DE861562C - Verfahren zur Trennung und Reindarstellung von Lysergsaeure- und Isolysergsaeure-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Trennung und Reindarstellung von Lysergsaeure- und Isolysergsaeure-Derivaten

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DE861562C
DE861562C DES4454D DES0004454D DE861562C DE 861562 C DE861562 C DE 861562C DE S4454 D DES4454 D DE S4454D DE S0004454 D DES0004454 D DE S0004454D DE 861562 C DE861562 C DE 861562C
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methanol
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Arthur Dr Stoll
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C07D519/02Ergot alkaloids of the cyclic peptide type

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Description

  • Verfahren zur Trennung und Reindarstellung von Lysergsäure-und Isolysergsäure-Derivaten Die Isolierung und Reindarstellung der therapeutisch wirksamen Stoffe des Mutterkorns ist ein Problem, das die Chemie und Pharmazie schon seit über i2o Jahren beschäftigt. Man weiß heute, daß das Mutterkom seine Wirkung Alkaloiden verdankt, von denen die bisher isolierten und beschriebenen stets als Isomerenpaare auftreten. In der chronologischen Reihenfolge ihrer Entdeckung kannte man bisher die folgenden: Ergotinin .... (1875) - Ergotoxin ... (igo6) Ergotamin ... (igi8) - Ergotaminin. (igi8) Ergobasin .... (1935) - Ergobasinin . (1935) Ergosinin .... (1936) - Ergosin .... (1936) Ergocristüi ... (i93#7) - Ergocristinin (1937) Der lange Zeitraum, über den sich die auch heute noch nicht abgeschlossenen Untersuchungen über die Wirkstoffe des Mutterkorns erstrecken, zeigt, wie groß die Schwierigkeiten bei ihrer Isolierung und Reindarstellung sind. Sie sind bedingt durch die Kompliziertheit und vor allem die große Zersetzlichkeit der Mutterkornalkaloide, die sich schon unt, r dem Einfluß des Lichtes oder des Luftsauerstoff(s ül dunkle, amorphe Produkte verwandeln. Auch Säuren und Alkalien und selbst Lösungsmittel können die Mutterkornalkaloide verändern, was sich äußerlich in Dunkelfärbung und Verlust der Kristallisierbarkeit zeigt. Weitere Erschwerungen beruhen auf der leicht eintretenden Umlagerung der linksdrehenden in die rechtsdrehenden Formen der Mutterkomalkaloide, was u. a. wieder zu schlecht kristallisierenden Gemischen führen kann. Die ausgesprochene Tendenz derMutterkornalkaloide, auf mannigfaltige Art Mischkristalle zwischen links- und rechtsdrehenden Formen zu bilden, hat mehrfach einheitliche Individuen vorgetäuscht, wo es sich um zum Teil komplizierte Gemische handelte. Weiter unten wird noch näher besprochen werden, daß*auch die Fähigkeit nahe verwandter Alkaloide zu isomorpher Kristallisation schuld daran sein kann, daß Mutterkornpräparate als einheitlich angesehen wurden, die in Wirklichkeit Gemische mehrerer Alkaloide sind.
  • Die große Zersetzlichkeit der Mutterkomalkaloide beruht auf der Labilität eines allen gemeinsamen charakteristischen Grundbausteins, der Lysergsäure, CI"H,5N,COOH. Diese besteht aus einem ungesättigten, mehrgliedrigen, stickstoffhaltigen Ringsystem, dessen Konstitution noch nicht vollständig aufgeklärt ist, und tritt in zwei leicht ineinander übergehenden isomeren Formen auf. Die bisher bekanntgewordenen Mutterkornalkaloide entsprechen der allgemeinen Formel C,5H",N,COR; die einzelnen Mutterkornalkaloidpaare unterscheiden sich #laher nur durch die Zusammensetzung des an der Carboxylgruppe der Lysergsäure sitzenden Substituenten R.
