DE1098516B - Verfahren zur Herstellung von 4-Sulfanilamido-2, 6-dimethoxypyrimidin - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 4-Sulfanilamido-2, 6-dimethoxypyrimidin

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DE1098516B DEH32653A DEH0032653A DE1098516B DE 1098516 B DE1098516 B DE 1098516B DE H32653 A DEH32653 A DE H32653A DE H0032653 A DEH0032653 A DE H0032653A DE 1098516 B DE1098516 B DE 1098516B
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Description

DEUTSCHES
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 4-Sulfanilamido-2,6-dimethoxypyrimidin durch Umsetzung von 4-Amino-2,6-dihydroxypyrimidin mit überschüssigem Phosphoroxychlorid in Gegenwart von Dialkylanilin, anschließender Methanolyse des erhaltenen 4-Amino-2,6-dichlorpyrimidins zum 4-Amino-2,6-dimethoxypyrimidin und Kondensation des letzteren mit einem Benzolsulfonylhalogenid, das in 4-Stellung einen in die Aminogruppe überführbaren Substituenten trägt, gefolgt von der Überführung dieses Substituenten in die freie Aminogruppe. Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Teil 4-Amino-2,6-dihydroxypyrimidin mit 4 bis 12 Teilen Phosphoroxychlorid und 0,2 bis 1,5 Teilen Dimethylanilin zur Reaktion bringt, den größten Teil des überschüssigen Phosphoroxychlorids aus dem Reaktionsgemisch entfernt, den erhaltenen Rückstand mit Wasser, vorzugsweise von etwa 30° C, behandelt, aus der auf einen pn-Wert von etwa 4 eingestellten Lösung durch Erhitzen 4-Amino-2,6-dichlorpyrimidin ausfällt und dieses auf dem oben angegebenen Weg in das 4-Sulfanilamido-2,6-dimethoxypyrimidin überführt.
Die bisher zur Herstellung von 4-Sulfanilamido-2,6-dimethoxypyrimidin angewendeten Verfahren sind mit zahlreichen Nachteilen behaftet. Wird Barbitursäure als Ausgangsmaterial verwendet, so ist die Ausbeute an Endprodukt sehr gering, z. B. nur etwa 15%. Dieses Verfahren ist kostspielig, da das Ausgangsmaterial und andere zu dessen Durchführung erforderliche Mittel verhältnismäßig schwer zugänglich sind. Überdies besitzen gewisse Zwischenprodukte die unangenehme Eigenschaft, daß sie die menschliche Haut reizen oder gasförmig sind, wodurch die Isolierung erschwert wird. Das erfindungsgemäße Verfahren ist nun frei von diesen Nachteilen, liefert gute Ausbeuten und eignet sich für die Durchführung im industriellen Maßstab.
Das als Ausgangsmaterial für das neue Verfahren verwendete 4-Amino-2,6-dihydroxypyrimidin läßt sich leicht herstellen (Conrad, »Liebigs Annalen der Chemie«, Bd. 340, [1905], S. 312). Die erste Stufe des vorliegenden Verfahrens besteht in der Überführung des 4-Amino-2,6-dihydroxypyrimidins in 4-Amino-2,6-dichlorpyrimidin.
Die Herstellung des 4-Amino-2,6-dichlorpyrimidins aus 4-Amino-2,6-dihydroxypyrimidin stellt eine kritische Stufe des vorliegenden Verfahren dar, da sehr schlechte Umsetzungsgrade erzielt werden, sofern nicht ganz bestimmte Reaktionsbedingungen eingehalten werden. Das 4-Amino-2,6-dichlorpyrimidin wird durch Erhitzen von 4-Amino-2,6-dihydroxypyrimidin mit überschüssigem Phosphoroxychlorid in Gegenwart von Dimethylanilin bei einer Temperatur von etwa 70 bis 13O0C, vorzugsweise 80 bis 1000C, hergestellt. Zur Erzielung guter Resultate ist es erfindungsgemäß notwendig, die Ausgangsmaterialien im folgenden Gewichtsverhältnis zu verwenden:
Verfahren zur Herstellung
von 4-Sulfanilamido-2,6-dimethoxy-
pyrimidin
Anmelder:
