DE2150146A1 - Verfahren zur Herstellung von niederen Alkylestern von Flavon-7-oxyessigsaeure - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von niederen Alkylestern von Flavon-7-oxyessigsaeureInfo
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-
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Description
DR. STEPHAN G. BESZEDES PATENTANWALT
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P 326
Be s ehre ibung
zur Patentanmeldung
RECORDATI S.A. CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL COMPANY
Lugano, Schweiz
"betreffend
Verfahren zur Herstellung von niederen Alkylestern von Flavon-7-oxy6Ssigsäure
Der Ithylester von i'lavon-7-oxyessigsäure
-ο-σ-c-o —
— 2 ~
209836/1207
ist ein bekanntes Produkt und wird in der Therapie auf Grund seiner bedeutenden kranzarterienerweiternden Wirkung in Verbindung
mit einer sehr geringen Toxizität verwendet.
Die bekannten Verfahren zur Herstellung der niederen Alkylester
von Flavon-7-oxyessigsäure sind wie folgt: ·
Das erste Verfahren, und zwar das nach der deutschen Auslegeschrift
1 055 544>
ist zwar ziemlich einfach, indem es von
7-Hydroxyflavon, in welchem der Flavonring bereits vorgebildet
ist, ausgeht, es benötigt jedoch zu seiner Verwirklichung die Verfügbarkeit von 7-Hydroxyflavon, welches auf dem Markt schwer
anzutreffen ist. Auch ist das erhaltene Produkt ohne Reinigung nicht zur pharmazeutischen Anwendung geeignet.
Ein zweites Verfahren.-, und zwar das nach der deutschen Patentschrift
1 059 916, geht dagegen von einem einfacheren und im Handel leichter anzutreffenden Produkt, nämlich Resacetophenon
aus, es hat jedoch den Nachteil der Notwendigkeit von 4- Stufen
mit der Isolierung von Zwischenprodukten, was es besonders mühsam macht. Aus diesem Grunde ist die Ausbeute bescheiden
(20,5% nicht kristallisiertes, das heißt zur pharmazeutischen Anwendung unzureichend reines Produkt, bezogen auf das Resacetophenon)
.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines neuen Verfahrens zur Herstellung von niederen Alkylestern von Flavon-7-
-oxyessigsäure, insbesondere des Äthylesters von Plavon-7-
-oxyessigsäure. Dieses Verfahren, welches ebenfalls von Resacetophenon ausgeht, gestattet es, mit weniger Stufen zu einem
Produkt, welches dank seiner Reinheitseigenschaften sich bereits zur pharmazeutischen Anwendung eignet, zu gelangen, wobei
die Ausbeuten an den niederen Alkylestern von Flavon-7-oxyessigsäure,
bezogen auf Resacetophenon, etwa 40% betragen.
209836/1207
2150U6
Das erfindungsgemäße Verfahren ist durch, die folgenden Stufen
gekennzeichnet:
a) Umsetzen von Chloracetonitril mit . Resacetophenon zu 2'-Hydroxy-4'-cyanmethoxyacetophenon,
b) Umsetzen des letzteren mit Benzoylchlorid zu 1- [2' - (Hydroxy) -4-' - (cyanme thoxy) -phenyl] -3*-
-[phenyl]-1,3-propandion und
c) Umsetzen des let^eren mit einem wasserfreien niederen Alkanol in Gegenwart einer Mineralsäure.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von niederen Alkylestern von Flavon-7-oxyessigsäure,
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß
a) Chloracetonitril mit Resacetophenon umgesetzt wird,
b) das erhaltene 2*-Hydroxy-4-l->cyanmethoxyacetophenon
mit Benzoylchlorid umgesetzt wird und
c) das erhaltene 1 -\2.'-(Hydroxy)-4'-(cyanmethoxy)-
-phenyl}-3-fphenyl]-1,3-propandion mit einem
wasserfreien niederen Alkanol in Gegenwart einer Mineralsäure umgesetzt wird.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird durch das folgende Formelschema veranschaulicht:
209836/1207
ΙΌ O CO CD CO
KO-1\ >-0H
Resacetophenon
HcCo - 0 - C - C - 0-1Ov
Äthylester von Flavon-7-oxyessigsäure
7-Hydroxyflavon
- 5-
2150H6
Dabei wird zunächst das Resacetophenon mit Chloracetonitril,
vorzugsweise in Lösung in einem flüchtigen aliphatischen
Keton, wie Aceton beziehungsweise Methyläthylketon, und in Gegenwart eines Alkalicarbonates, wie von KoCO? >
und eines Katalysators, beispielsweise von KJ, behandelt. Es werden vorzugsweise
äquimolekulare Mengen der Reaktionsteilnehmer verwendet und die Umsetzung kann in 2 Stunden bei der Rückflußtemperatur
des Lösungsmittels durchgeführt werden.