  • Die gleiche Labilität wie die natürlichen Lysergsäure-Derivate zeigen sinngemäß auch synthetisch hergestellte Derivate der Lysergsäure, die der allgemeinen Formel Cl"H,5N2COR entsprechen. Ihre Isolierung und Reindarstellung begegnet den nämlichen Schwierigkeiten wie z. B. bei den Lysergsäurehydraziden, C",HrN,CONHNH, (dargestellt nach der schweizerischen Pätentschrift 188 6ig und Zusatz 19.3 2zi) oder den durch Partialsynthese zugänglichen Alkaloiden vom Typus des Ergobasins, in denen die Carboxylgruppe der Lysergsäure mit einem Amin säureamidartig verknüpft ist (siehe schweizerische Patentschrift igi 342 und Zusatz 196 549, 196 552), gezeigt Die Trennung worden ist. der natürlichen « wie der synthetischen Lysergsäureabkömmlinge voneinander geschah bisher meistens auf chromatographischem Wege (siehe deutsche Patentschrift 627 027) und durch Überführen in ihre anorganischen oder organischen Salze. So -wurde z. B. das Ergotoxin, Jahrzehnte bevor es als Base in kristallisierter Form erhalten werden konnte, über das Phosphat, das in Nadelbüscheln kristallisiert, gereinigt. In der Literatur sind ferner Salze der Mutterkomalkaloide mit Schwefelsäure, Salzsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Pikrinsäure usw. beschrieben. Obwohl diese Salze zum Teil recht gut kristallisieren, so sind sie andererseits so zersetzlich, daß wiederholtes Umkristallisieren unzweckmäßig ist. Sie sind deshalb für die Reindarstellung von Lysergsäure-Derivaten nur beschränkt brauchbar. Die rechtsdrehenden Isomeren der Mutterkomalkaloide, Derivate der Isolysergsäure, vermögen mit den üblichen Säuren überhaupt keine kristallisierten Salze zu bilden.
  • Es wurde nun gefunden, daß man für die Trennung und Reindarstellung von Lysergsäure- und Isolysergsäure-Derivaten der Formel Cl, H",N, C 0 R vorzüglich geeignete Verbindungen erhält, wenn man diese Lysergsäure-Derivate in die sauren Salze acylierter Weinsäuren der Fonnel HOOC - CHOX - CHOX - COOH überführt, wobei X = Aroyl, z. B. den Benzoyl- oder den p-Toluylrest, bedeutet. Solche Salze zeichnen sich durch hervorragende Kristallisationsfähigkeit, Stabilität, günstige - Löslichkeitsverhältnisse und außerordentliches Trennungsvermögen aus. Sie können ohne merklichen Substanzverlust fast beliebig oft umkristallisiert werden. Es scheint, als ob die erwähnten substituierten Weinsäuren über die reine Salzbüdung hinaus mit dem Lysergsäurerest einen stabilen, die Zersetzlichkeit der Lysergsäure herabsetzenden Komplex zu bilden vermöchten. Bemerkenswert ist, daß auch Derivate, die sich von der -stark positiv drehenden- Isolysergsäure ableiten, stabile, salzartige Verbindungen mit den substituierten Weinsäuren liefern.
  • Für vorstehenden Zweck besonders geeignete Weinsäure-Derivate sind die Dibenzoylweinsäure und die Di-(p-toluyl)-weinsäure. Doch wurden auch andersartig substituierte Weinsäuren auf ihre Eignung zur Bildung stabiler Salze mit natürlichen und synthetischen Lysergsäureabkönunlingen geprüft, z. B. die Dianisoylweinsäure, Di - (9, - methoxybenzoyl) - weinsäure, Diveratroylweinsäure, Di-(a-naphthoyl)-weinsäure usw. Auch diese Säuren liefern zum Teil recht gut kristallisierende Salze, die indessen gegenüber den Dibenzoyl- bzw. Di-(p-toluyl)-tartraten keine Vorteile aufweisen.
  • ,Die Salzbildung wird zweckmäßig z. B. so durchgeführt, daß man die Komponenten in Alkohol, Methylalkohol, Aceton oder einem andern mit Wasser mischbaren Lösungsmittel löst und in äquiinolekularen Mengen zusammengibt. Die gewünschten Salze kristallisieren dann spontan aus oder können fraktioniert durch portionenweisen Zusatz von Wasser zur Kristallisation gebracht werden. Auch die Salzbildung durch doppelte Unisetzung zweier geeigneter Salze, z. B. des Bariumsalzes der substituierten Weinsäure mit dem Sulfat des Alkaloids, führt zum Ziel.
