AT260436B - Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-13β-alkyl-4-gonenen - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von   3-Oxo-13p-alkyl-4-gonenen   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von   3-0xo-13ss-alkyl-4-gonenen   der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 die Synthese am in Aceton rechtsdrehenden Isomeren fortsetzt, das Keton in der 1-Stellung letzteren Produktes mit Hilfe eines Mischhydrids, z. B.

   Alkaliborhydrid, reduziert, das Reduktionsprodukt, das 
 EMI2.1 
 (2'-carboxyäthyl)-7a ss-alkyl-5, 6,. 7, 7a-tetrahydroindan (IIi 1-Stellung veresterten Produktes das Hydrierungsprodukt mit einem wässerig-alkoholischen Alkali be- handelt wird, das   18-Hydroxy-5-oxo-4- (21-carboxyäthyl)-7ass-alkyl-3act, 4ss,   5,6, 7,7a-hexahydro- indan (III mit X =   H),   welches man mit Hilfe des Anhydrids oder des Chlorides einer niedrigen Carbon- 
 EMI2.2 
 indas ô-Lactondes 18-Acyloxy-4- (2'-carboxyathyl)-5-hydroxy-7a8-aIkyl-3a < x, 48,- tetrahydroindan (IV) überführt, letztere Verbindung mit einem Halogenid von   4-Oxo-pentylmagnesi-   um umsetzt, dessen Ketonfunktion zuvor in Form eines   Ketals geschutzt   wurde, das Reaktionsprodukt mit einem alkalischen Mittel behandelt,

   worauf man es sauer hydrolysiert und ein   3, 5- Dioxo-170-hydroxy-     -13ss-alkyl-4, 5-seco-9 (10)-gonen erhält,   V (X = H), welches man in Gegenwart eines Alkalialkoholates zu   3-Oxo-17ss-hydroxy-13ss-alkyl-4, 9-gonadien, VI   (X = H) cyclisiert, auf das man in Anwesenheit von flüssigem Ammoniak und eines niedrigen aliphatischen Alkohols ein Alkalimetall oder Kalzium einwirken lässt und so ein   3-Oxo-17ss-hydroxy-13ss-alkyl- (10)-gonen erhält, VII, dieses   in Gegen-   warteinerSäureisomerisiertundein3-Oxo-17ss-hydroxy-13ss-alkyl-4-gonenerhält, welchesmange-    gebenenfalls mittels einer niederen Carbonsäure oder eines funktionellen Derivates derselben verestert. 



   Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens können durch folgende Merkmale gekennzeichnet werden. 



   Als niedrigen Alkylester der   5-Oxo-6-heptensäure   verwendet man vorzugsweise den Methyl- oder den Äthylester. 
 EMI2.3 
 pentan, wird vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären Base,   wie Pyridin, a -, B - oder y - Picolin,   Tri-   äthylamin u. dgl.,   oder   auch in Gegenwart eines Salzes   dieser Basen, wie   z. B.   des Pyridiniumphosphates, ausgeführt. 
 EMI2.4 
 
Kondensation eines niedrigen Alkylesters- cyclopentan führt zum entsprechenden Ester der   7- (1', 3'-Dioxo-2'-alkyl-cyclopentan-2')-5-oxo-   heptensäure, den man nicht isolieren muss.

   Behandelt man diese Verbindung in wasserfreiem Milieu mit einer organischen Säure, wie   p-Toluolsulfonsäure,   oder einer Mineralsäure, wie Salzsäure, oder mit einer Lewis-Säure,   z. B.   ein quaternäres Ammoniumsalz, wie das Acetat oder das Benzoat von Trime- thylamin oder von Triäthylamin, erhält man die Verbindung I in Form des Esters. Arbeitet man hinge- gen, was viel einfacher ist, in wässerigem Milieu, dann erhält man die freie Säure direkt. Die Zerle- gung des 1,   5-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7a-alkyl-5,   6,7, 7a-tetrahydroindans, I   (R' = H), wirdvorteil-   haft mit Hilfe von 1-Ephedrin bewerkstelligt, aber es können auch andere optisch aktive Basen, wie
Chinin, Chinchonin und threo(+) 1-p-Nitrophenyl-2-amino-propandiol-1,3 verwendet werden. 



