DE1950075C2 - Verfahren zur Herstellung von 4-Chlorpyrazolo- eckige Klammer auf 3,4-d eckige Klammer zu pyrimidin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 4-Chlorpyrazolo- eckige Klammer auf 3,4-d eckige Klammer zu pyrimidinInfo
- Publication number
- DE1950075C2 DE1950075C2 DE19691950075 DE1950075A DE1950075C2 DE 1950075 C2 DE1950075 C2 DE 1950075C2 DE 19691950075 DE19691950075 DE 19691950075 DE 1950075 A DE1950075 A DE 1950075A DE 1950075 C2 DE1950075 C2 DE 1950075C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- pyrimidine
- square bracket
- chloropyrazolo
- hydrazine
- dichloro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 289-95-2 Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XQSJHQXYQAUDFC-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound ClC1=NC=NC(Cl)=C1C=O XQSJHQXYQAUDFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMXQUFUYCADCFL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1C=NN2 YMXQUFUYCADCFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N Phosphoryl chloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- DUFGYCAXVIUXIP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1H-pyrimidin-6-one Chemical compound OC1=CC(O)=NC=N1 DUFGYCAXVIUXIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N Dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHCPRYRLDOSKHK-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical class NC1=NC=NC2=C1C=NN2 LHCPRYRLDOSKHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEICGMPRFOJHKO-UHFFFAOYSA-N 2-(ethoxymethylidene)propanedinitrile Chemical compound CCOC=C(C#N)C#N OEICGMPRFOJHKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTYPROOLWJDUTA-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2C=NNC2=N1 CTYPROOLWJDUTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFNKBQRKZRMYCL-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1H-pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound NC1=NNC=C1C#N FFNKBQRKZRMYCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N Allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N Trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N hydrochloric acid Substances Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- WRIRWRKPLXCTFD-UHFFFAOYSA-N propanediamide Chemical compound NC(=O)CC(N)=O WRIRWRKPLXCTFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von 4-Chlorpyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
4-Chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin ist ein wichtiges Zwischenprodukt auf dem Wege zur Herstellung der
therapeutisch wichtige.i 4-Amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine.
Nach einem in Journ. Am. Chem. Soc, 78 [1956], S. 784 ff., beschriebenen Verfahren kann man 4-Chlorpyrazolo[3,4-d]pyrimidin
dadurch herstellen, daß man Äthoxymethylenmalondinitril mit Hydrazin umsetzt, wobei man zunächst 5-Amino-4-cyanopyrazol erhält.
Behandlung dieses Produkts mit Schwefelsäure ergibt eine Hydrolyse der Cyangruppe zur Carbonsäureamidgruppe,
so daß 5-Amino-4-carbonamido-pyrazol entsteht. Die Reaktion dieses Produkts mit Formamid
ergibt 4-Hydroxy-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin. Diese Verbindung wird mit Phosphoroxychlorid und Dimethylanilin
umgesetzt, wobei das gewünschte 4-Chlorpyrazolo[3,4-d]pyrimidin erhalten wird.
Der Erfindung liegt nun die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidin
zu schaffen, welches wirtschaftlicher und einfacher durchzuführen ist.
Es wurde festgestellt, daß man weit einfacher zum gewünschten 4-Chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin gelangt,
wenn man von einer Verbindung mit einem fertigen Pyrimidingerüst ausgeht und dann an den Pyrimidinkern
den Pyrazolkern ankondensiert.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man 4,6-Dichlor-5-formyl-pyrimidin in einem inerten
Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen —30 und + 101C, vorzugsweise zwischen — 20 und 0° C, insbesondere
zwischen -15 und -1O0C in Gegenwart eines
tertiären Amins mit Hydrazin umsetzt.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 4,6-Dichlor-5-formyl-pyrimidin kann man nach einem einfachen
Verfahren erhalten, das in Monatshefte für Chemie, 96 [1965], S. 1567, beschrieben ist. Gemäß diesem
Verfahren wird 4,6-Dihydroxy-pyrimidin gleichzeitig mit Phosphoroxychlorid und Dimethylformamid umgesetzt,
wobei man das 4,6-Dich!or-5-formyl-pyrimidin in hoher Ausbeute erhält. Das als Ausgangsmaterial für
diese Umsetzung benötigte 4,6-Dihydroxypyrimidin kann leicht aus Malonamid und Formamid hergestellt
werden.