  • Die Brauchbarkeit der neuen Verbindungen zur Reindarstellung der Wirkstoffe des Mutterkorns, vor allem die neuartige trennende Wirkung auf Gemische von Mutterkornalkaloiden in ihre Komponenten, geht am deutlichsten daraus hervor, daß es mittels vorliegenden Verfahrens gelang, das schon igo6 isolierte und seither oft untersuchte Ergotoxin, das bisher als einheitliche chemische Verbindung angesprochen worden ist, in drei voneinander deutlich verschiedene Alkaloide aufzuteilen, von denen zwei bisher unbekannt waren.
  • Verschiedene Ergotoxinpräparate, die aus Benzol umkristallisiert worden waren und sich aus- diesem Lösungsmittel in prächtig- glänzenden einheitlichen Platten abschieden,- die Kristallbenzol enthielten und auch in allen andern Eigenschaften, wie in der spezifischen Drehung und iin Arsetzungspunkt mit den Angaben der Literatur übereinstimmten, wurden mit 1-Di-(p-toluyl)-weinsäure in das saure Salz übergeführt. Die weiße Kristallmasse wurde mit absolutem Äthylalkohol in eine darin schwerlösliche Fraktion (1) und einen leichtlöslichen Anteil zerlegt. Dieser wurde in Methanol aufgenommen, wobei eine in Methanol nur mäßig lösliche Fraktion (II) auskristallisierte. Der sowohl in Äthanol wie in Methanol leichtlösliche Anteil (III) kristallisierte aus der m ethylalkoholischen Mutterlauge, nachdem Wasser bis zur Trübung zugefügt worden war. Fraktion I wurde aus absolutem Äthylalkohol, Fraktion II aus Methanol und Fraktion III aus Methanol unter Zusatz von Wasser umkristallisiert. Sie zeigten dann die in nachstehc-nder Tabelle zusammengestellten Eigenschaften.
    F. (korr.) Lraßo
    Frak- nterZer- (in Löslichkeit
    tion usetzung
    Alkohol)
    1 187' + 68' In Äthanol und Methan-ol
    schwer löslich
    11 186' + 103' In der 3ofachen Menge
    Methanol heiß löslich
    111 180' + 103' In Äthanol und Methanol
    spielend löslich
    Die aus den Salzfraktionen in Freiheit gesetzten Alkaloide sind drei voneinander verschiedene, einheitliche chemische Individuen. Die Base aus Fraktion I ist identisch mit dem von A. Stoll und E. Burckhardt (Hoppe-Seylers Ztschr. f. physiol. Chem. 250, S. 1 [1937]) beschriebenen Ergocristin. Die Alkaloide aus den Fraktionen II und III sind neue, bisher unbekannte Mutterkornalkaloide, die wir mit Ergokryptin bzw. Ergocornin bezeichnen wollen. Ergotoxüi soll als Gruppenbezeichnung für die isomorphe Kristallisation der drei nahverwandten Alkaloide Ergocristin, Ergocornin und Ergokryptin beibehalten werden. Ergocornin macht in den bis jetzt untersuchten E, rgotoxinpräparaten mengenmäßig meistens den Hauptanteil aus.
  • Die Zusammensetzung und die wichtigsten Eigenschaften der drei Alkaloide, die bei der Aufteilung von Ergotoxin nach dem neuen Verfahren erhalten wurden, sind in nachstehender Tabelle zusammengestellt.
    Ergoeristin Ergokryptin Ergocornin
    Bruttoformel C3r3H3905N5 C32H4106N5 C31113905N5
    Zers. P. (korr) ...... * .... i6o bis i7o' 2o8 bis 2 io' 182 bis 184'
    [a] 21 (c # i in C H Cl,) ........... - 183' -187' -188'
    r6#l D 20 226' - 2:263
    _ "" (c = i in C H 03) ..........