So wird das 2l-Hydroxy-4-'-cyanmethoxyacetophenon (Verbindung
A) erhalten, welches anschließend mit Benzoylchlorid, vorzugsweise in äquimolekularer Menge in einem dem in der ersten
Stufe verwendeten Lösungsmittel ähnlichen Lösungsmittel und gleichfalls
in Gegenwart eines Alkalicarbonates, wie von KpCO^ ,
im Überschuß behandelt wird. Durch Erhitzen der Lösung unter Rückfluß während 8 bis 9 Stunden wird unmittelbar das
1 - [2' - (Hydroxy) -4' - ( cyanine thoxy ) -phenyl] -3- (jphenyl]] -1,3-
-propandion (Verbindung C) erhalten.
Als Alternative ist es möglich, dasselbe Zwischenprodukt durch Benzoylieren von 2'-Hydroxy-4f-cyanmethoxyacetophenon
(Verbindung A) mittels Benzoylchlorid in Pyridin zu 2'- -Benzoyloxy-V-cyanmethoxyacetophenon (Verbindung B) und Umsetzen
des letzteren in Gegenwart von Kaliumhydroxyd herzustellen.
Schließlich wird der Äthylester von Flavon-7-oxyessigsäure
unter den besten Bedingungen durch Behandeln des 1-[2'-
- (Hydroxy )-4'-(cyanmethoxy)-phenyIj-3-[phenyl*]-I,3-propandiones
(Verbindung C) mit absolutem Äthanol- mit einem Gehalt an einer konzentrierten Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffgas oder vorzugsweise
konzentrierter Schwefelsäure, erhalten. Es wird vorzugsweise
durch Erhitzen des Reaktionsgefäßes in einem Bad von 90 bis 1300C während eines Zeitraumes von 2 bis 10 Stunden
gearbeitet. Im Laufe dieser Behandlung tritt zunächst ein Cyclisieren des 1-{]2'-(Hydroxy)-4l-(cyanmethoxy)-phenyl3-3-
- [phenyl]]-1,3-propandiones (Verbindung C) zu 7-Cyanmethoxy-
209836/1207
2150U6
flavon (Verbindung D) ein, worauf die Überführung der Gruppe
0
Il
- G = N in die Gruppe - C - O - G^L^ folgt. In Versuchen wurde die Verbindung D isoliert voä sie erwies sich als mit dem durch Umsetzen von 7-Hydroxyflavon mit Chloracetonitril erhaltenen 7-Cyanmethoxyflavon identisch.
Il
- G = N in die Gruppe - C - O - G^L^ folgt. In Versuchen wurde die Verbindung D isoliert voä sie erwies sich als mit dem durch Umsetzen von 7-Hydroxyflavon mit Chloracetonitril erhaltenen 7-Cyanmethoxyflavon identisch.
Das 2-Hydroxy-4-1 -cyanmethoxyacetophenon, das 2r-Benzoyloxy-4-1
-cyanmethoxyacetophenon, das 1 -{2'-(Hydroxy)-4-'-(cyanmethoxy)-phenyl]-3-[phenyl]-1,3-propandion
und das 7-Cyanmethoxyflavon sind sämtlich neue Verbindungen.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung
aufzufassenden Beispiele näher erläutert.