   Zur Reduktion des Ketons in der 1-Stellung des 1,5-Dixo-4-(2'-carboxyäthyl)-7ass-alkyl-   - 5,   6,7,   7a-tetrahydroindans   verwendet man vorzugsweise   ein Alkaliborhydrid,   wie z. B. das Borhydrid von Natrium oder von Natrium oder von Kalium. 



   Die reduzierte Verbindung kann sodann in einen Ester, wie das Formiat, das Acetat oder das Benzoat, überführt werden, und man setzt dann die Synthese mit dem Produkt fort, dessen Hydroxylgruppe durch Blockierung geschützt wurde. Man kann jedoch mit der Synthese auch am freien Alkohol fortfahren, den man gegebenenfalls später verestert. 



   Die stereoselektive Hydrierung des lss-Hydroxy oder Acyloxy-5-oxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7ass- alkyl-5,6, 7,   7a-tetrahydroindans,   II, wird vorteilhaft in Gegenwart eines Katalysators auf Basis von Palladium ausgeführt. Man kann dieses in Form von Palladiumschwarz verwenden oder es kann auf einem Träger, wie Barium-, Kalzium-oder Strontium-Sulfat niedergeschlagen sein. Man behandelt dann mit einem wässerig-alkoholischen Alkali und erhält das Produkt III mit X = H. 



   Zwecks Lactonisierung des gesättigten Produktes III verwendet man Acetylchlorid oder ein niedriges Säureanhydrid, wie z. B. Acetanhydrid oder Propionsäureanhydrid, wobei man im Falle eines Anhydrids in Gegenwart eines milden basischen Mittels, wie einem Alkaliacetat oder Triäthylamin, arbeitet. Die Reaktion der Verbindung   ni   in Form des freien Alkohols (X =   H)   führt zum entsprechenden Ester des verwendeten Anhydrids, z. B. zum Acetat oder zum Propionat des   enolischen Lactons IV,   welches in den folgenden Verfahrensstufen bequem und zweckmässig beibehalten wird. 



   Die Grignard-Reaktion am anolischen Lacton IV kann leicht ausgeführt werden, indem als Magnesiumverbindung ein Bromid, Chlorid oder Jodid von 4-Oxo-pentylmagnesium verwendet wird, des- 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 senKetonfunktion zuvor in ein Ketal überführt wurde, wobei man vorzugsweise Äthylen- oder Propylen-   - ketale oderDimethyl-oderDiäthyl-ketale   verwendet. Dièse Reaktion wird vorteilhafterweise in Tetrahydrofuran oder auch, wenn auch mit schlechteren Ausbeuten, in einem aliphatischen Äther, wie Äthyl- oder Butyläther, ausgeführt, wobei man gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie Ben-   zol   oder Toluol, arbeitet. 



   Das zur Behandlung des Produktes aus der Grignard-Reaktion verwendete alkalische Mittel kann eine
Alkalibase in wässeriger oder wässerig-alkoholischer Lösung sein, wie z. B. wässerige oder alkoholische
Natron-oder Kali-Lauge. 



   Die saure Verseifung der Ketalfunktion wird leicht mit Hilfe von wässeriger Essigsäure oder ver-   dünnter Salzsäure ausgeführt.    



     Die Cyclisierung   des 3,   5-Dioxo-17ss-hydroxy-13ss-alkyl-4, 5-seco-9(10)-gonens   wird vorzugsweise mit Hilfe eines tertiären Alkalialkoholates, wie z. B. tertiäres Natriumamylat, in einem benzolischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, ausgeführt. 



   Bei der Ausführung der Reduktion eines   3-Oxo-17ss-hydroxy-138-alkyl-4, 9-gonadiens   (VI, mit X= H), ist es vorteilhaft, einen geringen Überschuss an Metall in bezug auf die zu reduzierende Verbindung einzusetzen. Man arbeitet vorteilhaft mit einer Menge, die 3 Atome Metalls Molekül Diensteroid der Formel VI (X = H) nicht überschreitet und vorzugsweise zwischen 2,1 und 2,5 Atomen liegt. 