    Kristallisat aus Methanol ......... spielend löslich Prismen Polyeder
    in C1f# OH
    Durch Einwirkung von Säuren oder Alkalien oder dieser Körperklasse üblichen Nomenklatur haben wir Erwärmen in Alkohol lassen sich die zwei neuen , sie als Ergokryptinin und Ergocominin bezeichnet. Alkaloide wie Ergocristin und alle anderen bis jetzt 1 Die nachstehende Tabelle gibt einen Überblick bekannten Mutterkomalkaloide in die stark positiv über die wichtigsten Eigenschaften der Isolysergdrehenden Isomeren umlagern. Entsprechend der in , säureformen der drei Alkaloide der Ergotoxingruppe.
    1 Ergocristinin Ergokryptinin Ergocorninin
    Bruttoformei ................... C35H3905N5 C32H4105N5 C3, H39 Oti XL5
    Zers. P. (korr.) .................. 22o bis 222' 24o bis '-420 22o bis 222'
    #a3 [a], 20 10 D (in C H Cl,) ................ +3710 + 4o8' +4090
    ", (in CHCI") ............... +4630 + 5o8" + 510,
    Löslichkeit in Äthanol ........... schwer löslich mäßig löslich leicht löslich
    Kristallisat aus Äthanol .......... Nadeln Nadeln breite Prismen
    Die durch Abbau ermittelten Bausteine der drei Alkaloide der Ergotoxingruppe sind in nachstehender Tabelle zusammengestellt.
    Ergocristin Lysergsäure Dimethylbrenztraubensäureamid d-Prolin
    b 1-Phenylalanin
    Ergokryptin Lysergsäure Dimethylbrenztraubensäureamid d-Prolin 1-Leucin
    Ergocornin Lysergsäure DimethylbrAnztraube#nsäureamid d-Prolin 1-Valin
    Im Ergocornin wurde zum erstenmal Valin als Baustein eines Mutterkornalkaloids aufgefunden.
  • Die neuartigen Salze mit substituierten Weinsäuren haben sich auch bei der Aufspaltung von Alkaloidgemischen, wie sie bei der Partialsynthese von Ergobasin und ergobasinähnlichen Verbindungen anfallen, sehr gut bewährt. Der an der Carboxylgruppe der Lysergsäure sitzende Rest ist hier ein Aminoalkohol.
  • Kondensiert man nach dem Verfahren der schweizerischen Patentschrift 196 55o z. B. d, i-Isolysergsäureazid mit (+)-2-Aminopropanol-i, dann erhält man ein isomorph kristallisierendes Gemisch, bestehend aus d-Isolysergsäure-(+)-isopropanolamid (Ergobasinin) undl-Isolysergsäure-(+)-isopropanolamid, das auf keine Weise durch Kristallisation in die Komponenten zerlegt werden kann. Führt man aber dieses Alkaloidgemisch, vorerst in das Salz mit einer geeigneten substituierten Weinsäure über, z. B. in das saure d-Dibenzoyltartrat, dann erhält man beim Umkristallisieren aus Methanol als schwer lösliches Kristallisat reines F-rgobasinüi-d-dibenzoyltartrat, während - das stereoisomere 1-Isolysergsäure-(+)-isöpropanolamid-d-dibenzoyltartrat in Lösung bleibt.
  • Auch mit noch einfacheren Lysergsäure-Derivaten der Formel C,5H"iN,'COR, in denen R z. B. den Hydrazinrest bedeutet, erhält man durch Salzbildung mit substituierten Weinsäuren stabile Verbindungen, die sich für Trennungen vorzüglich eignen., So gelingt die Aufteilung in die optischen Isomeren des d, 1-Isolysergsäurehydrazids, das durchEinwirkungvon Hydrazin auf Lysergsäure-Derivate erhalten wird (schweizerische Patentschrift 188 61g und Zusatz 193 221), mit fast quantitativer Ausbeute, wenn man in methylalkoholischer Lösung das saure Salz mit d- oder 1-Di-(p-toluyl)-weinsäure herstellt. Bei Verwendung der d-Säure scheidet sich das 1-Isolysergsäurehydrazidsalz kristallisiert ab, während das Salz des rechtsdrehenden Antipoden in Lösung bleibt. Wird die 1-Di-(p-toluyl)-weinsä.ure zur Salzbildung verwendet, dann fällt das d-Isolysergsäurehydrazidsalz als schwer lösliches Kristallisat an.
