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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 8-Hydroxy-3-halogenmethyl-4-acetoxy- -10-methylen-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7]decanen der allgemeinen Formel
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worin Hal für ein Halogen steht und Ac die Acetylgruppe bedeutet bzw. der entsprechenden 8-Oxo-Derivate der allgemeinen Formel
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Die erfindungsgemäss zugänglichen neune 2, 9-Dioxatricyclo[4,3,1,03,7]decane eignen sich beispielsweise als wertvolle Zwischenverbindungen in der Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Substanzen.
So lassen sich aus den erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen bisher nicht bekannte 2, 9-Di- oxatricyolo [4, 3, l, O jdecane der allgemeinen Formel
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in der einer der Reste Ri und R2 Wasserstoff und der andere Hydroxy, von gesättigten oder ungesättigten Carbonsäuren abgeleitetes Acyloxy oder Carbamoyloxy, worin die Aminogruppe durch Alkyl, Alkenyl, Aryl oder Aralkyl substituiert oder das N-Atom auch Teil eines Ringsystems sein kann, oder Ri und R2 zusammen Sauerstoff bedeuten, dadurch herstellen, dass man das Lacton der Formel (Ia) mit Wasserstoff an Palladium/Kohle hydrogenolytisch zu 1-Halogenmethyl-4-methyl-7-acetoxy-2-oxa-bicyclo[3,2,1]oct-3-en-3-carbonsäure der Formel
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umwandelt,
die Säure mit Metallhydriden zum primären Alkohol der Formel
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reduziert, den Alkohol durch oxydativen Ringschluss mittels Halogen in halogenierten Kohlenwasserstoffen in das 10-Halogen-10-methyl-3-halogenmethyl-4-acetoxy-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7]decan der Formel
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worin X für Brom oder Jod steht, überführt, die Halogene mit Wasserstoff an Raney-Nickel in Gegenwart einer starkenBase abspaltet, wobei gleichzeitig der Ester verseift wird, so dass man das 3, 10-Dimethyl-4, - hydroxy-2, 9-dioxatricyclo[4, 3, 1, decan der Formel
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erhält, das man gegebenenfalls mit Carbonsäureanhydrid oder -chlorid bzw. mit Isocyanaten oder Carbaminsäureestern in die Acyloxy- bzw.
Carbamyloxy-Verbindung überführt, oder gegebenenfalls durch Oxydation
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reduziert, das man gegebenenfalls mit Carbonsäureanhydrid oder-chlorid bzw. Isocyanaten oder Carbaminsäureestern in die Acyloxy-bzw. Carbamyloxy-Verbindung überführt.
Die solcherart herstellbaren Endprodukte sind überraschenderweise sehr viel stärker zentral wirksam als die entsprechenden, bekannten 8-Alkoxy- bzw. S-Aralkoxyderivate und zeichnen sich überdies durcheine zusätzliche starke analgetisch und anorektische Wirkung aus.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man Didrovaltratum
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bzw. Didrovaltratum enthaltende Extrakte mit Halogenwasserstoff in Essigsäure oder in Alkohol umsetzt und die im Falle der Umsetzung in Alkoholen erhaltene 8-Alkoxy-bzw. 8-Aralkoxy-Verbindung durch Spaltung der Ätherbindung mittels Salpetersäure inEisessig indie entsprechende 8-Hydroxy-V erbindung überfuhrt und gegebenenfalls die erhaltene 8-Hydroxy-Verbindung zur entsprechenden 8-Oxo-Verbindung der allgemeinen Formel
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oxydiert.
Das nachfolgende Reaktionsschema erläutert die Herstellung der erfindungsgemäss zugänglichen Verbindungen an Hand der nachfolgenden Beispiele, ohne damit die Erfindung auf die dort angegebenen Reaktanten zu beschränken. So kann z. B. bei der Herstellung von (1) aus Didrovaltratum bzw. Didrovaltratum enthaltenden Extrakten statt Jodwasserstoffsäure auch Chlor- oder Bromwasserstoffsäure verwendet werden.
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Beispiel l : Herstellung von 4-Acetoxy-8-hydroxy-3-jdodmethyl-10-methylen-2,9-dioxatricyclo- [4, 3, 1, 03,7]decan aus einem 66%igen Didrovaltrat-Extrakt.