Setzt man 4,6-Dichlor-5-formyl-pyrimidin mit Hydrazin bei den üblichen Reaktionsbedingungen um, so
erhält man ein kompliziertes Reaktionsgemisch, da neben der Cyclisierung auch Reaktionen zwischen dem
Hydrazin und den Chloratomen in 4- und 6-Stellungen S des Pyrimidins stattfinden.
Führt man dagegen die in Rede stehende Umsetzung gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren bei tieferen
Temperaturen und in Gegenwart eines tertiären Amins aus, so reagiert überraschenderweise nur ein Chloratom
ίο des 4,6-Dichlor-5-formyl-pyrimidins mit dem Hydrazin,
und es erfolgt Ringschluß zwischen dem Chloratom in 4-(oder 6-) Stellung des Pyrimidins und der in 5-Stellung
vorliegenden Formylgruppe. Die Reaktion verläuft mit hohen Ausbeuten.
Als Lösungsmittel können die verschiedensten inerten Lösungsmittel verwendet werden, z. B. Methanol
oder andere primäre, sekundäre oder tertiäre Alkohole, Aceton oder andere niedrigmolekulare
Ketone sowie andere gebräuchliche Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran.
Das Hydrazin verwendet man vorzugsweise als Hydrazinhydrat, welches in einem Lösungsmittel gelöst
ist, und zwar vorzugsweise in demselben, das für das 4,6-Dichlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin verwendet wird.
Beispiele für tertiäre Amine, die verwendet werden können, sind Trimethylamin, Triäthylamin, Dimethylanilin
und Pyridin.
Vorzugsweise wird das 4,6-Dichlor-5-formyl-pyrimidin
tropfenweise mit einer Hydrazinlösung versetzt, um einen örtlichen Hydrazinüberschuß zu vermeiden. Ein
örtlicher Hydrazinüberschuß könnte die Bildung von Produkten zur Folge haben, bei denen beide Chloratome
des 4,6-Dichlor-5-formyl-pyrimidins reagiert haben. Das tertiäre Amin kann mit dem 4,6-Dichlor-5-formyl-pyrimidin
vorgelegt werden. Es ist aber auch möglich, das tertiäre Amin gleichzeitig mit dem
Hydrazin oder später zuzugeben. Die Umsetzung dauert bei einer Temperatur von -150C etwa 15 bis
60 Minuten. Nach der Umsetzung läßt man das Gemisch langsam, beispielsweise eine Stunde, auf Raumtemperatur
erwärmen. Hierauf wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, und der feste Rückstand wird mit
Äther extrahiert. Abdampfen des Äthers liefert das 4-Chlorpyrazolo[3,4-d]pyrimidin.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre durchgeführt.
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel näher erläutert.
Zu 7,04 g (0,040 Mol) 4,6-Dichlor-5-formyl-pyrimidin in 150 ml Methanol werden unter Stickstoff bei - 15°C
während 15 Minuten 2,56 ml 80%iges Hydrazinhydrat (0,040 Mol), gelöst in 22,5 ml Methanol, zugetropft.
Dann werden 5,6 ml Triäthylamin (0,040 Mol) in 10 ml Methanol langsam zugegeben, worauf das Gemisch
15 Minuten bei -150C gehalten wird. Das Gemisch wird in 60 Minuten auf +200C erwärmen gelassen.
Hierauf wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und das 4-Chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin mit Äther extrahiert.
