DE2150146C3 - Verfahren zur Herstellung von Flavon-7-oxyessigsäureäthylester - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Flavon-7-oxyessigsäureäthylesterInfo
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Description
dadurch gekennzeichnet, daß man
a) Chloracetonitril mit Resacetophenon in an sich bekannter Weise umsetzt,
b) das nach a) erhaltene 2'-Hydroxy-4'-cyanmethoxyacetophenon
mit Benzoylchiorid in Aceton als Lösungsmittel und in Gegenwart eines Alkalicarbonates unter Rückfluß erhitzt
und
c) das nach b) erhaltene 1 - [2' - (Hydroxy)-
4' - (cyanmethoxy) - phenyl] - 3 - [phenyl]-1,3-propandion
mit wasserfreiem Äthanol in Gegenwart von Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffgas
bei einer Badtemperatur von 90 bis 130° C umsetzt.
30
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Flavon-7-oxyessigsäureäthylester der Formel
45
C2H5-O-C-C-O
H2
H2
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) Chloracetonitril mit Resacetophenon in an sich bekannter Weise umsetzt,
b) das nach a) erhaltene 2'-Hydroxy-4'-cyanmethoxyacetophenon mit Benzoylchiorid in Aceton
,als Lösungsmittel und in Gegenwart eines Alkalicarbonates unter Rückfluß erhitzt und
c) das nach b) erhaltene l-[2'-(Hydroxy)-4'-(cyanmethoxy) - phenyl] - 3 - [phenyl] -1,3 - propandion
mit wasserfreiem Äthanol in Gegenwart von Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffgas bei einer
Badtemperatur von 90 bis 1300C umsetzt.
Aus der deutschen Auslegeschrift 1 055 544 ist ein Verfahren zur Herstellung von Flavon-7-oxyessigsäureäthylester
bekannt, das von 7-Hydroxyflavon, in welchem der Flavonring bereits vorgebildet ist,
ausgeht. 7-Hydroxyflavon ist jedoch schwer zugänglich,
und außerdem ist das bei dem beschriebenen Verfahren erhaltene Produkt ohne Reinigung nicht
zur pharmazeutischen Anwendung geeignet.
Ein weiteres, aus der deutschen Patentschrift 1059 916 bekanntes Verfahren geht dagegen von
Resacetophenon aus und besteht darin, daß Resacetophenon in einem Lösungsmittel und in Gegenwart
eines Alkalicarbonates bei Siedetemperatur mit einem Halogenessigsäureäthylester zum S-Oxy^acetylphenoxyessigsäureäthylester
kondensiert wird, der dann in Pyridin mittels Benzoylchiorid zum 3-Benzoyloxy-4-acetylphenoxyessigsäureäthylester
benzoyJiert wird, worauf dieser Ester in Pyridin bei 40 bis 80° C mit
Kaliumhydroxyd zum Kaliumsalz des 3-Oxy-4-benzoylacetylphenoxyessigsäureäthylesters
umgelagert wird und dieses nach dem Ansäuern mittels Essigsäure in siedendem Alkohol in Gegenwart von Schwefelsäure
unter Ringschluß in Flavon-7-oxyessigsäureäthylester übergeführt wird. Dieses bekannte Verfahren
hat jedoch den Nachteil, daß die Ausbeute nur 20,5% nicht kristallisiertes, d. h. zur pharmazeutischen
Anwendung unzureichend reines Produkt, bezogen auf das Resacetophenon, beträgt und außerdem vier
Verfahrensstufen erfordert.
