsäure    (XXVIII)
Auf gleiche Art wie im Beispiel   1    wurde das    3, B-Acetyloxy-17-oxo-D-homo-Sa, 13 a-androstan-18-      nitril (XXVIII)    mit Kaliumhydroxid in Methanol in einer Stickstoffatmosphäre behandelt, nach Separieren der Acetylierung mit   Essigsäure-anhydrid,    p Toluolsulfonsäure und Natriumacetat unterworfen, und nach weiterer Behandlung erhielt man das entsprechende Lactam-diacetat (XIV).



   Beispiel 11
3ss,   17ss-Dioxy-17a-amino-D-homo-5a, 13a-       androstan-18-Lactamsäure    (XXIX)
In derselben Weise wie im Beispiel   1    wurde das Lactam (XXVIII) mit Natriumhydroxid in methanolischer Lösung quantitativ hydrolisiert und lieferte das entsprechende freie Diol (XXIX).



   Beispiel 12    dl-3ss-Oxy-17ss-methoxy-17a-amino-D-homo-   
5a,   13 a-androstan-18-Lactamsäure (XXX)   
Zu einer Lösung von 428 mg rohem   dl-3ss,    17ss   Dioxy-17a-amino-D-homo- > 5a, 13aWandrostan-18-      Lactamsäure    (XXIX) gelöst in   8 g trockenem    Methanol wurden 14 g einer 48    /Oigen    (bezogen auf das Gewicht) methanolischer Chlorwasserstoffsäure hinzugesetzt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nach Entfernen des Methanols bei reduziertem Druck wurde der Rest mit Wasser behandelt und mit Chloroform-Methanol (4 : 1) 3 mal behandelt.

   Die Extrakte wurden vereinigt, mit 2N Natriumcarbonat, hernach mit Wasser, gewaschen, mit Natriumsulfat entwässert, und nach   Abdestillie-    ren 451 mg des Rückstandes erhalten. Dieser wurde aus Chloroform-Methanol rekristallisiert und ergab ein   17ss-O-Methyläther    (XXX) vom Gewichte von 172 mg in kleinen Prismen mit F =   297-299  C.   



  Weitere 49, 1 mg wurden durch eine anschliessende Behandlung der Mutterlauge erhalten.



   XXX, IR : v   sas 3615 (OH),    3425   (NH),    1703 (CONH)   cm-t.   



   Analyse : berechnet für :   C2tH3303N    (347, 48) :
C 72, 58 H 9, 57 N 4, 03 gefunden : C 72, 31 H 9,   39    N 4, 24   
Beisiel 13
3ss-Acetyloxy-17ss-methoxy-17a-amino-D-homo-
5 a, l 3 a-androstan-18-Lactamsäure (XXXI)   
122 mg des   Methyläthers    XXX wurden mit 6 ml   Essigsäure-anhydrid    und 9 ml Pyridin bei Zimmertemperatur nach Stehenlassen über Nacht acetyliert.



  Die dabei erhaltenen 171 mg von rohem Acetat wurden aus   Aceton-Äther    rekristallisiert und lieferten 102, 5 mg eines Acetats (XVII) in prismatischer Form mit F   =      224-225  C.    Aus der Mutterlauge wurden noch zusätzlich 13, 0 mg erhalten.



   XXXI, durch weiteres Rekristallisieren aus Aceton-Äther, Prismen mit F =   237-240  C.      



   IR : Hd3 3424, 3241 (NH) ; 1727 (CH3CO), 1708 (CONH) ; 1252, 1028 (CHgCO) cl-1.   



   Analyse : berechnet für :   C23H3504N    (389, 52) :
C 70, 92 H 9, 06 N 3, 60 gefunden : C 70, 88 H 9, 05 N 3, 53
Beispiel 14    3ss-Acetyloxy-17ss-methoxy-17α-amino-D-homo-       5 a, l 3 a-androstan-18-Lactamsäure    N-methan sulfonat (XXXII)
Zu 275 mg des Acetats XXXI, gelöst in 55 ml trockenem, azeotropisch dehydratisiertem, Xylol wurden 40 mg Natriumhydrid hinzugesetzt, dann während   1    Stunde in einem Stickstoffstrom unter Rührer sieden gelassen. Zu diesem Reaktionsgemisch wurde dann eine Lösung von 190 mg von Methansulfonylchlorid in 10 ml trockenem Xylol hinzugefügt und weitere 3 Stunden unter   Rückfluss    behandelt.

   Nach Abkühlen wurde Wasser hinzugegeben, mit Chloro form extrahiert und nach Entwässern wurde das Lösungsmittel abdestilliert. 329 mg des Rückstandes wurden mit 3 ml   Essigsäure-anhydrid    und 5 ml Pyridin bei Zimmertemperatur nach Stehenlassen über Nacht acetyliert. 319 mg des so nach üblicher Behandlung erhaltenen rohen Acetats wurden auf 9 g Tonerde chromatographiert ; nach Eluieren mit Pe  troläther-Benzol    (6 : 4)-Benzol-Chloroform (7 : 3), und nach Rekristallisieren mit   Aceton-Ather    erhielt man 159 mg von kristallinem N-Mexylat XXXII, mit F =   206-212  C.    Nach Eluieren mit Benzol Chloroform (4 : 6) ergaben sich noch 40, 2 mg des Ausgangsmaterials XXXI.