   Von den oberwähnten Metallen wird mit besonderem Vorteil Lithium verwendet. 



   Als Protonendonatoren eignen sich besonders niedrige aliphatische Alkohole, wie z. B. Methanol, Äthanol, tert. Butanol u. dgl., welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen. 



   Die Reaktion kann in An-oder Abwesenheit eines weiteren Lösungsmittels ausgeführt werden, das gegenüber den verwendeten Metallen inert ist. Als derartiges Lösungsmittel kann man aliphatische oder cyclische Äther verwenden, wie z. B. Äthyläther, Isopropyläther, Dioxan und Tetrahydrofuran. 



   Man arbeitet bei Temperaturen   zwischen -30 und -800C, vos : zugsweise zwischen -60 und -700C.   



   Um zu einem 138-Alkyl-18, 19-dinor-testosteron zu gelangen, unterzieht man z. B. ein 3-Oxo-   -17ss-hydroxy-133-alkyl-5 (I0)-gonen, VII   (erhalten durch Reduktion der   DienverbindungVImitX=H),   einer Isomerisierung. Diese wird vorzugsweise in salzsaurem Milieu ausgeführt, wobei man in einem Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, oder in einem Äther, wie Äthyläther oder Tetrahydrofuran, arbeitet. Man erhält so ein   138-Alkyl-18,   19-dinor-testosteron, welches man sodann in den gewünschten Ester mit Hilfe des Chlorides oder des Anhydrides der gewählten Säure überführt. Als Ester seien das Formiat, das Acetat, das Trimethylacetat, das Propionat, das Cyclopentylpropionat, das Isobutyrat, das Hexanoat, das Undecylenat, das Hemisuccinat, das Benzoat, das Cyclohexylcarbonat, das m-Sulfobenzoat u. dgl. genannt.

   Die sauren Ester, wie das Hemisuccinat, bieten den Vorteil, dass man aus ihnen die Alkali- und Erdalkali-Salze herstellen kann, indem man sie mit molaren Mengen einer Base, wie Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat oderKalziumcarbonat, behandelt. Diese Salze, die physiologisch wirksam sind, sind in Wasser löslich, welchen Vorteil die gewöhnlichen Ester des Steroids nicht aufweisen. 



   Die   alsAusgangsmaterialdienenden l, 3-Dioxo-2-alkylcyclopentane können   in analoger Weise hergestellt werden, wie dies in der österr. Patentschrift Nr. 247848 beschrieben ist. 



   Das folgende Beispiel wird durch das Schema erläutert, worin X und Y die oben angegebene Bedeutung haben und   X'den   Rest einer niedrigen Carbonsäure, R ein niedriges Alkylradikal und   R'Wasser-   stoff oder ein niedriges Alkylradikal bedeuten. Das Beispiel dient nur zur Erläuterung der Erfindung, ohne dass diese hierauf beschränkt sein soll. 



   Beispiel: Herstellung des   3-Oxo-17, 5- hydroxy-13ss-äthyl-4-gonens (13ss-Äthyl-18, 19- dinor-   testosteron) VIII, mit X = H und Y =   CHCH,.   
 EMI3.1 
 
Bei Raumtemperatur unter Rühren in Stickstoffatmosphäre fügt man 00 g 2-Äthyl-cyclopentan-   -1,3-don   (das Produkt, das in der österr. Patentschrift Nr. 247848 beschrieben ist) zu 25 cm3 Pyridin, setzt 158 g   5-Oxo-heptensäuremethylester   zu und erhitzt 3 h lang auf etwa 115-1250C. 
 EMI3.2 
 



   Man kühlt auf Raumtemperatur ab, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet, filtriert über Tierkohle und dampft zur Trockne ein. 



   Man kristallisiert das erhaltene Produkt in Toluol am Rückfluss, sodann in Methyläthylketon, kühlt   auf-100C   und erhält 139 g racemisches   1, 5-Dioxo-4- (21-earboxyäthyl)-7a-äthyl-5, 6, 7, 7a-tetra-   

 <Desc/Clms Page number 4> 

 hydroindan, I,   R'= H.   Fp. = 119, 5 C. 