Ferner ist aus der schweizerischen Patentschrift 367 833 ein 3stufiges Verfahren zur Herstellung von
Flavon-7-oxyessigsäureäthylester bekannt, das ebenfalls
von Resacetophenon ausgeht. Zunächst muß nämlich der dort zu verwendende 3-Hydroxy-4-acetylphenoxyessigsäureäthylester
aus Resacetophenon durch Umsetzen desselben mit einem Halogenessigsäureäthylester
hergestellt werden. Der 3-Hydroxy-4 - acetylphenoxyessigsäureäthylester wird dann mit
Benzoesäureäthylester in Pyridin in Gegenwart von Natriumhydrid zu 3-Hydroxy-4-f.>-(benzoylacetyl)-phenoxyessigsäureäthylester
umgesetzt und dieser wird in einem essigsauren Medium mit einem Gehalt an einer Mineralsäure zu Flavon-7-oxyessigsäureäthyI-ester
cyclisiert. Auch dieses bekannte Verfahren hat jedoch den Nachteil, daß Flavon-7-oxyessigsäureäthylester
nur in etwa 26%iger Ausbeute, bezogen auf Resacetophenon, erhalten wird, was auf Nebenreaktionen
zurückzuführen ist. Darüber hinaus wird bei der Umsetzung des 3-Hydroxy-4-acetylphenoxyessigsäureäthylesters
mit Benzoesäureäthylester das teuere Pyridin als Losungsmittel und Natriumhydrid als
Base verwendet. Die Verwendung von Natriumhydrid ist jedoch insbesondere bei der Durchführung des
Verfahrens im technischen Maßstab von großem Nachteil.
Schließlich ist aus der schweizerischen Patentschrift 376 127 ein ebenfalls 3stufiges Verfahren zur
Herstellung von Flavon-7-oxyessigsäureäthylester bekannt,
wo vom 6-Hydroxycumaranon ausgegangen werden muß, das mit einem Halogenessigsäureäthylester
zunächst zu dem Cumaranon-6-oxyessigsäureäthylester kondensiert wird, der dann mit Benzaldehyd
zu 2-Benzalcumaranon-6-oxyessigsäureäthylester umgesetzt wird, worauf dieser mit Kaliumcyanid unter
Erweiterung des 5gliedrigen heterocyclischen Ringes zu einem 6gliedrigen heterocyclischen Ring in Fiavon-7-oxyessigsäureäthylester
überführt wird. Auch bei diesem bekannten Verfahren wird der Flavon-7-oxyessigsäureäthylester
in, nur etwa 25%iger Ausbeute, bezogen auf 6-Hydroxycumaranon, erhalten. Außerdem
ist auch das 6-Hydroxycumaranon selbst kein leicht zugängliches Material.
Das erfindungsgemäße Verfahren, das durch das folgende Formelschema veranschaulicht wird,
O
Stufe a (^V-C-CH3
Stufe a (^V-C-CH3
HO-L ^-OH ' N==C_C_OJ
H2 V
Verbindung A
Resacetophenon
-OH
N=
:—c—o-
H2
Il
-c—c—c
-c—c—c
H,
OH
OH
Stufe b
Stufe c O
► Il
H5C2-O-C-C-O
H2
Verbindung B
weist gegenüber den bekannten Verfahren Vorteile auf, die darin bestehen, daß in drei Reaktionsstufen
ein Produkt erhalten wird, welches dank seiner Reinheitseigenschaften sich bereits zur pharmazeutischen
Anwendung eignet, und die Ausbeute an Flavon-7-oxyess.igsäureäthylester
etwa 40%, bezogen auf Resacetophenon, beträgt.
Weitere erhebliche Vorteile gegenüber den Verfahren der deutschen Auslegeschrift 1 059 9 !6 und der
schweizerischen Patentschrift 367 833 sind., daß beim erfindungsgemäßen Verfahren in allen Stufen Aceton
als Lösungsmittel verwendet wird und ferner auch die Verwendung der milden Alkalicarbonate als Basen
an Stelle der Alkalihydroxyde, des Natriumamides bzw. des Natriumhydrides unter Ausschaltung der
damit verbundenen Schwierigkeiten ermöglicht wird. Hinzu kommt noch, daß das erfindungsgemäße Verfahren
eine Stufe weniger erfordert als das Verfahren der deutschen Auslegeschrift 1 059 916.