   XXXII, aus   Aceton-Ather,    kubische Kristalle mit F =   206-212  C.   



   IR: vmaxCHCl3 1730 (CON, CH3COO); 1360, 1173 (SO2N); 1261, 1028 (CH3COO) cm-1.



   Analyse : berechnet für :   C24H37OssSN    (467, 54) :
C 61, 63 H 7, 98   N 3,    00 S 6, 86 gefunden : C 61, 82 H 8, 13   N 3,    20 S 6, 61
Beispiel 15    dl-3ss-Oxy-17-oxo-D-homo-5a, 13a-androstan-   
18-säure (XXXIII)
Das Gemisch von 120 mg des Mesylats XXXII, 10 ml von Dioxan, 400 mg von Natriumhydroxid und 2, 5 ml Wasser wurden während   1    Stunde in einem Stickstoffstrom bei   Rückfluss    behandelt.

   Nach Kühlen des Gemisches wurde mit 0, 5 ml Essigsäure neutralisiert, unter reduziertem Druck konzentriert, auf Congo-grau mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und 3 mal mit Chloroform extra  hiert.    Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert ; die so erhaltenen rohen Kristalle wurden mit einem Gemisch von   Chloroform-Aceton-Äther    rekristallisiert und man erhielt 76, 7 mg einer freien Carboxylsäure XXXIII, in Form von Prismen, mit F =   250-254     C. Aus der Mutterlauge erhielt man noch 0, 9 mg von XXXIII, d. h. im ganzen 77, 6 mg.



   XXXIII, nach Rekristallisieren aus Chloroform   Aceton-Äther, F = 251-255  C/300  C (unter Zers.).   



   IR : v Nuiol 3525 (OH),   2500-2700    (COOH), 1711 (CO), 1691   (COOH)      cl-1.   



   Analyse : berechnet für :   C20H3004    (334, 44) :
C 71, 82 H 9, 04 gefunden : C 71, 46 H 9,   07   
Beispiel   16       Methyl-dl-34-oxy-17-oxo-D-homo-5a,    13a androstan-18-oat (XXXIV)
43, 7 mg der Carboxylsäure XXXIII wurde mit Hilfe üblicher Methoden mit Diazomethan methyliert und 44, 1 mg des rohen Esters erhalten ; Rekristallisieren aus   Aceton-Ather    ergab 36, 7 mg von XXXIV, in Form von Prismen, mit F =   154-158  C.   



   XXXIV aus   Aceton-Ather    in Prismen, F    =      164-167     C.



   IR : v   chcls    3629   (OH),    1728 (Ester),   1710    (CO),
1142   (Ester) cmw.   



   Analyse : berechnet für :   C,, H3101 (348,    47) :
C 72,   38    H 9, 26 gefunden : C 72, 06 H 9, 29
Beispiel   17       Methyl-dl-3ss-Oxy-17-oxo-D-homo-5a, 13a-    androstan-18-oat (XXXIV)
Das Gemisch von 557 mg des Mesylats XXXII, erhalten im Beispiel 14, und 45 ml Dioxan, 1, 9 g Natriumhydroxid und 12 ml Wasser wurden während   1t/2    Stunden in einer Stickstoffatmosphäre zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde hernach mit Essigsäure auf pH 8, 0 eingestellt, unter reduziertem Druck konzentriert und 3mal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 2N Natriumhydroxid und 2mal mit Wasser gewaschen.



  Die vereinigten Waschlaugen wurden auf Congo-grau mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Kühlen angesäuert und 5mal mit Cloroform extrahiert.



  Die vereinigten   Chloroform-Lösungen    wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, abdestilliert und lieferten 463 mg eines kristallinen Rückstandes. Dieser Rückstand wurde in Dioxan gelöst und mit Diazomethan mit Hilfe üblicher Methoden methyliert ; der dabei erhaltene rohe Ester wurde aus   Aceton-Äther    rekristallisiert und lieferte 408 mg prismatischer Kristalle von XXXIV, mit F = 158-161  C.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 17-Oxo-D-homo5a-oder 17-Oxo-D-homo-5a, 13a-androstan-18säuren dadurch gekennzeichnet, dass man ein 17 Oxo-D-homo-5a-oder 17-Oxo-D-homo-5a, 13aandrostan-18-nitril unter alkalischen Bedingungen hydrolysiert, das erhaltene 17a-Hydroxy-17ss-amino- D-homo-5a-oder 17ss-Hydroxy-17a-amino-D- homo-5a, 13a-androstan-18-säure (17-18)-lactam alkyliert, das erhaltene 17ss-Alkoxy-17a-amino-D- homo-5a-oder 17a-Alkoxy-17ss-amino-D-homo-5a, 13a-androstan-18-säure- (17-18)-lactam mit einem organischen Sulfonylhalogenid sulfoniliert,
    wobei weitere im Molekül befindliche Hydroxygruppen vor übergehend durch Acylierung geschützt werden und das erhaltene 17ss-Alkoxy-17a-amino-D-homo-5a- oder 17a-Alkoxy-17ss-amino-D-homo-5a, 13a-an drostan-18-säure- (17-18)-lactam-N-sulfonat in wässrigem organischem Lösungsmittel mit einem Alkalihydroxyd umsetzt.
    UNTERANSPRUCH Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen 17-Oxo-D homo-5a-oder 17-Oxo-D-homo-5a, 13a-androstan 18-säuren in ihre Alkylester überführt.
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