<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung neuer Colchicinderivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Colchicinderivate der allgemeinen Formel
EMI1.1
in der R Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen oder den Rest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 C-Atomen oder der Hexahydrobenzyloxyameisensäure, Rl Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen, R2 Wasserstoff oder den Rest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 C-Atomen, vorzugsweise die Formyl- oder Acetylgruppe, wobei Ri und Rz gleich oder verschieden sein können, und Z - 0 -Alkylgruppe mit 1 oder 2 C-Atomen oder eine-S-Alkylgruppe mit 1 oder 2 C-Atomen bedeuten.
Das Grundskelett der Colchicinderivate ist hier und in weiterer Folge nach der oben angeführten allgemeinen Colchicinformel I numeriert ; die Numerierung könnte auch nach dem System RRI 3923, Ring Index, 2. Ausgabe [1960], wie folgt vorgenommen werden :
EMI1.2
<Desc/Clms Page number 2>
wo die 1-CH2-OR-Colchicinderivate als 4-CH2-OR-Colchicinderivate bezeichnet sind.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen besitzen eine wertvolle biologische Wirkung. Insbesondere üben sie eine ausgeprägte antimitotische Wirkung aus. Sie können in der Landwirtschaft zur Erzielung von Abwandlungen der Mitose und zur Schaffung von Polyploiden verwendet werden, ent- weder durch Ausbreiten wässeriger Lösungen oder Suspensionen der Verbindungen auf bebaute Böden oder durch Vorbehandlung des Saatgutes mit den Verbindungen, die entweder in ihrem Reinzustandoder mit einem Lösungsmittel verdünnt oder an einen Träger gebunden verwendet werden können. Diese neuen Verbindungen können ausserdem als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer Colchicinderivate dienen.
Die vorzugsweise nach dem erfindungsgemässen Verfahren gewonnenen Verbindungen sind folgen- de : a) Das 1-Hydroxymethylcolchicin, b) das 1-Hydroxymethylthiocolchicin, c) das 1-Methoxymethyl-N-desaceiylthiocolchicin, d) das 1-Methoxymethylthiocolchicin,
EMI2.1
g) das 1-Hydroxymethylcolchicinacetat, h) das 1-Hydroxymethylthiocolchicinacetat,
EMI2.2
j) das 1-Hydroxymethylthiocolchicinpropionat, k) das 1-Hydroxymethylcolchicinhexahydrobenzoat,
1) der Hexahydrobenzyloxyameisensäureester des 1-Hydroxymethyl- colchicins.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkaliborhydrid auf ein 1-Formylcolchicinderivat der allgemeinen Formel
EMI2.3
in der Rl, R und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, einwirken lässt und das entsprechende 1-Hydroxymethylderivat der allgemeinen Formel I erhält, das man gegebenenfalls mittels eines Alkohols mit 1 bis 3 C-Atomen in saurem Medium in einen Äther oder mittels einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 C-Atomen oder eines funktionellen Derivates einer solchen in einen Ester oder eines Chlorameisensäurehexahydrobenzylesters, vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Pyridin, in einen Hexahydrobenzyloxyameisensäureester überführt.
Die Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens kann noch durch folgende Merkmale gekennzeichnet werden :
Als Alkaliborhydrid verwendet man Natrium-oder Kaliumborhydrid, wobei die Reaktion nahe bei Raumtemperatur in einem Alkohol mit 1 bis 5 C-Atomen, wie Methylalkohol, oder in einem Äther, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt wird.
Die 1-Hydroxymethylgruppe kann durch Umsetzung mit Methylalkohol in saurem Medium in den Methyläther übergeführt werden.
Den Ameisensäureester erhält man durch Umsetzung der 1-Hydroxymethylgruppe mit Ameisensäure.
Zwecks Überführung der 1-Hydroxymethylgruppe in den Ester einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 C-Atomen, wie in das Acetat oder Propionat, wird vorzugsweise das Anhydrid der entsprechenden Säure verwendet.
<Desc/Clms Page number 3>
Die 1-Hydroxymethylgruppe kann vorzugsweise auch durch Verwendung von Hexahydrobenzoylchlorid in den Ester der Hexahydrobenzoesäure übergeführt werden.
Die 1-Formyl-Derivate des Colchicins oder des Thiocolchicins, die im gegenständlichen Verfahren als Ausgangsprodukte verwendet werden, werden folgendermassen hergestellt :
Ausgangsstoff 1 : 1-Formylcolchicin
Man löst 1,02 g Colchicin in 10 ml Methylenchlorid und fügt dann 0,8 ml Zinn-IV-Chlorid zu.
Ein gelber Niederschlag bildet sich in reichlicher Menge und die Temperatur steigt auf 500 C an.
Man kühlt auf Raumtemperatur ab und fügt 2,5 ml 1, 1-Dichlormethylâther zu.
Der Niederschlag wird rot.
Man lässt 2 h bei Raumtemperatur stehen, fügt dann Wasser und Methylenchlorid zu und verreibt zur Zersetzung des Komplexes, worauf man mit Methylenchlorid extrahiert. Man wäscht mit Wasser und dampft im Vakuum zur Trockne ein.