425 g Extrakt wurden in 1 l Essigsäure bei 60 C gelöst, dann wurde der Lösung eine Mischung von 130 ml Jodwasserstoffsäure (57%ig) und 1 1 Wasser zugegeben und der Ansatz unter gelegentlichem Rühren 2 h bei 600C stehengelassen.
Aufarbeitung : Nach Zugabe von 100 gAktivkohle wurde über Theorit abgesaugt undmit 41 Äther gut nachgewaschen. Das Filtrat wurde mit 3 l Wasser versetzt, gut geschüttelt und die Ätherphase abgetrennt. Diese wurde dann einmal mit 2 l Wasser und einmal mit Sodalösung (1, 5 kg Natriumcarbonat in 8 l Wasser) alkalisch gewaschen. Die drei Wasserphasen wurden dann einzeln dreimal mit je 21 Äther nachextrahiert. Die vereinigten Ätherphasen wurden über 1 kg Natriumsulfat getrocknet, mit 100 g Aktivkohle behandelt, über Theorit abgesaugt und dann in einem Rundkolben unter Zusatz von 18 ml Wasser bei 30 bis 400C im Vakuum eingeengt, wobei (t) kristallisierte.
Nach Verreiben mit Äther und Absaugen über eine Nutsche wurden erhalten : 170 g Rohkristallisat, d. s. 70% der Theorie.
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Summenformel : CHOgJ Molekulargewicht : 366,14 Fp. : 152 bis 1560C (Kofler, unkorrigiert)
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760 g 4-Acetoxy-3-jodmethyl-10-methylen-8-methoxy-2, 9-dioxatricyclo[4, 3, 1, 03, 7 ]decan wurden bei 600C in 2 l Eisessig gelöst und die Lösung dann bei Raumtemperatur mit einem Gemisch von 180 ml 64%iger
Salpetersäure und 2 1 Wasser versetzt. Der Ansatz blieb 2 h bei Zimmertemperatur unter Rühren stehen.
Aufarbeitung : DasReaktionsgemisch wurde mit 8 lAther und6 lWasser versetzt und gut geschüttelt. Die Ätherphase wurde abgetrennt und einmal mit 4 1 Wasser und anschliessend mit Sodalösung (2 kg Natriumcar- bonat in 6 1 Wasser) gewaschen. Die zweiwasserphasen und die Sodalösung wurden dann einzeln dreimal mit je 4 1 Äther nachextrahiert. Die vereinigten Ätherphasen wurden über 2 kg Natriumsulfat getrocknet und mit
200 g Aktivkohle behandelt. Anschliessend wurde über Theorit abgesaugt und mit Äther gut nachgewaschen.
Das Filtrat wurde ineinemKolben unter Zugabe von 36 ml Wasser imVakuumbei 30 bis 400C eingeengt. Der hiebei kristallisierende Rückstand wurde in Äther aufgenommen, über eine Fritte abgesaugt und einmal mit Äther gut nachgewaschen.
Ausbeute : 660 g (1), d. s. 90,2% der Theorie.
Die nach dem vorstehenden Beispiel erhaltene Substanz stimmt mit der nach Beispiel 1 erhaltenen iden- tisch überein.
Bei B e i s p i e l 3: Herstellung von 4-Acetoxy-3-jodmethyl-10-methylen-8-oxo-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7]- decan (la) aus (1).,
366 g (1) wurden in 20 1 Äther bei Zimmertemperatur aufgenommen, unter starkem Rühren mit 1250 ml
Oxydationsreagens tropfenweise versetzt und dann 30 min weiter gerührt.
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peratur auf genau 2500 ml aufgefüllt.
Aufarbeitung des Oxydationsansatzes : Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 1 H20 versetzt und geschüt- telt. Die Ätherphase wurde abgetrennt und einmal mit 1 kg Natriumcarbonat in 5 1 Wasser gewaschen. Die Wasserphase und die Sodalösung wurden dreimal einzeln mit je 3 1 Chloroform extrahiert. Die Äther- und Chloroformphasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und anschliessend über Theorit abgesaugt, mit Chloroform nachgewaschen und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde mit Äther aufgenommen, wobei (la) kristallisierte. Es wurde abgesaugt und einmal mit Äther nachgewaschen.
Ausbeute : 310 g (la), d. s. 86% der Theorie.
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