Es ist auch gegenüber dem Stand der Technik seht überraschend, daß die Stufe b) des erfindungsgemäßen
Verfahrens unter den angewendeten müden Bedingungen durchführbar ist, zumal eine Acylierung derartiger
Ketone nur in Gegenwart von Alkalihydroxyden, Natriumhydrid oder Natriumamid und unter Verwendung
von anderen Lösungsmitteln als aliphatischen Ketonen durchführbar ist. Sehr überraschend ist es
auch, daß trotz der gegenüber dem Stand der Technik erzielten Vereinfachungen die* Ausbeuten beim erfindungsgemäßen
Verfahren beträchtlich höher sind als bei den bekannten. Außerdem war es nicht voraussehbar,
daß in der Stufe c) des erfindungsgemäßen Verfahrens das l-[2'-(Hydroxy)-4'-(cyanmethoxy)-phenyl]-3-[phenyl]-1.3-propandion
unmittelbar in hoher Ausbeute zu Flavon-7-oxyessigsäureäthylester
umgesetzt wird, was durch die Eigenart zustande kommt, die darin besteht, daß das während der
Cyclisierung gebildete Wassermolekül sofort zur Hydrolyse der aus der Cyangruppe gebildeten Iminoäthergruppe
verwertet wird und dazu genau in stech iometrischer Menge vorliegt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in der Weise durchgeführt, daß man zunächst das Resacetophenon
mit Chloracetonitril in einem niedrigsiedenden aliphatischen Keton, wie Aceton bzw. Methyläthylketon,
und in Gegenwart eines Alkalicarbonates, z. B. Ka-Flavon-7-oxyessigsäureäthylester
liumcarbonat, und eines Katalysators, beispielsweise
von KJ, in üblicher Weise: umsetzt. Es werden vorzugsweise äquimolekulare Mengen der Reaktionsteilnehmer
verwendet und die Umsetzung kann in 2 Stunden bei der Rückflußternperatur des Lösungsmittels
durchgeführt werden.
Das erhaltene l'-Hydroxy^'-cyanmethoxyacetophenon (Verbindung A) wild anschließend mit Benzoylchlorid in Aceton und in Gegenwart eines Alkalicarbonates, vorzugsweise Kaliumcarbonat, zweckmäßigerweise im Überschuß, umgesetzt, wobei durch 8- bis 9stündiges Erhitzen der Lösung unter Rückfluß unmittelbar das l-[2'-(Hydroxy)-4'-(cyanmetnoxy)" phenyl]-3-[phenyl]-l,3-propandion (Verbindung B) erhalten wird.
Das erhaltene l'-Hydroxy^'-cyanmethoxyacetophenon (Verbindung A) wild anschließend mit Benzoylchlorid in Aceton und in Gegenwart eines Alkalicarbonates, vorzugsweise Kaliumcarbonat, zweckmäßigerweise im Überschuß, umgesetzt, wobei durch 8- bis 9stündiges Erhitzen der Lösung unter Rückfluß unmittelbar das l-[2'-(Hydroxy)-4'-(cyanmetnoxy)" phenyl]-3-[phenyl]-l,3-propandion (Verbindung B) erhalten wird.
Schließlich wird der Flavon-7-oxyessigsäureäthylester
durch Umsetzung des l-[2'-(Hydroxy)-4'-(cyanmethoxy)
- phenyl] - 3 - [phenyl] - 1,3 - propandiones (Verbindung B) mit absolutem Äthanol in Gegenwart
von Chlorwasserstoffgas oder vorzugsweise konzentrierter Schwefelsäure erhalten, wobei das Reaktionsgefäß in einem Bad von 90 bis 1300C während eines
Zeitraumes von 2 bis 10 Stunden erhitzt wird.
Flavon-7-oxyessigsäureäthylester wird in der Therapie
auf Grund seiner bedeutenden kranzarterienerweiternden Wirkung in Verbindung mit einer sehr
geringen Toxizität verwendet.
Beispiel
Stufe a)
Stufe a)
(Verbindung A)
1,38 g wasserfreies Kaliumcarbonat und eine katalytische
Menge Kaliumiodid wurden zu einer Lösung von 1,52 g Resacetophenon in 5 cm3 wasserfreiem
Aceton zugegeben. Der kräftig gerührten und unter Rückfluß erhitzen Mischung wurde während einer
Zeitdauer von 10 Minuten eine Lösung von 0,76 g Chloracetonitril in 1,5 cm3 Aceton zugetropft, und
danach wurde das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Daraufhin wurde
gekühlt, das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und mit
Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde zunächst mit einer Natriumcarbonatlösung und dann
mit Wasser gewaschen und über Na2SO4 und Aktivkohle
getrocknet Der nach Eindampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand (1,67 g) wurde aus
50%igem Äthanol umkristaUisiert und ergab 1,5 g 2' - Hydroxy - 4' - cyanmethoxyacetophenon vom s
F. 900C.
Gewichtsanalyse für C10H9NO3:
Berechnet ... C 62,82, H 4,75, N 7,33% ·.