   Die Verbindung liegt in Form farbloser Prismen vor, die in Äther sehr wenig löslich sind und die in Alkoholen und Chloroform löslich sind. 



   Analyse : C14H18O4 = 250,28 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> i <SEP> Berechnet <SEP> : <SEP> eo <SEP> 67,18 <SEP> H% <SEP> 7,24
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 67,3 <SEP> 7, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 
 UV-Spektrum = in Äthanol 
 EMI4.2 
 bel 250-251 mDieses Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben. 



  In analoger Weise erhält man durch Kondensation des   5-Oxo-heptensäuremethylesters   mit 1,3-Di- oxo-2-n-propyl-cyclopentan das racemische 1, 5-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7a-propyl-5, 6,7,   7a - te-   trahydroindan. 



   Dieses Produkt wurde in Form eines Öles isoliert. 



   UV-Spektrum in n/1000 NaOH enthaltendem Äthanol : 
 EMI4.3 
   mp eR'=H und Y=-CH CHg).   



   1. Bildung des Ephedrinsalzes. 



   Bei Raumtemperatur suspendiert man 1,3 kg racemisches 1,5-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7a-äthyl- - 5,6, 7, 7a-tetrahydroindan (I, R'= H und Y   =-CHCHg)   in 2,6 1 Benzol. Im Verlaufe von 30 min setzt man 3,   85 1   einer Benzollösung von Ephedrin zu, die pro Liter 223 g der Base enthält und lässt die Reaktionsmischung unter Rühren und unter Stickstoff drei Tage lang stehen. 
 EMI4.4 
 
Die Verbindung liegt in Form farbloser Prismen vor, die in Wasser, Alkohol und Chloroform löslich und in Aceton schwer löslich sind. 



   Dieses Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben. 



   2. Herstellung des rechtsdrehenden 1,5-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7a-äthyl-5, 6,7, 7a- tetrahy droindans (I, mit R'= H und Y = -CH2CH3) aus dem Ephedrinsalz. 



   Das vorstehend erhaltene Salz wird in 2 1 Aceton suspendiert, am Rückfluss erwärmt, worauf man im Verlaufe 1 h eine Lösung von 110 g Oxalsäure in 600   cms   Aceton zufügt und noch 1 h am Rückfluss erwärmt. 



   Man saugt ab, wäscht mit kochendem Aceton, dampft das Filtrat zur Trockne ein, nimmtden Rückstand mit warmem Wasser auf und kühlt dann auf   00C   ab, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und gewinnt so 400 g rechtsdrehendes 1, 5-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7ass-äthyl-5, 6,   7, 7a-tetrahydro-     indan (I, R'= H und Y =-CH CH), welches nach Umkristallisieren aus Methyläthylketon bei 146 bis 1480C schmilzt. 2 3   [a]20 = +1850   2  (c= l'%   Aceton). 



   Die Verbindung liegt in Form farbloser Prismen vor, die sehr wenig in Äther, Wasser, Alkoholen, Aceton und Benzol löslich sind und die in Chloroform löslich sind. 



   Analyse : C14H18O4 = 250,28 
 EMI4.5 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> eo <SEP> 67, <SEP> 18 <SEP> H% <SEP> 7,24
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 67,4 <SEP> 7, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI4.6 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
Dieses Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben. 



   In analoger Weise führt die Spaltung des 1, 5-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7a-propyl-5, 6,7, 7a-tetrahydroindans (I, mit R' = H und Y = -CH2-CH2-CH3) mittels Ephedrin zur Isolierung des rechts- 
 EMI5.1 
 



   = +96  (c= lDiese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben. 



   Stufe : 1ss-Hydroxy-5-oxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7ass-äthyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan (II, mit X=H undY=-CH2-CH3). 



   Man fügt im Verlaufe von 1/2 h bei Raumtemperatur 50   cm3   2n-Natronlauge zu 25 g 1, 5-Dioxo- -4-(2'-carboxyäthyl)-7ass-äthyl-5, 6,7,   7a-tetrahydroindan   (rechtsdrehend, I,   mitY==-CH-CHg, R'= H).   