2'-Hydroxy-4'-cyanmethoxyacetophenon
(Verbindung A)
Es wurden 1,38 g wasserfreies Kaliumcarbonat und eine geringe
katalytische Menge Kaliumiodid zu einer Lösung von 1,52 g
Resacetophenon in 5 cnr wasserfreiem Aceton zugegeben. Es wurde
der kräftig gerührten beziehungsweise geschüttelten und unter
Rückfluß erhitzten Mischung in etwa 10 Minuten eine Lösung von 0,76 g Chloracetonitril in 1,5 cm-' Aceton zugetropft und-danach
wurde noch 2 Stunden unter Erhitzen unter Rückfluß gerührt beziehungsweise geschüttelt. Daraufhin wurde gekühlt, das Lösungsmittel
wurde entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde
mit einer Natriumcarbonati ösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet (über Na2SO^ und Aktivkohle) und eingedampft. Der
Rückstand (1,67 g) wurde aus 50%-igem Äthanol kristallisiert.
Ausbeute: 1,5 6 ^i* einem Schmelzpunkt von 90°C.
- 7 -209836/1207
Analyse:
■berechnet gefunden:
C = 62,82%, H = 4, 75%, G = 62,67%, H = 4
N.= 7,33%;
N = 7,70%.
2'--Benzoyloxy-4'-cyanmethoxyacetophenon
(Verbindung B)
Es wurden unter Rühren beziehungsweise Schütteln .1 ,55 g Benzoylchlorid einer Lösung von 1,91 g 2l-Hydroxy-4l-cyanmethoxyacetophenon
in 5 cnr wasserfreiem Pyridin zugetropft.
Es trat eine exotherme Reaktion auf. Die Mischung wurde 30
Minuten lang stehengelassen, dann in Wasser eingegossen und in der Kälte mit HCl (1:1) angesäuert. Das ausgeschiedene
Produkt wurde mit Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung wurde mit Wasser, verdünnter Natriumhydroxydlösung und danach
mit Wasser gewaschen, getrocknet (über Na2SO^) und eingedampft.
Der Rückstand (2,75 g) ergah durch Kristallisieren aus Isopropanol 2,57 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 89°C.
Analyse: I1Ur C17H15NO4
"berechnet: gefunden:
C = 69,17%, H = 4,44%, N = 4,75%;
C = 68,97%, H = 4,02%, N = 4,79%.
209836/1207
2150H6
-Γ2'-(Hydroxy)-4·' -(cyanmethoxy)-phenyl3 -3- [phenyl] -
-1,3-propandion (Verbindung C)
1.) Es wurde zu einer Lösung von 2,95 S 2'-Benzoyloxy-4-'-cyanmethoxyacetophenon
in 15 cnr auf
50°C erhitztem wasserfreiem Pyridin 1 g Kaliumhydroxyd, welches in einem Mörser unter wasserfreiem
Benzol rasch zerrieben worden ist, zugegeben und die Mischung wurde 15 Minuten lang
bei 50°C gerührt beziehungsweise geschüttelt.
Während dieses Zeitraumes bildete sich eine große Menge eines gelben festen Stoffes. Die Mischung
wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit 100 cnr 10%-iger Essigsäure angesäuert. Es wurde
eine Lösung erhalten, aus welcher nach dem Stehenlassen derselben das Produkt kristallisierte,
welches gewonnen, mit Wasser gewaschen und in warmer Luft getrocknet wurde. So wurden 1,62 g
eines gelben festen Stoffes mit einem Schmelzpunkt von 97 bis 1000C erhalten, welcher sich
bei der Dünnschichtchromatographie als praktisch rein erwies. Durch Kristallisieren aus Methanol
wurden 1,25 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 100°C erhalten.
2.) Es wurden 3»84- g 2'-Hydroxy-4·'-cyanmethoxyacetophenon
in 75 cm Aceton mit 3»5 g Benzoyl- · Chlorid und 10 g K2CO, 9 Stunden lang unter Rühren
beziehungsweise Schütteln unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde kühlen gelassen,
in Wasser eingegossen, mit Essigsäure angesäuert und filtriert und der Rückstand wurde aus Methanol.
kristallisiert. Ausbeute: 3>8 g mit einem Schmelzpunkt
von 97 bis 100°0.
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2150H6
Analyse:
Für C17
Für C17
"berechnet: C = 69,17%, H = 4,44%, N « 4,75%;
gefunden: C = 68,87%, H = 4,26%, N ='4,74%.
7-Cyanmethoxyflavon (Verbindung D)
Es wurden zu einer Lösung von 2,38 g 7-Hydroxyflavon in
■7.
10 cm^ Dimethylformamid 1,38 g wasserfreies Kaliumcarbonat und eine geringe katalytische Menge Kaliumiodid zugegeben» Der auf einem siedenden Wasserbad gerührten beziehungsweise geschüttelten Mischung wurde dann 0,83 g Chloracetonitril zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde noch 1 Stunde auf dem siedenden Wasserbad gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann gekühlt und das Ganze wurde in Wasser (100 ei*) eingegossen. Daraufhin wurde der ausgefallene feste Stoff mit Methylenchlorid extrahiert und der Auszug wurde mit verdünnter Natriumhydroxydlösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet (über Na^SO^,) und eingedampft. Ausbeute: 2,22 g weißer fester Stoff mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 1830C-, welcher gemäß der Dünnschichtchromatographie einheitlich war. Das Produkt konnte aus Methanol kristallisiert werden.
10 cm^ Dimethylformamid 1,38 g wasserfreies Kaliumcarbonat und eine geringe katalytische Menge Kaliumiodid zugegeben» Der auf einem siedenden Wasserbad gerührten beziehungsweise geschüttelten Mischung wurde dann 0,83 g Chloracetonitril zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde noch 1 Stunde auf dem siedenden Wasserbad gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann gekühlt und das Ganze wurde in Wasser (100 ei*) eingegossen. Daraufhin wurde der ausgefallene feste Stoff mit Methylenchlorid extrahiert und der Auszug wurde mit verdünnter Natriumhydroxydlösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet (über Na^SO^,) und eingedampft. Ausbeute: 2,22 g weißer fester Stoff mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 1830C-, welcher gemäß der Dünnschichtchromatographie einheitlich war. Das Produkt konnte aus Methanol kristallisiert werden.
Analyse:
Für
Für
berechnet: C = 73,65%, H = 4,00%, N = 5,05%;
gefunden: C = 73,80%, H » 4,10%, N = 5,06%.
- 10 -
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2150U6
- ίο -
Beispiel 5 Äthylester von glavon-7-oxyessigsäure
1.) Es wurden zu einer Suspension von 1,48 g 1-[2'-
- (Hydroxy)-4 · -( cyanine thoxy)-phenyl} -3-CPlienylJ -1,3-propandion
in 10 cnr absolutem Äthanol 3 cnr konzentrierte Schwefelsäure (d = 1,84)
zugegeben. Es wurde Wärme frei, der feste Stoff ging in Lösung und aus dieser Lösung kristallisierte
in einigen Minuten ein weißes Produkt aus. Die Mischung wurde 7 Stunden lang in einem Bad
bei 130°C unter Rückfluß erhitzt. Nach etwa 20 Minuten ging der feste Stoff in Lösung. Am Ende
der Reaktion wurde die Mischung in Eiswasser eingegossen und' 1 Stunde lang stehengelassen.
Das Produkt wurde mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung wurde mit Natriumbicarbonatlösung
und dann mit Wasser gewaschen,-getrocknet (über NapSO^,) und eingedampft. Ausbeute: 1,40 g
Produkt mit einem Schmelzpunkt von 122 bis 124°C, welches für die pharmazeutische Anwendung bereits
ausreichend rein war. Durch Kristallisieren aus 50%-igem Äthanol wurden 1,30 g Produkt mit
einem Schmelzpunkt von 123,5 bis 124,50C, welches
gemäß der DünnschichtChromatographie einheitlich
war, erhalten.
2.) Es wurde in eine Suspension von 1,48 g 1-£2'-
- (Hydroxy )-4 · -(cyanme thoxy )-pheny 1"]-3-£ph.enyl] - ■
-1,3-propandion in 25 cm* auf 900C erhitztem absolutem
Äthanol ein trockener HCl-Gasstrom während 2 Stunden eingeleitet. Das Ausgangsmaterial
ging zunächst in Lösung; danach fiel aus dieser Lösung ein fester Stoff aus und löste
sich wieder langsam. Am Ende der Reaktion wurde
- 11 -
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2150U6
gekühlt, das Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingegossen und es wurde wie o"ben angegeben
verfahren. Rohprodukt: 1,30 g mit einem Schmelzpunkt von 121 bis 124-0C; aus 50%-rigem Äthanol;
1,00 g mit einem Schmelzpunkt von 124 bis 125°C,
welches gemäß der Dünnschichtchromatographie ein heitlich war.
3·) Es wurde in eine Suspension von 2,77 g 7-Cyan-
7.
methoxyflavon in 50 cnr absolutem Äthanol ein trockener Chlorwasserstoffgasstrom unter von außen erfolgendem Kühlen mit Eiswasser und Schutz vor Feuchtigkeit während 2 Stunden eingeleitet. Danach wurde das Reaktionsgemisch über Nacht stehengelassen und dann vorsichtig mit Wasser (insgesamt 100 cnr) behandelt, wobei die Temperatur durch Kühlen unter 100C gehalten wurde. Es wurde eine leicht trübe Lösung, aus welcher sieh nach einigen Minuten ein flockiger fester Stoff auszuscheiden begann, erhalten. Es wurde 15 Minuten lang stehen- - gelassen und dann wurde mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde mit ITatriumbicarbonatlöstmg und"anschließend mit Wasser gewaschen, getrocknet, (über NapSO^) und eingedampft. Ausbeute: 2,90 g weißer fester Stoff mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 124°C. Aus 50%-igera Äthanol wurden 2,60 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 12315 bis 124,5°C erhalten.
methoxyflavon in 50 cnr absolutem Äthanol ein trockener Chlorwasserstoffgasstrom unter von außen erfolgendem Kühlen mit Eiswasser und Schutz vor Feuchtigkeit während 2 Stunden eingeleitet. Danach wurde das Reaktionsgemisch über Nacht stehengelassen und dann vorsichtig mit Wasser (insgesamt 100 cnr) behandelt, wobei die Temperatur durch Kühlen unter 100C gehalten wurde. Es wurde eine leicht trübe Lösung, aus welcher sieh nach einigen Minuten ein flockiger fester Stoff auszuscheiden begann, erhalten. Es wurde 15 Minuten lang stehen- - gelassen und dann wurde mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde mit ITatriumbicarbonatlöstmg und"anschließend mit Wasser gewaschen, getrocknet, (über NapSO^) und eingedampft. Ausbeute: 2,90 g weißer fester Stoff mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 124°C. Aus 50%-igera Äthanol wurden 2,60 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 12315 bis 124,5°C erhalten.
Analyse:
Für C
I9li16°5
berechnet: gefunden:
C = 70,36%, H = 4,97%; C = 70,22%, H = 5,15%.
Patentansprüche
209836/1207
Claims (2)
1.) Verfahren zur Herstellung von niederen Alkylestern von
Flavon-7-oxyessigsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) Chloracetonitril mit Eesacetophenon umsetzt,
b) das erhaltene 2·-Hydroxy-4-'-cyanmethoxyacetophenon
mit Benzoylchlorid umsetzt und
c) das erhaltene 1-[2'-(Hydroxy)-4'-(cyanmethoxy)-
-phenyl]-3-[phenyl]-1,3-propandion mit einem
wasserfreien niederen Alkanol in Gegenwart einer Mineralsäure umsetzt.
2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als niederes Alkanol in der Stufe c) Äthanol verwendet
.
3·) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Umsetzung der Stufe a) in Aceton als Lösungsmittel und in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Kaliumiodid
durchführt.
4-.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3>
dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Stufe b) in Aceton als Lösungsmittel
und in Gegenwart von Kaliumcarbonat durchführt.
5·) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Stufe b) in Fyridin durchführt
und das als Zwischenprodukt erhaltene 2'-Eenzoy'loxy-4-1
-cyanmethoxyacetophenon in Gegenwart von Kaliumhydroxyd in das Λ-\2'-(Hydroxy)-4'-(cyanmethoxy)-
-phenyl]-3-[phenyl]-1,3-piOpandion überführt.
209836/1207
Applications Claiming Priority (1)
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