  • Wie aus den vorstehend besprocheneli Beispielen ersichtlich ist, bietet das neue Verfahren die Mög- lichkeit, einerseits durch die Wahl des Aroylrestes, andererseits durch die Verwendung von d- oder 1-Weinsäure die saure Komponente zu variieren und so dem jeweils vorliegenden Alkaloidgemisch anzupassen, wodurch es gelingt, aus Gemischen von Lysergsäure-Derivaten, die bisher nicht zerlegt werden konnten, die einheitlichen Komponenten iii reiner Form abzutrennen.
  • Beispiel i 32,5 9 (o,i Mol) kristaRisiertes Kondensationsprodukt, wie es nach dem Verfahren der schweizerischen Patentschrift 196 55o beim Umsatz von d, 1-Isolysergsäureazid mit (+)-2-Anünopropanol-i erhalten wird, das also ein Gemisch von d-Isolysergsäure-(+)-isopropanolamid (Ergobasinin) und von 1-Isolysergsäure-(+)-isopropanolamid ist und in Chloroform eine spezifische Drehung [a]20 + 3o' besitzt, werden in D 4oo cem Methanol gelöst und kochend- mit einer Lösung von 35,8 9 (o,i Mol) d-Dibenzoylweinsäure (hergestellt nach F. Zetsche und M. Hubacher, Helvetica chirnica acta 9, S. 291 [1926]) in ioo ccin Methanol versetzt. Die Kristallisation beginnt sogleich: Man läßt nach dem Erkalten noch einige Stunden im Eisschrank stehen und nutscht dann die weiße; aus zugespitzten Prismen bestehende Kristallmasse unter Nachwaschen niit Methylalkohol ab. Es werden SO 30,5 9 praktisch reines Ergobasinindibenzoyltartrat erhalten, was einer Ausbeute von 89 0/0 der Theorie entspricht.
  • 'Zur Freisetzung der Base suspendiert man das Salz in Wasser, gibt überschüssige Natriumbicarbonatlösung zu und extrahiert mit Äther. Der Rückstand des Ätherauszuges kristallisiert beim Aufnehmen mit wenig Aceton in schön ausgebildeten, stumpfen Prismen. F. = 196' (korr.) unter Zersetzung. [a]20 D + 415' (in Chloroform). Die Substanz ist identisch mit dem natürlichen Ergobasinin.
  • Aus der Mutterlauge des Ergobasinin-d-dibenzoyltartrats erhält man nach Zerlegen des Salze.s und Umkristallisieren der freien Base aus Aceton reines 1-Isolysergsäure-(+)-isopropanolamid vom F. = ig?,o (-korr.) unterZersetzung, mit einer speziftschenDrehung [a]2,0 351' in Chloroform.
  • Beispiel 2 28,2 g d-I-Isolysergsäurehydrazid (/,0 Mol), hergestellt nach dem Verfahren der schweizerischen Patentschrift 188 61g oder Zusatz 193 221, werden fein pulverisiert und in 45o ccm kochendem Methanol suspendiert. Zu dieser Suspension gibt man in einem Guß unter Umschwenken eine Lösung von 38,6 g d-Di-(p-toluyl)-weinsäure (1/1, Mol) in ioo ccm Methylalkohol. Das Hydrazid geht innerhalb weniger Sekunden in Lösung, worauf sogleich das 1-Isolysergsäurehydrazid-d-di-(p-toluyl)-bitartrat in weißen Nädelchen auszukristallisieren beginnt. Man kühlt rasch auf Raumtemperatur ab und läßt :i Stunde stehen. Dann wird der Kristallbrei unter Nachwaschen mit Methanol abgenutscht. Ausbeute: 30 9 praktisch reines 1-Isolysergsäurehydra#id-d-di-(p-toluyl)-bitartrat. [a] 20 = D 215' (c = 0,4 in 5o O/Oigem Äthylalkohol). Durch einmaliges Umkristallisieren aus Methanol wird das optisch reine Salz erhalten, das dann [a]20 = -238' D zeigt. Zur Gewinnung des freien 1-Isolysergsäurehydrazids zerlegt man das Salz in wässeriger Suspension mit Natriumbicarbona-t und extrahiert das Hydrazid mit Essigester. Der Essigesterrückstand wird mit der 4fachen Menge Methylalkohol aufgenommen, aus dem das reine 1-Isolysergsäurehydrazid, # ClrHlrN2 CONHNH" in schön ausgebildeten Prismen auskristaUisiert.F.=2o2 bis 204' (korr.) unter Zersetzung. [a]20 452' D (c = oß in Pyridiii).