   In die so gebildete Lösung bringt man 1,56 g Kaliumborhydrid ein, rührt 15 min, kühlt auf etwa   00C   ab und fügt konz. HCl bis zu PH = 1 oder 2 zu. 



   Man kratzt, rührt während 2 h bei OOC, saugt ab, kristallisiert in Wasser an, trocknet und erhält so 
 EMI5.2 
   16-Hydroxy-5-oxo-4- (2'-carboxyathyl)-7a6-athyl-5, 6, 7, 7a-tetrahydroindan, 11, mitX=HundAnalyse : C H 0 = 252, 3 14 20 4   
 EMI5.3 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> calo <SEP> 66,64 <SEP> H% <SEP> 7, <SEP> 99 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 66,5 <SEP> 8, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 
 
Dieses Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben. 



   In analoger Weise führt die Reduktion des Propylhomologen der Verbindung I zum lss-Hydroxy- -5-oxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7ass-propyl-5, 6,7, 7a-tetrahydroindan, II, mit X=H und Y=-CH2-CH2-CH3. 



  Farblose Kristalle vom Fp. = etwa 90 C, die in Alkohol und Aceton löslich sind. 



   Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben. 



     Stufe D: 1ss-Hydroxy-5-oxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7ass-äthyl-3a&alpha;,4ss,   5,6, 7, 7a-hexahydroindan (III, X = H und Y   =-CHCHg).   



   Man löst bei Raumtemperatur 15 g 1ss-Hydroxy-5-oxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7ass-äthyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan,   II,   mit X = H und Y   = - CH2-C ,   in einer Mischung von 120 cm3 Aceton und 30 cm3 Wasser, fügt 7,5 g 0, tiges Palladiumhydroxyd auf Bariumsulfat zu, spült und leitet während 6 h einen Wasserstoffstrom hindurch. 



   Man saugt den Katalysator ab, treibt das Aceton ab, fügt Wasser zu und erwärmt am Rückfluss während 1 h. 



   Man dampft im Vakuum zur Trockne ein, entwässert durch Abdestillieren mit Benzol und erhält 15 g   1ss-Hydroxy-5-oxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7ass-äthyl-3a&alpha;,4ss,5,6,7,7a - hexahydroindan, III,   mit X=HundY=-CH2CH3. 



   DieseVerbindungistinÄthersehrschwerlöslich, inWasser,BenzolundChloroformschwerlöslich und in Alkoholen und Aceton löslich. 



   Dieses Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben. 



   In analoger Weise führt die katalytische Hydrierung des Propylhomologen der Verbindung II zum   1ss-Hydroxy-5-oxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7ass-propyl-3a&alpha;,4ss,   5,6, 7,   7a - hexahydroindan, ! II,   mit X = H und Y = -CH2-CH2-CH3. 



   Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben. 
 EMI5.4 
 



   Man fügt 15 g trockenes   1ss-Hydroxy-5-oxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7ass-äthyl-3a&alpha;,4ss,5,6,7,7a-he-   xahydroindan,   III,   mit X = H und Y   =-CH CH   zu 60 cm3 Acetylchlorid, rührt und erhitzt 1 h am Rückfluss. 



   Man destilliert die erhaltene Lösung zur Trockne, löst den Rückstand in Dichloräthan und kühlt auf   OOC.   



   Man wäscht mit Natriumbicarbonat, trocknet, filtriert, destilliert zur Trockne und erhält das 6-Lacton von   1ss-Actoxy-4-(2'-carboxyäthyl)-5-hydroxy-7ass-äthyl-3a&alpha;,4ss,   7, 7a - tetrahydroindan, IV, mit   X'= COCHg   und Y   =-CHCH, in   Form eines Öles, welches man als solches für die nächste Synthesestufe verwendet. 



   Dieses Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben. 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 



   In analoger Weise führt die Lactonisierung des Propylhomologen der Verbindung III zum 8-Lacton   von 1ss-Acetoxy-4-(2'-carboxyäthyl)-5-hydroxy-7ass-propyl-3a&alpha;,4ss,   7,   7a- tetrahydroindan,   IV, mit
X COCH3 und Y = -CH2-CH2-CH3. 



   Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben. 



  Stufe F: 3,5-Dioxo-17ss-hydroxy-13ss-äthyl-4,5-seco-9-gonen (V, mit X = H und Y   =-CHCH).   



   1. Herstellung der Magnesiumverbindung :
In einen mit aufsteigendem Kühler, Stickstoffeinleitrohr, Tropftrichter und mechanischem Rührer versehenen Kolben gibt man : 
 EMI6.1 
 
<tb> 
<tb> Magnesiumspäne <SEP> 3, <SEP> 7 <SEP> g
<tb> 
 und, nachdem man mittels einiger Tropfen die Reaktion ausgelöst hat, führt man regelmässig innerhalb 1 h unter Rühren bei   20 - 250C   die folgende Mischung ein : 
 EMI6.2 
 
<tb> 
<tb> 5-Brom-2-äthylen-dioxypentan <SEP> 27 <SEP> g
<tb> in <SEP> Tetrahydrofuran <SEP> 80 <SEP> cm3
<tb> 
 
 EMI6.3 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 lich, in Alkoholen, Aceton und Benzol schwer löslich und in Chloroform löslich sind. 



    Analyse : C H 0 = 286, 4 19 26 2   
 EMI7.2 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> eo <SEP> 79,67 <SEP> H% <SEP> 9,15
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 79,7 <SEP> 8, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> 
 UV-Spektrum in Äthanol : 
 EMI7.3 
 
Das Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben. 



   In analoger Weise führt die Cyclisierung des Propylhomologen der Verbindung V zum 3- Oxo-17ss- -hydroxy-13ss-propyl-4,9-gonadien (VI, mit X = H und Y   =-CH-CH-CH). Fp.   =   150oC,   
 EMI7.4 
 (c =1% Methanol).Dieses Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben. 



   Stufe H: 3-Oxo-17ss-hydroxy-13ss-äthyl-5(10)-gonen (VII, mit X   =-CCHs).   



   Man führt langsam unter Rühren in 175 cm3 flüssiges Ammoniak, das   auf -700C gekühlt   ist, eine Mischung von : 
 EMI7.5 
 
<tb> 
<tb> tert. <SEP> Butanol <SEP> 100 <SEP> cm
<tb> Tetrahydrofuran <SEP> 150 <SEP> cm
<tb> 
 ein, fügt dann 1,4 g Lithium zu und 5 min später 25 g 3-Oxo-17ss-hydroxy-13ss-äthyl-4,9-gonadien 
 EMI7.6 
 aus und lässt 1 h lang unter Rühren stehen. 



   Man saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und gewinnt 22,6 g des Produktes, das in reiner Form nach Auflösung in   25Vol.-Teilen Methylenchlorid   und Leitung über Aluminiumoxyd und Kristallisation in Isopropyläther 15 g 3-Oxo-17ss-hydroxy-13ss-äthyl-5(10)-gonen (VII, mit Y=-CH2CH3) vom Fp. = 1100C, 
 EMI7.7 
 und Benzol und löslich in Alkohol, Aceton und Chloroform sind. 



   Analyse : C19H28O = 288, 41 
 EMI7.8 
 
<tb> 
<tb> Berechnet: <SEP> C% <SEP> 79,12 <SEP> H% <SEP> 9,78
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 78,9 <SEP> 9,5
<tb> 
 
Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben. 



   In analoger Weise erhält man durch Reduktion des 3-Oxo-17ss-hydroxy-13ss-n-propyl-4,9-gonadien (VI, mit X = H und Y = -CH2CH2CH3) das 3-Oxo-17ss-hydroxy-13ss-n-propyl-5(10)-gonen (VII, mit Y=-CH2CH2CH3) vomFp.=131 C, 
 EMI7.9 
 (c= 1%Äther und löslich in Alkohol, Benzol, Aceton und Chloroform sind. 



   Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben. 