Abdampfen des Äthers liefert 5,5 g (0,035 Mol) leicht gelbes 4-Chlor-pyrazo!o[3,4-d]pyrimidin. Die
Ausbeute beträgt 88% der Theorie; UV-Spektrum: AmM
261 ιτιμ, 0,1 η-Salzsäure; im IR-Spektrum scharfe
Absorptionsbanden bei 7,33 und 7,30 μ; F. 320°C; Dünnschichtchromatographie auf »Cellulose MN 300«
im System Methanol/l m Ammoniumacetat (75/30) Rp 0,73.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor-pyrazolo-[3,4-d3pyrimidin, dadurch gekennzeichnet, daß man 4,6-Dichlor-5-fomyl-pyrimidin in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen —30 und +100C in Gegenwart eines tertiären Amins mit Hydrazin umsetzt
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19691950075 DE1950075C2 (de) | 1969-10-03 | Verfahren zur Herstellung von 4-Chlorpyrazolo- eckige Klammer auf 3,4-d eckige Klammer zu pyrimidin | |
AT1054269A AT292715B (de) | 1969-10-03 | 1969-11-10 | Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor-pyrazolo(3,4-d)pyrimidin |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19691950075 DE1950075C2 (de) | 1969-10-03 | Verfahren zur Herstellung von 4-Chlorpyrazolo- eckige Klammer auf 3,4-d eckige Klammer zu pyrimidin |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1950075B1 DE1950075B1 (de) | 1970-12-03 |
DE1950075C2 true DE1950075C2 (de) | 1976-12-30 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE1795808C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2,2,6,6-Tetramethyl-4-oxopiperidin | |
DE1620694C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 5-Methyl-7-diäthylamino-s-triazolo [1,5-a] pyrimidin und seinen Salzen mit Säuren | |
DE1950075C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-Chlorpyrazolo- eckige Klammer auf 3,4-d eckige Klammer zu pyrimidin | |
DE2740331B2 (de) | 2-(4-Cyano-piperazino)-4-amino-6,7- dimethoxychinazolin und dessen Verwendung zur Herstellung von 2-[4-(2-Furoyl)piperazin-l-yl] ^-amino-ej-dimethoxychinazolin | |
DE1950075B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-Chlorpyrazolo-[3,4-d]pyrimidin | |
DE812316C (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-(p-Aminobenzolsulfonamido)-4-methylpyrimidin | |
EP0377437B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-6-piperidinyl-pyrimidin-3-N-oxid | |
DE19501377B4 (de) | Verfahren zur Herstellung von trans-1,4,5,8-Tetranitro-1,4,5,8-tetraazadecalin (TNAD) | |
DE1950076C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-pyrazolo- eckige Klammer auf 3,4-d eckige Klammer zu pyrimidin | |
DE1814082C3 (de) | Herstellung und ihre Weiterverarbeitung zu Pyrazolopyrimidinen | |
DE602218C (de) | Verfahren zur Darstellung von Pyridylhydantoinen | |
DE962795C (de) | Verfahren zur Herstellung von N-monosubstituierten Monoureinen des Glyoxals | |
DE667990C (de) | Verfahren zur Darstellung von Abkoemmlingen des Pyrimidins | |
DE1098516B (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-Sulfanilamido-2, 6-dimethoxypyrimidin | |
DE937057C (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-4-amino-5-acetaminomethyl-(bzw. -5-aminomethyl-) pyrimidin | |
DE2024805C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-3-chlorpyrazin | |
DE2656604B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1 -(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluor-uracil | |
DE1940704C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Mercaptoinosin | |
DE889151C (de) | Verfahren zur Herstellung von 2, 4-Diamino-5-phenyl-pyrimidin-abkoemmlingen | |
DE2438462A1 (de) | Verfahren zur herstellung von alphaaethinyl-benzhydrol und seiner substituierten derivate | |
DE1950076A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxypyrazolo-(3,4-d)pyrimidin | |
DE2433176A1 (de) | 2-halopyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
AT212836B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer, 1-substituierter Pyrazolo-pyrimidine | |
DE2023429A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Dialkylformamid-Derivaten | |
DE2940037A1 (de) | Monomeres n-methylenaminoacetonitril und verfahren zu seiner herstellung |