  • Aus der methylalkoholischen Mutterlauge des 1-Isolysergsäurehydrazid-d-di-(p-toluyl)-bitartrats läßt sich durch Eindampfen im Vakuum das d-Isolysergsäurehydrazidsalz nur als Rohprodukt gewinnen. Geht man auf die Gewinnung des reinen d-Isolysergsäurehydrazids aus, so spaltet man das d-l-Isolysergsäurehydra?id vorteilhaft mit 1-Di-(p-toluyl)-weinsäure, wobei dann das d-Isolysergsäurehydrazid-l-di-(p-toluyl)-bitartrat als schwer lösliches Kristallisat rein anfällt. Daraus erhält man bei der Zerlegung mit Natriumbiearbonat und Essigester das aus Methanol in schönen Prismen kristallisierende d-Isolysergsäurehydrazid, C,GH,5N2 CONHNH2, das bei 2o2 bis 204' (korr.) unter Zersetzung schmilzt und eine spezifische Drehung [a]20 + 452 (c_ = oß üi Pyridin) besitzt.
  • Die Di-(p-toluyl)-weinsäure ist noch nicht beschrieben. Sie läßt sich durch Verestern von d- bzw. 1-Weinsäure mit p-Toluylchlorid nach dem gleichen Verfahren herstellen wie die Dibenzoy1weinsäure (Helvetica chimica acta, 9, S. 291 [ig?,6]).
  • Di-(p-toluyl)-weinsäure besitzt die Zusammensetzung C,OI-11"0, und schmilzt, aus Wasser umkristallisiert, bei i7o bis 172' (korr.) unter Zersetzung. Die aus d-Weinsäure hergestellte d-Di-(p-toluyl)-weinsäure besitzt ein spezifisches Drehvermögen [a]20 = - i4o' (c = i,o in Äthanol), der aus 1-Weinsäure hergestellte optische Antipode [a]20 = D + 140'. Beispiel 3 Das Ergotoxinpräparat, das für die im folgenden beschriebene Zerlegung in seine Komponenten benutzt wurde, war zweimal aus Benzol umkristallisiert worden und besaß folgende, mit den Literaturangaben über Ergotoxin übereinstimmende Eigenschaften - Aus Benzol einheitliche, glänzende, stark lichtbrechende Platten, die beim Trocknen im Hochvakuum bei 8o' 21 "/, ihres Gewichtes als Kristallösungsmittel abgaben. Leicht löslich in Äthylalkohol, Methylalkohol, Aceton, Chloroform, Essigester, wenig löslich in Äther und aus keinem dieser Lösungsmittel kristallisierbar. Das im Hochvakuum getrocknete Präparat schmolz im Kapillarrohr zwischen 170 und 2oo' unter Zersetzung und besaß eine spezifische Drehung von [a]20 185' D (in Chloroform). Das Phosphat dieses Ergotoxinpräparates kristallisierte aus go 0/jgem Alkohol in kugeligen, aus feinen Nädelchen bestehenden Aggregaten.