. Man erhält 1, 10 g rohes 1-Formylcolchicin, welches man aus Äthylacetat kristallisiert (Ausbeute
EMI3.1
EMI3.2
<tb>
<tb> klo <SEP> h) <SEP> = <SEP> 250 <SEP> C.Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> g <SEP> O <SEP> N <SEP> = <SEP> 427,44
<tb> Berechnet: <SEP> C% <SEP> = <SEP> 64, <SEP> 62 <SEP> H% <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 90 <SEP> N% <SEP> 3, <SEP> 28
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 64,4 <SEP> 6,0 <SEP> 3,2
<tb>
Ausgangsstoff 2 : 1-Formylthiocolchlcin
Man löst 1, 19 g Thiocolchicin in 8 ml Methylenchlorid und fügt 0,8 ml Zinn-IV-Chlorid zu.
Im Reaktionsgemisch bildet sich ein Niederschlag, der rot wird und die Temperatur steigt auf 500 C an.
Man kühlt auf Raumtemperatur und fügt 2, 5 ml 1, 1-Dichlormethylâther zu.
Man lässt 3 h lang reagieren und beobachtet die Entwicklung von Chlorwasserstoff. Man giesst auf Eis, verreibt mit Wasser und Methylenchlorid, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser und Natriumbikarbonat, filtriert ab und dampft im Vakuum zur Trockne ein.
Manerhâltl, 21gl-Formylthiocolchiein, welches man durch Überführung in das Oxim oder Semicarbazon und nachfolgende Zersetzung durch Hitze oder Chlorwasserstoff reinigt.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie jedoch darauf zu beschränken.
Beispiel1 :1-Hydroxymethylcolchicin
Man löst 16, 5 g 1-Formylcholchicin in 165 ml Methylalkohol und fügt 1,65 g Kaliumborhydridzu.
Man rührt das Reaktionsgemisch 3 h lang bei Raumtemperatur, stellt durch Zugabe von Essigsäure auf PH = 5 ein, giesst in Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet mit Magnesiumsulfat und verdampft im Vakuum zur Trockne. Nach Kristallisation aus Äthylacetat erhält man 3, 5 g der Verbindung. F = 2550 C.
Man sättigt die Mutterlaugen der Kristallisation mit Natriumchlorid, extrahiert mit Methylenchlorid, welches 151o Methylalkohol enthält, wäscht, trocknet mit Magnesiumsulfat und verdampft im Vakuum zur Trockne. Nach Kristallisation aus Äthylacetat erhält man 6,62 g der Verbindung. F = 258 C.
Man erhält 1-Hydroxymethylcolchicin rein durch Kristallisation aus einem Gemisch Methylenchlorid/ Äthylacetat (F=2600C) Icc] D =-100 20 (c = 0, 5% CHClg).
DieVerbindungbildethellgelbeKristalle, dieinWasserweniglöslich,inAlkoholundAcetonlöslich und in Äther und Benzol unlöslich sind.
EMI3.3
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> g <SEP> H <SEP> O <SEP> N <SEP> = <SEP> 429, <SEP> 45
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 64, <SEP> 32 <SEP> H% <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 34 <SEP> N% <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 26
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 64,2 <SEP> 6, <SEP> 4 <SEP> 3,5
<tb>
Die Verbindung ist nicht in der Literatur beschrieben.
EMI3.4
langsam 0, 1 Natriumborhydrid zu. Man erhält das Reaktionsgemisch unter Rühren 1 h lang bei 5 , säuert mit Essigsäure bis zu PH 6 bis 7 an, giesst in Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet mit Magnesiumsulfat und verdampft im Vakuum zur Trockne.
Man erhält 1 g 1-Hydroxymethylthiocolchicin.
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
spiel, in 80 ml Methylalkohol. Man setzt 80 ml Salzsäure zu und erhitzt unter Rückfluss 18 h lang. Hernach kühlt man, stellt mit Ammoniak PH = 10 ein, setzt Natriumchlorid zu und giesst in Wasser. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet mitMagnesiumsulfatundver- dampft im Vakuum bis zur Trockne. Den Rückstand löst man in Methylenchlorid und leitet die Lösung über eine Kolonne mit Tonerde. Man eluiert eine erste Fraktion mit Methylenchlorid und eine zweite Fraktion mit Methylenchlorid, das 1% Methylalkohol enthält.
EMI4.2
form).
Die Verbindung bildet hellgelbe Kristalle, die in verdünnten Säuren, Alkohol, Aceton und Chloroform löslich und in Wasser, Äther und Benzol unlöslich sind.
EMI4.3
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C22H27O5N <SEP> S <SEP> = <SEP> 417,51
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 63, <SEP> 30 <SEP> H% <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 52 <SEP> N% <SEP> =3, <SEP> 36 <SEP> S% <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 66
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 63. <SEP> 1 <SEP> 6,5 <SEP> 3, <SEP> 2 <SEP> 7, <SEP> 8
<tb>
Die Verbindung ist nicht in der Literatur beschrieben.
Stufe B : Man löst 400 mg 1-Methoxymethyl-N-desacetyl-thiocolchicin in 4 ml Pyridin. Man fügt 2,5 ml Essigsäureanhydrid zu und lässt das Gemisch 18 h bei Raumtemperatur stehen. Man fügt 1 ml Wasser zu, rührt 1 h lang und giesst auf Eis. Man stellt durch Zugabe von Salzsäure PH = 1 ein, sättigt mit Natriumchlorid und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht die Extrakte mit Wasser und Natriumbicarbonat, trocknet mit Magnesiumsulfat und verdampft im Vakuum zur Trockne. Nach Kri-
EMI4.4
Die Verbindung bildet hellgelbe Kristalle, die in Alkohol, Aceton und Chloroform löslich und in Wasser, Äther und Benzol unlöslich sind.
EMI4.5
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C24H29 <SEP> gNS <SEP> =459, <SEP> 55
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 62, <SEP> 73 <SEP> H% <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 36 <SEP> N% <SEP> =3, <SEP> 05 <SEP> S% <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 98
<tb> Gefunden: <SEP> 62,3 <SEP> 6,6 <SEP> 2,7 <SEP> 6, <SEP> 9
<tb>
Die Verbindung ist nicht in der Literatur beschrieben.
Beispiel 4 : Herstellungdesl-Hydroxymethylcolchicinformiates
Man löst 1 g 1-Hydroxymethylcolchicin in 2,5 Vol. -Teilen reiner Ameisensäure und lässt die Lösung 2 h bei 60 C stehen. Darauf giesst man in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser, mit gesättigter Natriumbikarbonatlösung, dann wieder mit Wasser, und trocknet nachher mit Natriumsulfat. Man filtriert ab und verdampft im Vakuum zur Trockne.. Nach Kristallisieren des Rückstandesauseine, GemischvonAcetonundÄthererhältmanmiteinerAusbeutevon60%1-Hy-
EMI4.6
1940 C, [ < a] Diese Verbindung ist nicht in der Literatur beschrieben.
Beispiel 5 : Herstellung des 1-Hydroxymethylthiocolchicinacetates
Man löst 1 g 1-Hydroxymethylthiocolchicin in 5 ml Pyridin, fügt 2 ml Essigsäureanhydrid zu und lässt das Reaktionsgemisch 18 h lang bei Raumtemperatur stehen. Dann giesst man in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit l'n Salzsäure, mit Wasser und mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung. Nach Trocknung mit Magnesiumsulfat verdampft man im Vakuum zur Trockne und kristallisiert den Rückstand aus einer Mischung Äther/Äthylacetat.
Man erhält mit einer Ausbeute von 90 1-Hydroxymethylthiocolchicinacetat, F = 238 C,
EMI4.7
: I : 20Diese Verbindung ist nicht in der Literatur beschrieben.
Arbeitet man nach obiger Vorschrift, jedoch unter Verwendung von Propionsäureanhydrid an Stelle
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
Essigsäureanhydrid,Diese Verbindungen sind nicht in der Literatur beschrieben.
Beispiel 6 : Herstellung des 1-Hydroxymethylcolchicinhexahydrobenzoates
Man trägt 1,5 g 1-Hydroxymethylcolchicin in 15 ml Pyridin ein, kühlt die Lösung auf - 200, lässt dann 3 ml Hexahydrobenzoylchlorid zutropfen. Man rührt das Reaktionsgemisch 11/2 h lang bei -50 C, giesst es nachher in eine Natriumbikarbonatlösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht die Extrakte nacheinander mit Wasser, 1 n Salzsäure und wieder mit Wasser, trocknet und verdampft im Va-
EMI5.2
chicins
Man löst 1 g Hydroxymethylcolchicin in 5 ml Pyridin, kühlt die Lösung auf - 120 C und setzt unter Rühren 1 ml Chlorameisensäurehexahydrobenzylester tropfenweise zu.
Man lässt unter 3stündigem Stehen die Temperatur auf 200 C ansteigen, giesst auf Eis, säuert mit Salzsäure bis zu PH = 1 an und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach Waschen mit Wasser und Destillation erhält man 1,90 g einer harzartigen Verbindung, welche man an Tonerde chromatographiert. Man eluiert mit Methylenchlorid460 mg Harz, nachher mit Methylenchlorid, das 0, 51o Methylalkohol enthält, 60 mg Verunreinigungen.
Methylenchlorid mit einem Gehalt von 1% Methylalkohol eluiert 1, 36 g in mehreren Fraktionen, welche aus Äther kristallisieren. Man erhält 800 mg, F = 154 bis 1560 C. Nach Umkristallisieren in einem Gemisch aus Methylenchlorid und Äther erhält man nach Einengung 674 mg (F = 1600 C) Hexahydrobenzyloxyameisensäureester des 1-Hydoxymethylcolchicins.
Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.