F. Hoffmann-La Roche & Co.
Aktiengesellschaft,
Basel (Schweiz)
Vertreter: Dr. G. Schmitt, Rechtsanwalt,
Lörrach (Bad.), Friedrichstr. 3
Beanspruchte Priorität:
Österreich vom 26. März 1957
Dr. Hermann Bretsctmeider und Dr. Wilhelm Klötzer,
Innsbruck (Österreich),
sind als Erfinder genannt worden
4 bis 12 Teile, vorzugsweise 11 Teile, Phosphoroxychlorid und 0,2 bis 1,5 Teile, vorzugsweise 0,3 Teile, Dimethylanilin auf 1 Teil 4-Amino-2,6-dihydroxypyrimidin. Die relative Menge an Dimethylanilin ist besonders wichtig. Wird das Dimethylanilin in einer Menge verwendet, die unter der unteren Grenze des obengenannten breiteren Mengenbereiches liegt, so verlängert sich die Reaktionszeit. Eine Erhöhung der Dimethylanilinmenge über die obere Grenze des oben angeführten breiteren Mengenbereiches hat zur Folge, daß die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes erschwert wird und bei der Rückgewinnung des Phosphoroxychlorids größere Verluste entstehen, ohne daß die Ausbeute an Reaktionsprodukt erhöht wird. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise innerhalb von etwa 2 bis 10 Stunden ausgeführt.
Bei der Aufarbeitung des rohen 4-Amino-2,6-dichlorpyrimidins ist es besonders vorteilhaft, das überschüssige Phosphoroxychlorid größtenteils zu entfernen, beispielsweise durch Destillation unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird dann in Wasser gelöst, dessen Temperatur zweckmäßig nicht zu niedrig sein sollte. Vorteilhaft wird Wasser mit einer Temperatur von 0 bis 400C, vorzugsweise etwa 300C, verwendet. Wird der pn-Wert der erhaltenen Lösung auf 3,8 bis 4,5 eingestellt, beispielsweise mittels wäßrigen Ammoniaks, und die Lösung zum Sieden erhitzt, so fällt das 4-Amino-2,6-dichlorpyrimidin aus. Unter diesen Bedingungen wird das rohe 4-Amino-2,6-dichlorpyrimidin in einer Ausbeute von etwa 60 bis
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3 4
90 °/o erhalten. Dieses Produkt braucht vor der Umset- eingestellt wird, aus welcher Lösung sich das gewünschte
zung in der folgenden Verfahrensstufe nicht weiter ge- 4-Amino-2,6-dichlorpyrimidin auf einfachste Art, nämlich
reinigt zu werden. durch bloßes Erhitzen, in einer Reinheit ausfällen läßt,
Die Weiterverarbeitung der so erhaltenen Verbindung welche für die Weiterverarbeitung völlig genügt. Die
erfolgt in bekannter Weise, wie nachstehend geschildert 5 Ausbeute, bezogen auf Produkte gleicher Reinheit, ist
wird. dabei mindestens doppelt so hoch wie beim vorbekannten
Bei der Überführung des 4-Amino-2,6-dichlorpyrimidins Verfahren.
in das 4-Ammo-2,6-diniethoxypyrimidin, die mittels eines Das gute Gelingen der Reaktion unter Verwendung von
Alkalimethylats, wie z. B. Natriummethylat, in Methanol Dimethylanilin an Stelle von Diäthylanilin muß im
erfolgt, ist es ratsam, die Umsetzung so lange fortzusetzen, io übrigen als überraschend bezeichnet werden, da die bis-
daß eine praktisch vollständige Umwandlung des Dichter- herigen Versuche, 4-Amino-2,6-dihydroxypyrimidin mit
derivates stattfindet und das Auftreten von chlorierten Phosphoroxychlorid in Gegenwart von Dimethylanilin zu
Verbindungen im Reaktionsprodukt vermieden wird. chlorieren, erfolglos geblieben waren (vgl. »Journal of the
Man kann dies dadurch erreichen, daß man das Reaktions- American Chemical Society«, Bd. 73 [1951], S. 3011).
gemisch bei einer über dem Siedepunkt des Alkohols 15
liegenden Temperatur während etwa 10 bis IS Stunden Beisüiel unter Druck erhitzt.
