DE1950075C2 - Verfahren zur Herstellung von 4-Chlorpyrazolo- eckige Klammer auf 3,4-d eckige Klammer zu pyrimidin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 4-Chlorpyrazolo- eckige Klammer auf 3,4-d eckige Klammer zu pyrimidinInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von 4-Chlorpyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
4-Chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin ist ein wichtiges Zwischenprodukt auf dem Wege zur Herstellung der
therapeutisch wichtige.i 4-Amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine.
Nach einem in Journ. Am. Chem. Soc, 78 [1956], S. 784 ff., beschriebenen Verfahren kann man 4-Chlorpyrazolo[3,4-d]pyrimidin
dadurch herstellen, daß man Äthoxymethylenmalondinitril mit Hydrazin umsetzt, wobei man zunächst 5-Amino-4-cyanopyrazol erhält.
Behandlung dieses Produkts mit Schwefelsäure ergibt eine Hydrolyse der Cyangruppe zur Carbonsäureamidgruppe,
so daß 5-Amino-4-carbonamido-pyrazol entsteht. Die Reaktion dieses Produkts mit Formamid
ergibt 4-Hydroxy-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin. Diese Verbindung wird mit Phosphoroxychlorid und Dimethylanilin
umgesetzt, wobei das gewünschte 4-Chlorpyrazolo[3,4-d]pyrimidin erhalten wird.
Der Erfindung liegt nun die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidin
zu schaffen, welches wirtschaftlicher und einfacher durchzuführen ist.
Es wurde festgestellt, daß man weit einfacher zum gewünschten 4-Chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin gelangt,
wenn man von einer Verbindung mit einem fertigen Pyrimidingerüst ausgeht und dann an den Pyrimidinkern
den Pyrazolkern ankondensiert.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man 4,6-Dichlor-5-formyl-pyrimidin in einem inerten
Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen —30 und + 101C, vorzugsweise zwischen — 20 und 0° C, insbesondere
zwischen -15 und -1O0C in Gegenwart eines
tertiären Amins mit Hydrazin umsetzt.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 4,6-Dichlor-5-formyl-pyrimidin kann man nach einem einfachen
Verfahren erhalten, das in Monatshefte für Chemie, 96 [1965], S. 1567, beschrieben ist. Gemäß diesem
Verfahren wird 4,6-Dihydroxy-pyrimidin gleichzeitig mit Phosphoroxychlorid und Dimethylformamid umgesetzt,
wobei man das 4,6-Dich!or-5-formyl-pyrimidin in hoher Ausbeute erhält. Das als Ausgangsmaterial für
diese Umsetzung benötigte 4,6-Dihydroxypyrimidin kann leicht aus Malonamid und Formamid hergestellt
werden.
Setzt man 4,6-Dichlor-5-formyl-pyrimidin mit Hydrazin bei den üblichen Reaktionsbedingungen um, so
erhält man ein kompliziertes Reaktionsgemisch, da neben der Cyclisierung auch Reaktionen zwischen dem
Hydrazin und den Chloratomen in 4- und 6-Stellungen S des Pyrimidins stattfinden.
Führt man dagegen die in Rede stehende Umsetzung gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren bei tieferen
Temperaturen und in Gegenwart eines tertiären Amins aus, so reagiert überraschenderweise nur ein Chloratom
ίο des 4,6-Dichlor-5-formyl-pyrimidins mit dem Hydrazin,
und es erfolgt Ringschluß zwischen dem Chloratom in 4-(oder 6-) Stellung des Pyrimidins und der in 5-Stellung
vorliegenden Formylgruppe. Die Reaktion verläuft mit hohen Ausbeuten.
Als Lösungsmittel können die verschiedensten inerten Lösungsmittel verwendet werden, z. B. Methanol
oder andere primäre, sekundäre oder tertiäre Alkohole, Aceton oder andere niedrigmolekulare
Ketone sowie andere gebräuchliche Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran.
Das Hydrazin verwendet man vorzugsweise als Hydrazinhydrat, welches in einem Lösungsmittel gelöst
ist, und zwar vorzugsweise in demselben, das für das 4,6-Dichlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin verwendet wird.
Beispiele für tertiäre Amine, die verwendet werden können, sind Trimethylamin, Triäthylamin, Dimethylanilin
und Pyridin.
Vorzugsweise wird das 4,6-Dichlor-5-formyl-pyrimidin
tropfenweise mit einer Hydrazinlösung versetzt, um einen örtlichen Hydrazinüberschuß zu vermeiden. Ein
örtlicher Hydrazinüberschuß könnte die Bildung von Produkten zur Folge haben, bei denen beide Chloratome
des 4,6-Dichlor-5-formyl-pyrimidins reagiert haben. Das tertiäre Amin kann mit dem 4,6-Dichlor-5-formyl-pyrimidin
vorgelegt werden. Es ist aber auch möglich, das tertiäre Amin gleichzeitig mit dem
Hydrazin oder später zuzugeben. Die Umsetzung dauert bei einer Temperatur von -150C etwa 15 bis
60 Minuten. Nach der Umsetzung läßt man das Gemisch langsam, beispielsweise eine Stunde, auf Raumtemperatur
erwärmen. Hierauf wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, und der feste Rückstand wird mit
Äther extrahiert. Abdampfen des Äthers liefert das 4-Chlorpyrazolo[3,4-d]pyrimidin.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre durchgeführt.
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel näher erläutert.
Zu 7,04 g (0,040 Mol) 4,6-Dichlor-5-formyl-pyrimidin in 150 ml Methanol werden unter Stickstoff bei - 15°C
während 15 Minuten 2,56 ml 80%iges Hydrazinhydrat (0,040 Mol), gelöst in 22,5 ml Methanol, zugetropft.
Dann werden 5,6 ml Triäthylamin (0,040 Mol) in 10 ml Methanol langsam zugegeben, worauf das Gemisch
15 Minuten bei -150C gehalten wird. Das Gemisch wird in 60 Minuten auf +200C erwärmen gelassen.
Hierauf wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und das 4-Chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin mit Äther extrahiert.
Abdampfen des Äthers liefert 5,5 g (0,035 Mol) leicht gelbes 4-Chlor-pyrazo!o[3,4-d]pyrimidin. Die
Ausbeute beträgt 88% der Theorie; UV-Spektrum: AmM
261 ιτιμ, 0,1 η-Salzsäure; im IR-Spektrum scharfe
Absorptionsbanden bei 7,33 und 7,30 μ; F. 320°C; Dünnschichtchromatographie auf »Cellulose MN 300«
im System Methanol/l m Ammoniumacetat (75/30) Rp 0,73.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor-pyrazolo-[3,4-d3pyrimidin, dadurch gekennzeichnet, daß man 4,6-Dichlor-5-fomyl-pyrimidin in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen —30 und +100C in Gegenwart eines tertiären Amins mit Hydrazin umsetzt
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| DE19691950075 DE1950075C2 (de) | 1969-10-03 | Verfahren zur Herstellung von 4-Chlorpyrazolo- eckige Klammer auf 3,4-d eckige Klammer zu pyrimidin | |
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| DE1950075B1 DE1950075B1 (de) | 1970-12-03 |
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