  • 3o g- des vorstehend charakterisierten Ergotoxins .(1120 Moi) wurden, ohne zu erwärmen, in i5o ccm absolutem Alkohol gelöst und mit einer Lösung von 19,3 g 1-Di-(p-toluyl)-weinsäure (1/" Mol) in ioo ccm absolutem Alkohol. zusammengegeben. Auf vorsichtigen Zusatz von im ganzen 25o ccm Wasser, der innerhalb einer halben Stunde unter ständigem gutem Umrühren erfolgte, begann sich bald aus der hellbraunen Lösung das Salz in weißen Kristallnädelchen abzuscheiden, bis die Lösung sich schließlich in einen dicken Kristallbrei verwandelte. Durch Abnutschen und Nachwaschen mit 5o "/jgem Alkohol erhielt man daraus 48 g einer fast farblosen Kristallmasse.
  • Das Salz wurde nun mit 96o ccm kochendem absolutem Alkohol übergossen, wobei es leicht in Lösung ging. Nach dem raschen Abkühlen auf Zimmertemperatur begann beim Kratztn mit dem Glasstab eine in Alkohol schwer lösliche Fraktion auszukristallisieren. Zur Vervollständigung der Kristallisation wurde 5 Stunden lichtgeschützt stehengelassen. Der auskristallisierte Anteil wog nach dem Abnutschien, Nachwaschen mit Alkohol und Trocknen ii g (Fraktion 1).
  • Die alkoholische Mutterlauge wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit 370 ccm kochendem Methanol aufgenommen und die Lösung sogleich wieder abgekühlt, worauf sie ein in Methanol wenig lösliches Kristallisat abschied (io g, Fraktion Il).
  • Die methylalkoholische Mutterlauge (4oo cdm) verdünnte man portionenweise mit insgesamt 4oo ccm Wasser. Zur Vervollständigung der dabei einsetzenden Kristallisation ließ man 5 Stunden stehen und nutschte unter Nachwaschen mit 5o 0/,igem Methylalkohol ab (24 g, Fraktion III).
  • Die Fraktion I wurde gereinigt, indem man sie, ohne zu erwärmen, in Chloroform löste, die Chloroformlösung im Vakuum zur Trockne brachte und den amorphen Rückstand in 22o ccm absolutem Alkohol aufnahm. Daraus kristallisierten 8 g reines Ergocristin-1-di-(p-tolnyl)-bitartrat in zu Büscheln vereinigten zugespitzten Blättchen, die in Methanol und in Äthanol schwer löslich sind. Zersetzungspunkt 187' (korr.) [a]20 + 68' (c = o,?. in Alkohol).
  • D Das freie Ergocristin wurde aus dem in Wasser suspendiertenSalzdurchVersetzenmitNatriumbicarbonat und Ausziehen mit Chloroform gewonnen. Der beim Eindampfen amorph hinterbleibende Rückstand kristallisierte beim Aufnehmen mit Aceton in schön ausgebildeten Prismen. Zersetzungspunkt 16o bis i7o' (korr.). In Methyl- und üi Äthylalkohol ist das Ergocristin sehr leicht löslich und kann zum Unterschied von Ergokryptin und Ergocornin aus diesen Lösungsmitteln nicht kristallisiert werden. Aus der heiß gesättigten Lösung in Benzol scheidet es sich in prächtigen kristallösungsmittelhaltigen Platten ab, die das gleiche Aussehen besitzen wie das Benzolkristallisat des Ergotoxins. [a]20 D 183"; [a1,2406, ?21-(c = i in Chloroform).
  • Die übrigen Eigenschaften stimmten mit den von A. Stoll und E. Burckhardt (Hoppe-Seylers Ztschr. f. physiol. Chem. 25o, S. 1 E19371) gemachten Angaben über das Ergocristin überein.
  • Die Fraktion II (io g) wurde zur Reinigung ül der iofachen Menge Methanol durch kurzes Aufkochen in Lösung gebracht. Beim Erkalten kristallisierten 7 g Salz wieder aus. Diese wurden vorerst noch einmal aus der ?.ofachen, dann noch einmal aus der 3ofachen Menge kochendem Methanol umkristallisiert. Es wurden so 3,5 g reines Ergokryptin-l-di-(p-toluyl)-bitartrat erhalten. Flache Nadeln, die bei 186' (korr.) unter Zersetzung schmelzen. [a]211 + 103' (c = 0,2 D in Alkohol).
