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Verfahren zur Darstellung von Abkömmlingen des Pyrimidins Über die
Klasse der Pyrimidine und ihrer Abkömmlinge besteht eine sehr umfangreiche Literatur,
da hierzu Verbindungen wieThymin; Alloxan, die zahlreichen Purinverbindungen und
die wichtige Heilmittel enthaltende Gruppe der Barbitursäuren gehören.
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Für die Synthese des Pyrimidinringes sind z. B. folgende Wege beschritten
worden:
und viele ähnliche.
In neuester Zeit hat R. G r e w e (Hoppe-Seyler's
Zeitschrift für physiologische Chemie Bd.242 (1936j S.89 f.) auf folgendem Wege
eine Pyrimidinverbindung dargestellt, welche als Baustein für die Darstellung des
Vitamins B, -von Bedeutung ist:
Es wurde nun ein weiterer neuer Weg zur Darstellung von Pyrimidinverbindungen gefunden,
der sich insbesondere zur Darstellung der sauerstofffreien Abkömmlinge dieses Ringsystems
und der Monooxyverbindungen eignet. Die neue Darstellungsweise besteht darin, Imidoäther
mit solchen Abkömmlingen der Aminomethylenmalonsäure zu kondensieren, deren Carboxylgruppen
durch Ester-, Nitril-. Aldehyd- oder Ketongruppen ersetzt sind. Die zur Anwendungskommenden
Abkömmlinge der Malonsäure enthalten also alle die Gruppierung
wobei jedes der beiden endständigen C-Atome, als aus einer Carboxygruppe hervorgegangen,
entweder ein döppelf gebundenes Sauerstoffatom (als Ester- oder Oxogruppe gebunden)
oder ein dreifach gebundenes Stickstoffatom (Nitrilgruppe) enthält.
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Als Imidoäther lassen sich beliebige Vertreter dieser Verbindungsklasse
verwenden. Die Kondensation erfolgt spontan, wenn der freie Imidoäther mit dem Malonsäureabkömmling
in Lösung (vorzugsweise in Alkohol) zusammentrifft. Geht man von einem Salz des
Imidoäthers aus, so beginnt die Umsetzung, sobald man die Säure dieses Salzes neutralisiert
hat. Ein Überschuß an Base unterstützt die Kondensation. Letztere findet auch bei
Anwesenheit von Wasser statt; hierbei muB jedoch durch Einhaltung milder Umsetzungsbedingungen
eine Verseifung des Imidoäthers vermieden werden.
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Für den Fall der Umsetzung eines Iinidoäthers mit Aminomethylenmalonitril
ergibt sich folgendes Umsetzungsbild:
Für den Fall, daB an Stelle von Aminomethylenmalonitrilein unsymmetrisch gebauter
Abkömmling der Malonsäure, z. B. Aminomethylencyanessigsäureester, verwendet wird,
ergeben sich zwei Möglichkeiten für den Verlauf der Synthese.
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Es wurde weiter als vorteilhaft für die Durchführung der besprochenen
Synthese gefunden, daB man den anzuwendenden Abkömmling der Aminomethylenmalonsäure
in der Umsetzungslösung aus der entsprechenden Verbindung, die an Stelle der Aminogruppe
eine Alkoxygruppe trägt, herstellen kann (vgl. Beispiel 2) .
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Für die Synthese des Vitamins Bi ist nach G r e w e das 2-Methyl-q.-amino-5-cyanpyrimidin
von besonderer Bedeutung. Man erhält nach der Erfindung dieses Pyrimidin durch Kondensation
von Acetimidoäther mit Aminomethylenmalonitril (bzw. Äthoxymethylenmalonitril, wenn
man dieses in der Umsetzungslösung in die Aminoverbindung überführt).
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Die bisher zur Darstellung von sauerstofffreien bzw. sauerstoffarmen
Pyrimidinen benutztenSynthesen gehen sämtlich von Amidinen aus (vgl. das erste,
zweite und vierte der oben angegebenen Umsetzungsschemen; das dritte Umsetzungsschema,
das kein Amidin benutzt, führt zu einer mit Sauerstoff beladenen Barbitursäureverbindung).
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Die Amidine sind Verbindungen, die in freiem Zustande, also natürlich
auch in der Lösung des Amädinsalzes bei Anwesenheit von Natriumäthylat, die gewöhnlich
zu Pyrimidinsynthesen verwendet wird, sehr unbeständig .sind und leicht durch Einwirkung
verschiedener Reagenzien Wasser aufnehmen, die Imidgruppe abspalten und, die Säuren
und Säureamide zurückbilden (zitiert aus R i c h t -e r-A n s .c h ü t z , Chemie
der Kohlenstofverbindungen, i2.Auf1., i. Bd., Leipzig 1928, S. 36o). -_
Die
statt der Amidine bei der vorliegenden Erfindung benutzten Imidoäther sind demgegenüber
recht beständige Verbindungen, die sich aus ihren Salzen mit wäßrigen überschüssigen
Alkalien in Freiheit setzen, ausäthern und unzersetzt destillieren lassen. Auch
die als zweite Reaktionskomponente benutzten Aininomethylenrnalonsäureabkömmlinge
sind recht beständige und verhältnismäßig leicht zugängliche Verbindungen. Die Beständigkeit
der beiden Ausgangsstoffe bewirkt im Verein mit ihrer guten Kondensationsfähigkeit
sehr gute Ausbeuten an den gewünschten Py rimidinen.