   StufeI :3-Oxo-17ss-hydroxy-13ss-äthyl-4-gonen(VIII,mitX=HundY=-CH2CH3). 



   Man fügt 3 g 3-Oxo-17ss-hydroxy-13ss-äthyl-5(10)-gonen (VII, mit Y   =-CH CH)   zu 15 cm3 Me- 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 thanol und 3 cm3 Salzsäure, worauf man 3 h lang bei Raumtemperatur unter Stickstoff rührt. Man beobachtet eine fortschreitende Auflösung. 



   Man fügt sodann ein wenig Tierkohle zu, saugt ab und setzt zum Filtrat 15 cm3 Wasser zu, worauf man mittels Natriumbicarbonat auf PH = 7 neutralisiert. 



   Man treibt das Methanol im Vakuum ab ; das Produkt kristallisiert, worauf man es absaugt, das abgesaugte Produkt mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer wäscht, trocknet und so 2, 53 g 3-Oxo-   -17ss-hydroxy-13ss-äthyl-4-gonen (VIII, mit X = H und Y = -CH2CH3) erhält, das nach Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 1550C schmilzt !   
 EMI8.1 
 
 EMI8.2 
 
<tb> 
<tb> F <SEP> 1, <SEP> 50 <SEP> (c <SEP> = <SEP> llo <SEP> Äthanol).Berechnet <SEP> : <SEP> eo <SEP> 79, <SEP> 12 <SEP> H% <SEP> 9,78
<tb> Gefunden <SEP> :

   <SEP> 79,2 <SEP> 9,7
<tb> 
 
In analoger Weise erhält man durch Isomerisierung von 3-Oxo-17ss-hydroxy-13-n-propyl-5(10)-gonen (VII, Y = -CH2CH2CH3), das 3-Oxo-17ss-hydroxy-13ss-n-propyl-4-gonen (VIII, mit X = H und Y = -CH2CH2CH3) vom Fp. =   163 C,   
 EMI8.3 
 
Das Produkt ist farblos, unlöslich in Wasser, wenig löslich in Äther, löslich in Alkohol, Benzol, Aceton und Chloroform. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo -13ss-alkyl-4-gonenen der allgemeinen Formel EMI8.4 in welcher X Wasserstoff oder den Rest einer niedrigen Carbonsäure und Y ein Alkylradikal mit 2-18 C-Atomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man einen niedrigen Alkylester der 5-Oxo-6-heptensäure mit 1, 3-Dioxo-2-alkyl-cyclopentan (wobei Alkyl hier und im folgenden dieselbe Bedeutung hat wie oben für Y angegeben) in Gegenwart einer organischen Base, wie z. B. Pyridin, Methylpyridin und Triäthylamin, kondensiert, das Kondensationsprodukt mit einer Lewis-Säure behandelt und das 1, 5-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7a-alkyl-5, 6,7, 7a-tetrahydroindan erhält, das man mit Hilfe einer optisch aktiven Base, z.

   B. l-Ephedrin. in seine optischen Antipoden zerlegt und die Synthese am in Aceton rechtsdrehenden Isomeren fortsetzt, das Keton in der 1-Stellung letzteren Produktes mit Hilfe eines Mischhydrids, z. B. Alkaliborhydrid, reduziert, das Reduktionsprodukt, das 18-Hydroxy-5-oxo- EMI8.5 hydrids oder des Chlorides einer niedrigen Carbonsäure erhält, in das 6-Lacton des 18 -Acyloxy-4- (2'- -carboxyäthyl)-5-hydroxy-7ass-alkyl-3aα