Das 4-Arnmo-2,6-dimethoxypyrimidin kann durch 3,0 g von mit 1 ecm Dimethylanilin angefeuchtetem
Destillation oder Sublimation im Vakuum bei etwa 4-Ammo-2,6-a^ydroxypyrimidin werden mit 20 ecm
0,5 mm Hg und bei einer Badtemperatur von etwa 130 bis 20 Phosphoroxychlorid auf einem Heizbad bei einer Bad-
14O0C gereinigt werden. temperatur von 125 bis 135° C unter Rückfluß und unter
Bei der nächsten Stufe des erfindungsgemäßen Ver- gelegentlichem Rühren erhitzt. Nach etwa 3 bis 4 Stun-
fahrens wird das 4-Ainmo-2,6-dimethoxypyrimidin mit den wird eine klare rotbraune Lösung erhalten. Nachdem
einemBenzolsulfonylhalogenid, vorzugsweise dem Chlorid, die Reaktionslösung noch etwa 5 Stunden weitererhitzt
das in der 4-Stellung einen durch Hydrolyse oder Reduk- 35 worden ist, erfolgt nur noch eine sehr schwache Entwick-
tion in die Aminognippe überführbaren Substituenten lung von Chlorwasserstoff gas. Das überschüssige Phos-
trägt, kondensiert. Der Substituent in der 4-Stellung phoroxychlorid wird im Vakuum bei etwa 15 mm Queck-
kann beispielsweise eine Acylaminogruppe, etwa die silbersäule und bei einer Temperatur von 100° C praktisch
Acetamino- oder Propionylaminogruppe oder eine Carb- vollständig entfernt. Dann wird dem Rückstand Wasser
alkoxyaminogruppe, z. B. die Carbäthoxyaminogruppe, 30 zugesetzt. Durch Turbinieren der wäßrigen Schicht wird
oder die Nitrogruppe sein. Die Kondensation wird zweck- das Produkt bei einer 300C nicht übersteigenden Tem-
mäßig in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie peratur allmählich gelöst. Nachdem die Lösung stehen-
Pyridin, durchgeführt. gelassen worden ist, wird sie filtriert. Der pH-Wert des
Bei der letzten Stufe des vorliegenden Verfahrens wird Filtrats wird durch Zugabe von konzentriertem Ammoniak
der Substituent in der 4-Stellung des Benzolkerns durch 35 unter Kühlen mit Eis auf 3,8 eingestellt. Das Gemisch
Hydrolyse oder Reduktion in die Aminogruppe über- wird dann zum Sieden erhitzt, wodurch die Kristallisation
geführt. in Gang gesetzt wird. Das Erhitzen wird so lange fort-
Eine bezüglich der Reinheit und der Ausbeute des End- gesetzt, bis eine heiß filtrierte Probe bei weiterem Erhitzen
Produktes besonders günstigeAusführungsformderWeiter- keinen Niederschlag mehr liefert. Das Gemisch wird ab-
verarbeitung des 4-Amino-2,6-dimethoxypyrimidins 40 gekühlt, worauf der Niederschlag abgetrennt und mit
besteht darin, es mit Acetamino-benzolsulfonylchlorid Wasser gewaschen wird. Man erhält auf diese Weise
in geringem Überschuß in Gegenwart von Pyridin bei 2,47 g (63,5% der Theorie) 4-Amino-2,6-dichlorpyrimidin,
einer 60° C nicht übersteigenden Temperatur umzu- das sich bei 265° C zersetzt. Es ist nicht nötig, das erhal-
setzen. Das gebildete 4-(p-Acetaminobenzolsulfonamido)- tene Produkt vor seiner Verwendung bei der nächsten
2,6-dimethoxypyrimidin braucht vor der als letzte Stufe 45 Reaktionsstufe durch Vakuumsublimation zu reinigen,
durchzuführenden Hj^drolyse nicht weitergereinigt zu 6,27 g trockenes rohes 4-Amino-2,6-dichlorpyrimidin
werden. werden mit einer Lösung von 2,3 g Natrium in 50 ecm
Das 4-SuKanüamido-2,6-dimethoxypyrimidin besitzt absolutem Methanol unter Druck während 12 Stunden
eine antibakterielle Wirksamkeit und eignet sich zur bei einer Badtemperatur von 120° C erhitzt. Das erhaltene
Bekämpfung von pathogenen Mikroorganismen, z. B. 50 Konzentrat wird mit Wasser behandelt und mit heißem
Streptokokken und Staphylokokken. Benzol extrahiert. Man erhält 5,05 g (etwa 85 % der
Aus »Journal of Organic Chemistry«, Bd. 20 (1955), Theorie) eines kristallinen Rohproduktes. Das letztere
S. 829 bis 838, besonders S. 833, letzter Absatz vor wird durch Sublimation im Vakuum bei 0,5 mm Hg und
Tabelle I, und S. 837, erster Absatz, ist es bereits bekannt, bei einer Badtemperatur von 120 bis 130° C gereinigt.