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Es sei noch auf folgenden Vorzug des Verfahrens nach der Erfindung
hingewiesen: .'#'@thoxymethylenmalonitril, ähnlich auch die anderen Äthoxymethylenverbindungen,
muß mit äußerster Vorsicht verarbeitet werden, weil es, wie schon D i e 1 s, Berichte
der deutschen chemischen Gesellschaft, Bd. 55, S. 34d-3 feststellte, die Atmungsorgane
heftig reizt. Dagegen sind die Aminoniethylenverbindungen ungefährlich. Dadurch,
daß nach der Erfindung die Äthoxyverbindungen durch quantitative Umsetzung mit Ammoniak
in die Aminoverbindungen verwandelt werden, ist das Arbeiten mit den giftigen Äthoxymetliylenverbinclungen
auf eine möglichst kurze, bestimmte Umsetzungsstufe beschränkt. Demgegenüber ist
die Umsetzung zwischen Äthoxymethylenverbindungen und Amidinen, die bei den bekannten
Verfahren an die Stelle der eben beschriebenen Umsetzung tritt, nicht quantitativ;
unverändertes Äthoxymethylenmalonitril bleibt in den Laugen. Seine Anwesenheit ist
bei der Weiterverarbeitung des Reaktionsansatzes sehr störend.
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Beispiel i Eine Mischung von I24 g Acetimidoäthylätherhydrochlorid
und 93g Aminomethylenlnalonitr il wird in einerkeibschale mit 400 ccm absolutem
Alkohol gut verrieben und dann nach und nach mit 5oo ccm doppelt normaler alkoholischer
Kalilauge versetzt. Es scheidet sich anfangs Natriumchlorid ab, bald aber kristallisiert
unter leichter Temperaturerhöhung, die durch Kühlung unterhalb 30° gehalten wird,
2 - Methyl - q. - armno - 5 - cyanpyrimidin aus. Die Verbindung wird abgesaugt,
mit etwas Alkohol und dann zur Entfernung von Natriumchlorid mit Wasser gründlich
gewaschen. Die Ausbeute beträgt 118 g oder 88 °/o der Theorie.
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Beispiel 2 122 g Äthoxymethylenmalonitril werden in 2 5o ccm
absolutem Alkohol aufgeschlemmt und unter Kühlung langsam mit 170 ccm absolutem
alkoholischem Ammoniak (i ccm enthält o,io g NH3) versetzt. Zu der erhaltenen Lösung
werden i24 g Acetimidoäthylätherhydrochlorid zugefügt und gelöst. Hierauf werden
50o cem doppelt normale Natriumäthylatlös eingetragen. Die weitere Aufarbeitung
erfof . wie in Beispiel i und liefert 1 17 g oder 87,3 % der
Theorie 2-Methyl-4-amino-5-cyanpyrimidin. Beispiel 3 In 5o ccm einer doppelt normalen
äthylalkoholischen Natriumäthylatlösung trägt man I2,4 g Acetiminoäthylätherhydrochlorid
ein. Es scheidet sich Natriumchlorid ab. Nun gibt man eine Lösung von 14 g Aminomethylencyanessigsäureäthylester
in 8o ccm heißem absolutem Alkohol zu und kocht 2 Stunden unter Rückfluß. Nach längerem
Stehen saugt man die orangegelbe Lösung vom Natriumchlorid ab und dampft sie im
Vakuum zur Trockne. Der kristallisierte Rückstand wird mit wäßriger, verdünnter
Salzsäure behandelt und vom Ungelösten filtriert.
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Das Filtrat wird ammoniakalisch gemacht und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt.
Durch Eindampfen der Methylenchloridlösung und Umkristallisieren des Rückstandes
aus absolutem Alkohol erhält man etwa 5 g 2-Methyl -4-aminopyrimidin- 5- carbonsäureäthylester
vom Schmelzpunkt 1241.
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Beispiel 4 14 g Aminomethylencyanessigsäureäthylester werden mit 3o
ccm absolutem Alkohol und i8,6 g Benziminoäthylätherhydrochlorid verrieben. Dann
werden 5o ccm doppelt normale alkoholische Natriumäthylatlösung zugegeben. Nach
längerem Stehen bei Zimmertemperatur wird der Alkohol abgedampft. Der Rückstand
wird mit verdünnter wäßriger Salzsäure kongosauer gemacht. Der unlösliche Anteil
wird abgesaugt und aus Alkohol und aus Eisessig umkristallisiert. Das erhaltene
2-Phenyl-4-oxy-5-cyanpyrimidin schmilzt bei 3030. Beispiel 5
12,7 g Aminomethylenacetylaceton
werden mit io ccm absolutem Alkohol und i816 g Benziminoäthylätherhydrochlorid verrieben.
Nach Zugabe von
50 ccm doppelt normaler alkoholischer Natriumäthylatlösung
wird i Stunde am Rückflußkühler gekocht. Die orangefarbene Lösung wird abgesaugt
und im Vakuum auf 1/3 ihres Volumens eingedampft. Es kristallisieren Plättchen aus,
die nach dem Umkristallisieren aus absolutem Alkohol bei 1o5° schmelzen. Die Ausbeute
beträgt 4 g. Die Verbindung ist 2-Phenyl-4-methyl-5-acetylpyrimidin. Sie gibt ein
Semicarbazon vom Schmelzpunkt 23o°.
Beispiel 6
9,3 g Aminomethylenmälönitril
Wi#rden_ in
| 5o ccm absolutem Alkohol in der W ät |
| löst und nach dem Erkalten mit" |
| Phenacetiminoäthyläther versetzt. M & t |
die Lösung einen Tag bei Zimmertemperatur stehen und saugt dann die gebildeten Kristalle
ab. Nach Umkristallisieren aus Alkohol schmilzt das erhaltene a-Benzyl-q.-amino-5-cyanpyrimidin
bei 177°. Die Ausbeute beträgt
8,5 g.