   ,4ss, 7, 7a-tetrahydroindan überführt, letztere Verbindung mit <Desc/Clms Page number 9> einem Halogenid von 4-Oxo-pentylmagnesium umsetzt, dessen Ketonfunktion zuvor in Form eines Ketals geschützt wurde, das Reaktionsprodukt mit einer Base behandelt, worauf man es sauer hydrolysiert und ein 3, 5-Dioxo-I7B-hydroxy-13B-alkyl-4, 5-seco-9 (10)-gonenerhalt, welchesman in Gegenwart eines Alkalialkoholates zu 3-Qxo-178-hydroxy-138-alkyl-4, 9-gonadien cyclisiert, auf das manin Anwesenheit von flüssigem Ammoniak und eines niederen aliphatischen Alkohols ein Alkalimetall oder Kalzium einwirken lässt und so ein 3-Oxo-17ss-hydroxy-13ss-alkyl-5(10)-gonen erhält, dieses in Gegenwart einer Säure isomerisiert und ein 3-Oxo-17ss-hydroxy-138-alkyl-4-gonen erhält,

   welches man gegebenenfalls mittels einer niedrigen Carbonsäure oder eines funktionellen Derivates derselben verestert. EMI9.1 man als 1, 3-Dioxo-2-al-oxo-2- äthyl-cyc1opentan verwendet.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als 1, 3-Dioxo-2-alkyl-cyclopentan, das man mit einem niedrigen Alkylester der 5-Oxo-6-hep tensâure kondensiert, 1, 3-Dioxo-2-propyl-cyclopentan verwendet.

   4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Kondensationprodukt des niedrigen Alkylesters der 5-Oxo-6-heptensäure mit einem 1, 3-Dioxo-2-alkyl-cyclopentan mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, oder mit einer Lewis-Säure behandelt, die aus einem quaternären Ammoniumsalz, wie einem Benzoat oder Acetat, von Trimethylamin oder Triäthylamin besteht.

   5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung des Iss-Hydroxy-oder-Acyloxy-5-oxo-4- (21-carboxyäthyl)-7a8-alkyl-5, 6,7, 7a-tetrahydroindans in Gegenwart eines Katalysators auf Basis von Palladium auf einem aus Bariumsulfat, Kalziumsulfat oder Strontiumsulfat bestehenden Träger ausführt. EMI9.2 aktion als Reagens ein Bromid, Chlorid oder Jodid von 4-Oxo-pentylmagnesium verwendet, dessen Ketonfunktion zuvor in ein Ketal umgewandelt wurde, vorzugsweise aus der Gruppe Äthylen oder PropylenKetale oder Dimethyl- oder Diäthyl-Ketale.

   8. Verfahren nach den Ansprüchen 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Grignard-Reaktion in Äther, wie Tetrahydrofuran oder Äthyläther, ausführt.

   9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass man das Produkt aus der EMI9.3 Alkalilaugeäthanolische Natron-oder Kalilauge, behandelt.

   10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass man die saure Hydrolyse mit Hilfe von organischen Säuren, wie wässeriger Essigsäure, oder Mineralsäuren, wie verdünnter Salzsäure, ausführt.

   11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung des 3, 5-Dioxo-17ss-hydroxy-13ss-alkyl-4, 5-eco-9 (10)-gonens mit Hilfe eines tertiären Alkalialkoholates, wie z. B. Natrium tert.-Amylat, in einem benzolischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, ausführt.

   12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass man ein 3-Oxo-17ss-hy- droxy-13B-alkyl-4, 9-gonadien mit Hilfe von Lithium in Anwesenheit von flüssigem Ammoniak und einem Alkohol oder einer Mischung Alkohol-Äther, wie tert. Butanol und Tetrahydrofuran, reduziert.

   13. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung des 3-Oxo-17ss-hydroxy-13ss-äthyl-4-gonens, da- durch gekennzeichnet, dass man 3-Oxo-17ss-hydroxy-13ss-äthyl-4,9-gonadien der Einwirkung eines Alkalimetalles oder Kalzium in Gegenwart von flüssigem Ammoniak und eines Protonendonators unterzieht, so das 3-Oxo-17ss-hydroxy-13ss-äthyl-5(10)-gonen erhält und dieses in Gegenwart einer Säure isomerisiert und in 3-0xo-178-hydroxy-138-athyl-4-gonen uberfuhrt.

   14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daBmandas3-Oxo-78-hy- droxy-13B-äthyl-4, 9-gonadien mittels Lithium in Gegenwart von flüssigem Ammoniak und einem Alkohol oder einer Mischung Alkohol-Äther reduziert, das Reduktionsprodukt einer Isomerisierung unter- <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1