4-Amino-2,6-dichlorpyrimidin durch Umsetzung von 55 Man erhält auf diese Weise praktisch reines 4-Amino-
4-Amino-2,6-dihydroxypyrimidin mit überschüssigem 2,6-dimethoxypyrimidin vom F. 145 bis 15O0C in einer
Phosphoroxychlorid in Gegenwart eines Dialkylanilins Ausbeute von 81 %. Nach Umkristallisieren aus Äther
herzustellen. Nach diesem vorbekannten Verfahren wird schmilzt das Produkt bei 150° C.
als Dialkylanilin Diäthylanilin verwendet. Das Reak- 4,65 g sublimiertes 4-Ammo-2,6-dimethoxypyrimidin
tionsprodukt wird mit Eis zersetzt, und die Lösung wird 60 werden unter Erwärmen in 15 ecm wasserfreiem Pyridin
dann auf einen pn-Wert von 6 bis 6,5 eingestellt. Aus dem gelöst. Die Lösung wird abgekühlt und mit 8,30 g 4-Carb-
erhaltenen Rohprodukt wird das 4-Amino-2,6-dichlor- äthoxyaminobenzolsulfonylchlorid behandelt. Das Reak-
pyrimidin durch mehrmalige Extraktion mit Essigsäure- tionsgemisch wird während 15 Minuten auf einer Tem-
äthylester in einer Ausbeute von 27 % gewonnen. Dem- peratur von 20° C und während 1 Stunde auf einer
gegenüber unterscheidet sich das erfindungsgemäße Ver- 65 Temperatur von 6O0C (Badtemperatur) gehalten, worauf
fahren insbesondere dadurch, daß weniger Phosphoroxy- das Pyridin im Vakuum entfernt wird. Der amorphe
chlorid und als Dialkylanilin das leichter zugängliche Rückstand wird mit Natriumcarbonatlösung (7 g Natrium-
Dimethylanilin verwendet wird, daß das Reaktionspro- carbonat in 70 ecm Wasser) digeriert, bis er sich aufgelöst
dukt mit Wasser, vorzugsweise von etwa 30° C, zersetzt hat. Man filtriert die Lösung und fällt das Produkt durch
wird und daß die Lösung auf einen p^-Wert von etwa 4 70 Zugabe von 20 ecm 30%iger Essigsäure aus dem Filtrat
aus. Durch Digerieren des Niederschlags bei einer Badtemperatur von 40° C und anschließendes Isolieren nach erfolgter Abkühlung erhält man 10,1 g (88°/0 der Theorie) 4 - (p - Carbäthoxyaminobenzolsulfonamido) - 2,6 - dimethoxypyrimidin vom F. 192 bis 196° C.
10,1 g 4-(p-Carbäthoxyaminobenzolsulfonamido)-2,6-dimethoxypyrimidin werden mit 92 ecm 1 n-Natronlauge während 1 Stunde bei einer inneren Temperatur von 88 bis 90° C erhitzt. Die erhaltene klare, gelbgefärbte Lösung wird unter Kühlen in abgekühlte verdünnte Salzsäure (50 ecm konzentrierte Salzsäure in 70 ecm Wasser) eingetropft. Die klare schwach gefärbte Lösung wird auf etwa 35° C erhitzt, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird unter Kühlen mit Ammoniak neutralisiert. Dabei fällt aus dem farblosen Filtrat sofort kristallines, reines, weißes 4-Sulfanilamido-2,6-dimethoxypyrimidinaus. F. 201 bis 203° C. Ausbeute: 7,3 g (89 °/0 der Theorie).