gefunden .... C 62,67, H 4,41, N 7,70%. !0
Stufe b)
(Verbindung B)
(Verbindung B)
Eine Lösung von 3,84 g des oben erhaltenen 2'-Hydroxy-4'-cyanmethoxyacetophenons in 75 cm3
Aceton wurde mit 3,5 g Benzoylchlorid und 10 g K2CO3 9 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen und mit Essigsäure angesäuert.
Das ausgeschiedene Rohprodukt wurde abfiitriert und aus Methanol umkristallisiert. Dabei wurden
3,8 g 1 - [2' - (Hydroxy) - 4' - (cyanmethoxy) - pher.yl]-3 - [phenyl] - 1,3 - propandion vom F. 97 bis !000C
erhalten.
Gewichtsanalyse für CnH13NO4:
Berechnet ... C69,17, H4,44, N4,75%;
gefunden .... C 68,87, H 4,26, N 4,74%.
gefunden .... C 68,87, H 4,26, N 4,74%.
Stufe c)
1. Zu einer Suspension von 1,48 g des obigen 1 -[2'-(Hydroxy)-4'-(cyanmethoxy)-phenyl]-v [phenyl]-1,3-propandions
in 10 cm3 absolutem Äthanol wurden 3 cm3 konzentrierte Schwefelsäure (d = 1,84)
zugegeben. Dabei wurde Wärme frei, und der feste Stoff ging in Lösung. Nach einigen Minuten kristallisierte
aus dieser Lösung ein weißes Produkt aus. Die Reaktionsmischung wurde 7 Stunden in einem
Bad bei 1300C unter Rückfluß erhitzt. Nach etwa 20 Minuten ging der feste Stoff in Lösung. Nach beendeter
Reaktion wurde die Mischung in Eiswasser eingegossen und 1 Stunde stehengelassen. Das Reaktionsprodukt
wurde mit Äther extrahiert, und der ätherische Extrakt wurde zunächst mit Natriumbicarbonatlösung
und dann mit Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Verdampfen des
Lösungsmittels wurden 1,40 g Flavon-7-oxyessigsäureäthylester
mit einem Schmelzpunkt von 122 bis 124° C,
der für die pharmazeutische Anwendung bereits ausreichend rein war, erhalten. Durch Umkristallisation
aus 50%igem Äthanol wurden 1,30 g der reinen Verbindung vom F. 123,5 bis 124,5° C erhalten, die sich
bei der Dünnschichtchromatographie als einheitlich erwies.
2. In eine Suspension von 1,48 g des in Stufe b) erhaltenen 1 -[2'-(Hydroxy)-4'-(cyanmethoxy)-phenyl]-3-[phenyl]-1,3-propandions
in 25 cm3 auf 900C erhitztem absolutem Äthanol wurde 2 Stunden ein
trockener HCl-Gasstrom eingeleitet. Das Ausgangsmaterial
ging zunächst in Lösung; danach fiel aus dieser Lösung ein fester Stoff aus, der sich wieder langsam
löste. Nach beendeter Reaktion wurde das Reaktionsgemisch zunächst gekühlt und dann in Wasser eingegossen.
Die Aufarbeitung erfolgte wie unter (1) beschrieben, wobei 1,30 g Rohprodukt vom F. 121 bis
124°C erhalten wurden. Der aus 50%igem Äthanol umkristallisierte Flavon - 7 - oxyessigsäureäthylester
(1,00 g) schmolz bei 124 bis 125° C und erwies sich bei der Dünnschichtchromatographie als einheitlich.
Gewichtsanalyse für C19H16O5:
Berechnet ... C70,36, H4,97%;
gefunden .... C 70,22, H 5,15%.
gefunden .... C 70,22, H 5,15%.
Claims (1)
- Paten tanspruch:Verfahren zur Herstellung von Flavon-7-oxyessigsäureäthylester der FormelI!C2H5-O-C-C-O
H2
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| DE2150146C3 true DE2150146C3 (de) | 1974-08-15 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |