AT263229B - Verfahren zur Herstellung neuer 3-OR-11-Oxo-16-androstene - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung neuer 3-OR-ll-Oxo-16-androstene 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer   3-OR-ll-Oxo-16-androstene   der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in der R Wasserstoff oder den Rest einer organischen Säure oder Mineralsäure oder eines therapeutisch anwendbaren Salzes einer solchen Säure bedeutet, wobei der 3-ständige Substituent die   a- oder 8 -Stel-   lung einnimmt und die Verbindungen der Reihe   5ss-oder     - oder 5a- angehören können.   



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I haben wertvolle physiologische Eigenschaften und können insbesondere als Analgetika, Krampflöser und Beruhigungsmittel verwendet werden. 
 EMI1.2 
 Alkalisalze der zwei letzteren, von ganz besonderem Interesse. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist im beiliegenden Reaktionsschema zusammengefasst. Es ist   dadurch gekennzeichnet, dassmaneine3-OR-ll, 17-Dioxo-16-brom-   androstan, II, mit einem Alkaliborhydrid umsetzt und dann das   erhaltene3-OR-1l-Oxo-16-brom-     - 17-hydroxyandrostan, III,   mit einem reduzierenden Metall behandelt, wonach man gegebenenfalls in dem entstandenen 3-OR-1l-Oxo-16-androsten diejeweilige Gruppe R durch Verseifung oder Veresterung durch eine andere definitionsgemässe Gruppe R ersetzt. 



   Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung wird als Alkaliborhydrid Natrium- oder Kaliumborhydrid in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von   etwa-100   C verwendet. 



   Als reduzierendes Metall verwendet man vorzugsweise Zink und führt die Reaktion in einem aliphatischen Alkohol, wie Methylalkohol oder Äthylalkohol, unter Rückfluss des Lösungsmittels durch. 



     Ausgangsprodukt : 3a-Acetoxy-ll, 17-dioxo-16-brom-5ss-androstan, II   mit   R ="CO. CH..   



   Man löst unter Rühren 10   g 3a-Acetoxy-ll, 17-dioxo-58 -androstan in 50 ml Chloroform, fUgt   einige Tropfen Bromwasserstoffsäure zu und führt dann in einem Abstand von 10 min 51 ml einer Lösung von 10 g Brom in 100 ml Chloroform ein. 



   Nach diesem Zusatz rührt man noch einige Minuten lang und giesst dann das Reaktionsgemisch in Wasser, das einige ml einer Natriumbisulfitlösung enthält. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   Man extrahiert mit Chloroform, wäscht die organische Phase mit Natriumbicarbonat bis zur Neutralität der Waschwässer und hierauf mit Salzwasser. 



   Man trocknet, filtriert, verdampft zur Trockne und erhält einen Rückstand, den man in Methylalkohol kristallisiert. 
 EMI2.1 
 
Die Verbindung ist farblos, in Wasser und in verdünnten wässerigen Säuren und Alkalien unlöslich, in Alkohol wenig löslich und in Chloroform löslich. 
 EMI2.2 
   CJHGefunden : 59, 2 6, 8 18, 6.    



   Auf ähnliche Weise stellt man ausgehend vom 3ss-Acetoxy-11, 17-dioxo-55a-androstan das   3ss-Acetoxy-11,17-dioxo-16-brom-5&alpha;-androstan, II   mit   R =-CO. CHg, her ; F = 183-185  C,   
 EMI2.3 
 Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie jedoch darauf zu beschränken. 



    Beispiel l :   Herstellung des   3&alpha;-Hydroxy-11-oxo-5ss-16-androstens, I mit R= -H.   
 EMI2.4 
 76 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, fügt 8, 5 ml Wasser zu und kühlt die Lösung auf   etwa-100   C. 



   Man setzt   0,   38 g Natriumborhydrid zu, rührt das Reaktionsgemisch 20 min lang unter Kühlen, neutralisiert es hierauf durch Zugabe von 1, 5 ml Essigsäure und giesst es in Wasser. 



   Man extrahiert mit Chloroform, wäscht mit Salzwasser die organische Phase, trocknet, verdampft zur Trockne und erhält mit quantitativer Ausbeute das   3&alpha;-Acetoxy-11-oxo-16-brom-17-hydroxy-   - 5ss-androstan, III mit R   =-CO. CHg, das   man, so wie es ist, für die nächste Stufe der Synthese verwendet. 



   Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben. 
 EMI2.5 
 300 ml Äthylalkohol   (95joug),   setzt dann 30 g Zinkstaub zu und erwärmt das Reaktionsgemisch 4 h lang zum Rückfluss. 



   Man filtriert, um das Zink abzutrennen, verdampft das Filtrat zur Trockne und löst den Rückstand in Methylenchlorid. Man wäscht die organische Phase mit Salzwasser, trocknet, verdampft zur Trockne und erhält ein Harz, das nach Anteigen in warmem Methylalkohol kristallisiert. 



   Man kristallisiert in Äthylacetat um und erhält 1, 94 g der Verbindung, die man durch Behandlung mit Chromschwefelsäure auf folgende Weise reinigt :
Man löst   1,     9 g   der erhaltenen kristallisierten Verbindung in 22 ml Aceton, setzt 0, 3 ml eines Chromschwefelsäuregemisches, welches aus 27 g Chromsäureanhydrid, 23 ml Schwefelsäure und genügend Wasser zur Auffüllung auf ein Volumen von 100 ml hergestellt wurde, zu und rührt einige Minuten lang. 



   Nach Zusatz von 0, 3 ml Methylalkohol giesst man in Wasser, saugt ab, wäscht mit Wasser bis zur Neutralität, trocknet und erhält 1, 815 g (Ausbeute 33%) 3a-Acetoxy-11-oxo-5ss -16-androsten, I mit R=-CO.CH3.F = 144  C, [a] D20 = + 100  ¯ 1 (c = 0,9%, Chloroform). 



   Die Verbindung ist farblos, in Wasser unlöslich, in Methylalkohol wenig löslich und in Chloroform und Äthylacetat löslich. 



   Analyse   : C21HsoOs= 330, 45.   



    Berechnet : C% 76, 32 H% 9, 15.    



   Gefunden : 76, 4 9, 2. 
 EMI2.6 
 
Man neutralisiert durch Zugabe von Essigsäure, setzt Wasser zu, rührt noch 30 min, saugt dann ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält ein Produkt, das man in Isopropyläther umkristallisiert. 



   Man erhält 0, 883 g (Ausbeute 57%)   3&alpha;-Hydroxy-11-oxo-5ss-16-androsten,   I   mitR=-H,   
 EMI2.7 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
   l (cGefunden : 78, 9 9, 7.    



   Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben. 



   Auf ähnliche Weise stellt man, ausgehend vom   3ss-Acetoxy-11,17-dioxo-16-brom-5&alpha;-androstan, II   mit R   =-CO.CH, zuerst   das 3ss-Acetoxy-11-oxo-16-brom-17-hydroxy-5a-androstan, III mit R   =-CO.CH, eine   Verbindung, die in der Literatur nicht beschrieben ist, her und schliesslich das   3ss-Acetoxy-und   das   3ss-Hydroxy-11-oxo-5&alpha;-16-androsten, d.s.   neue Verbindungen, die man gegebenenfalls nach bekannten Verfahren in gewünschte funktionelle Derivate überführt. 



     Beispiel 2 :   Herstellung   des 3&alpha;-Natriumoxysulfonyloxy-11-oxo-5ss-16-androsten, I   mit   R=-NaSOy  
Man löst unter Rühren unter Stickstoff 2   3&alpha;-Hydroxy-11-oxo-5ss-16-androsten, I mit R = -H,   in 16 ml Chloroform und 10 ml wasserfreiem Pyridin, kühlt die Lösung auf 00 C und fügt langsam 10, 5 ml einer Chloroformlösung von 4, 32 g Chlorsulfonsäure pro 50 ml Lösung zu. Man hält das Reaktionsgemisch 12 h lang bei Raumtemperatur unter Stickstoff, verdünnt dann mit Chloroform, setzt eine wässerige, gesättigte Natriumchloridlösung zu, konzentriert unter Vakuum bei etwa   25 - 270   C, saugt die gebildeten Kristalle nach Verdampfen des Chloroforms ab und trocknet diese unter Vakuum.

   Durch Umkristallisieren in Wasser und Trocknen unter Vakuum erhält man 1, 850 g der gesuchten Verbindung. 
 EMI3.2 
 in Chloroform wenig löslich. 



   Analyse   : C HOsSNa   =   390, 48.   



   Berechnet: C% 58,43 H% 6,97 S% 8,21 Na%   5, 89.   



   Gefunden : 58, 2 7, 00 8, 2 6, 1. 



   Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben. 



   Beispiel 3 : Herstellung des Monophosphats   des 3&alpha;-Hydroxy-11-oxo-5ss-17-androstens, I mit   R =   HPOg.   
 EMI3.3 
 sam eine Lösung von 3 ml Phosphoroxychlorid in 150 ml Äther ein. Man setzt das Rühren 2 h lang bei   etwa-150   C fort, lässt hierauf die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 25 - 28  C ansteigen und hält diese Temperatur unter Rühren 4 h lang. Dann setzt man 500 ml Eis-Wasser-Gemisch zu, rührt etwa 1 h lang und lässt in der Kälte 12 h lang stehen.

   Man fügt schliesslich 10 ml einer wässerigen n-NaOH-Lösung zu, dekantiert nach Rühren die wässerige Phase, extrahiert die Ätherphase mit 100 ml wässerigen   n-NaOH,   wäscht die vereinigten wässerigen Extrakte mit Äther, säuert mit einer wässerigen n-HCl-Lösung an, saugt die gebildeten Kristalle ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet unter Vakuum und erhält 8, 515 g des rohen, gesuchten Steroidmonophosphats. 



   Man reinigt dieses Produkt, indem man es in Wasser suspendiert, dann zunächst eine wässerige n-NaOH-Lösung und nach Filtration eine wässerige n-HCl-Lösung zusetzt ; man saugt ab und kristallisiert 
 EMI3.4 
 



   Die Verbindung ist in Alkoholen, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich und in Wasser unlöslich. 



   Analyse   : C HOgP   =   368, 4.   



   Berechnet :C%61,94H%7,93P%8,41. 



    Gefunden : 62, 2 7, 9 8, 5.    



   Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben. 



   Wie oben erwähnt, sind die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften ausgestattet. Insbesondere weisen sie eine depressive neutrotrope Wirkung auf das Zentralnervensystem auf. 



   Ganz besonders können das   3&alpha;-Hydroxy-11-oxo-5ss-16-androsten   und seine Ester mit organischen Säuren oder mit Mineralsäuren und die therapeutisch anwendbaren Alkalisalze dieser letzteren zur Behandlung von neurotischen   Zuständen, Schlaflosigkeit, nervöser   Depression, Überanstrengung, Krämpfen, Neurosen, jeder Art von Reizbarkeit und Angstzuständen verwendet werden. 



   Ausserdem üben sie eine depressive Wirkung auf die Markzentren aus, bewirken Muskelentspannung 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 bei Kontrakturzuständen, mildern Krämpfe, Myalgien und Versteifungen. 



   Sie können auch als krampflösende Mittel bei Epilepsia minor verwendet werden. Sie sind oral, transcutan oder rectal anwendbar. 



   Die Verbindungen können in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, abgefüllt in Ampullen. Fläschchen für wiederholten Gebrauch, als Tabletten, Dragées oder Suppositorien in den Handel gebracht werden. 



   Die wirksame Dosis staffelt sich zwischen 100 mg und 2 g täglich beim Erwachsenen, je nach der Art der Verabreichung. 



   Die pharmazeutischen Formen, wie injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Tabletten, Dragées und Suppositorien, werden nach üblichen Verfahren hergestellt. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung neuer   3-0R-ll-Oxo-16-androstene   der allgemeinen Formel 
 EMI4.1 
 in der R Wasserstoff oder den Rest einer organischen Säure oder Mineralsäure oder eines therapeutisch anwendbaren Salzes einer solchen Säure bedeutet, wobei der 3-ständige Substituent die ex- oder 
 EMI4.2 
 Metall behandelt, wonach man gegebenenfalls in dem entstandenen   3-OR-ll-Oxo-16-androsten   die jeweilige Gruppe R durch Verseifung oder Veresterung durch eine andere definitionsgemässe Gruppe R ersetzt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, dass als Alkaliborhydrid Natrium-oder Kaliumborhydrid in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von etwa-100 C verwendet wird.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als reduzierendes Metall Zink verwendet und die Reaktion in einem aliphatischen Alkohol, wie Methylalkohol oder Äthylalkohol, unter Rückfluss des Lösungsmittels durchgeführt wird.