Diese Verbindung kann aus 4-Amino-2,6-dimethoxypyrimidin vorteilhaft auch wie folgt erhalten werden:
72 g 4-Amino-2,6-dimethoxypyrimidin werden unter Ausschluß von Feuchtigkeit in 216 ecm Pyridin suspendiert. Dann werden unter Rühren und Kühlen 152 g 4-Acetaminobenzolsulfonylchlorid mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur zwischen 20 und 25° C verbleibt. Nachdem das Reaktionsgemisch während 24 Stunden gerührt worden ist, werden 450 ecm Wasser und 10 Minuten später 175 ecm 80°/0ige Essigsäure zugegeben. Das Gemisch wird während weiterer 2 Stunden bei O0C gerührt. Die dabei entstandenen Kristalle von 4- (p-Acetaminobenzolsulf onamido) -2,6 - dimethoxypyrimidin werden abfiltriert und mehrmals mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 80° C werden 148 g eines bei 222 bis 224° C schmelzenden Produktes erhalten.
70 g 4-(p-Acetaminobenzolsulfonaimdo)-2,6-dimethoxypyrimidin werden bei 40° C in 200 ecm konzentrierter Natronlauge und 400 ecm Wasser gelöst. Man läßt das Gemisch während 16 Stunden bei 40° C stehen. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch mit Eis ab und gibt ihm 140 ecm konzentrierte Salzsäure zu. Nach Filtrieren über Aktivkohle und Auswaschen mit 300 ecm Wasser wird Kohlendioxyd in das Filtrat eingeleitet. Man erhält dabei 4-Sulfanilamido-2,6-dimethoxypyrimidin vom F. 203 bis 204°C. Ausbeute: 52 g.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 4-Sulfanilamido-2,6-dimethoxypyrimidin durch Umsetzung von 4-Amino-2,6-dihydroxypyrimidin mit überschüssigem Phosphoroxychlorid in Gegenwart von Dialkylanilin, anschließender Methanobyse des erhaltenen 4-Amino-2,6-dichlorpyrimidins zum 4-Amino-2,6-dimethoxypyrimidin und Kondensation des letzteren mit einem Benzolsulfonylhalogenid, das in 4-Stellung einen in die Aminogruppe überführbaren Substituenten trägt, gefolgt von der Überführung dieses Substituenten in die freie Aminogruppe, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Teil 4-Amino-2,6-dihydroxypyrimidin mit 4 bis 12 Teilen Phosphoroxychlorid und 0,2 bis 1,5 Teilen Dimethylanilin bei einer Temperatur von 70 bis 130° C umsetzt, den größten Teil des überschüssigen Phosphoroxychlorids aus dem Reaktionsgemisch entfernt, den erhaltenen Rückstand mit Wasser, vorzugsweise von etwa 30° C, behandelt, aus der auf einen pn-Wert von etwa 4 eingestellten Lösung durch Erhitzen 4-Amino-2,6-dichlorpyrimidin ausfällt und dieses auf dem oben angegebenen Weg in das 4-Sulfanilamido-2,6-dimethoxypyrimidin überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Amino-2,6-dihydroxypyrimidin, Phosphoroxychlorid und Dimethylanilin im Mengenverhältnis von etwa 1 zu etwa 11 zu etwa 0,3 Gewichtsteilen bei einer Temperatur von etwa 80 bis 100° C zur Reaktion bringt.
In Betracht gezogene Druckschriften:
»Beilsteins Handbuch der organischen Chemie«, Bd. 24,
»Journal of the Chemical Society« (1946), S. 81 bis 85; »Journal of Organic Chemistry«, Bd. 20 (1955), S. 829
bis 838.
ι 109508/389 1.61
DEH32653A 1957-03-26 1958-03-12 Verfahren zur Herstellung von 4-Sulfanilamido-2, 6-dimethoxypyrimidin Pending DE1098516B (de)

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