  • Das freie Ergokryptin wurde aus dem in Wasser suspendierten Salz durch Behandeln mit Natriumbicarbona.t und Ausziehen mit Chloroform gewonnen. Der beim Eindampfen verbleibende amorphe Rückstand kristallisierte beim Aufnehmen mit der 5fachen Menge Alkohol irt zugespitzten Prismen. Zersetzungspunkt 2io' (korr.). Ergokryptin kristallisiert aus Methanol in gerade abgeschnittenen Prismen. In Chloroform ist es leicht löslich. Aus der heiß gesättigten Lösung in Benzol scheidet es sich in prächtig glänzenden, kristallösungsmittelhaltigen Platten ab, die das gleiche Aussehen zeigen wie das Benzolkristallisat des Ergotoxins. [aj211 187'; [a]211 = - -.26' D 5461 (c = i in Chloroform). Die Elementaranalyse entspricht der Zusammensetzung C32H410iiNs, Ergokryptinphosphat, C12H"Or»N,5 - H,PO" kristallisiert aus go 11/,igem Alkohol in sechseckigen, flachen Prismen, die bei 198 bis 2oo' (korr.) unter Zersetzung schmelzen. DasChlorhydrat,C.,H"_05N5-HCI, kristallisiert aus wässerigem Alkohol auf vorsichtigen Zusatz von Äther in feinen Nädelchen. Zersetzungspunkt ?,o8' (korr.).
  • Bei der sauren und alkalischen Hydrolyse und bei der thermischen Spaltung im Hochvakuum wurden die folgenden Bausteine des Ergokryptins ermittelt: Lysergsäure, Dimethylbrenztraubensäureamid, d-Prolin und 1-Leucin. Kondensation dieser 4 Spaltprodukte unter Austritt von 3 Molekülen Wasser führt zu einem Produkt der Zusanunensetzung C.,H,1.O.,N" die der Elementaranalyse entspricbt.
  • Durch Kochen mit Methanol läßt sich Ergokryptin in das rechtsdrehende Isomere umlagern. Ergokryptinin kristallisiert aus Methanol oder aus Äthanol in langen Nadeln, die bei 24o bis 242 (korr.) unter Zersetzung schmelzen. [a]20 + 4o80; [a]20 D 5461 - + 5080 (c = i in Chloroform). Die Elementaranalyse entspricht der Formel C"H4,0,N".
  • Die Fraktion III wurde zur Reinigung vorerst in der iofachen Menge Methylalkohol gelöst, woraus nach einiger Zeit noch 1,4 9 Salz der Ergokryptinfraktion kristallisierten. Die methylalkoholische Mutterlauge wurde nun mit Wasser auf 8o 0/, CH,OH-Gehalt eingestellt und dadurch das Ergocornin-l-di-(p-toluyl)-bitartrat zur Kristallisation gebracht. Nach dreimaligem Umkristallisieren durch Aufnehmen in der iofachen Menge Methanol, worin es spielend löslich ist, und Verdünnen mit 2o 0/, Wasser wurden 15 g reines ETgocornin-l-di-(p-toluyl)-bitartrat erhalten.
  • Aus 8o O/Oigem Methylalkohol kristallisiert das Ergocornin-l-di-(p-toluyl)-bitartrat in schön ausgebildeten, dünnen, sechseckigen Platten. , Zersetzungspunkt 18o0 (korr [a]20 = + 103' (c = o,2 in Alkohol).
  • Die freie Base wurde durch Zusatz von Natriumbicarbonat und Ausziehen mit Chloroform gewonnen. Beim Aufnehmen des b'eim Eindampfen hinterbleibenden amorphen Rückstandes mit Methanol kristallisierte das Ergocornin in schönen Polyedern. Zersetzungspunkt 182 bis 184' (korr.). Ergocornin ist in Methylalkohol schwer löslich, zum Unterschied von Ergocristin, das darin spielend löslich ist und aus diesem Lösungsmittel nicht kristallisiert werden kann. Ergokryptin nimmt eine Mittelstellung ein. Es ist in Methanol.leicht löslich, kann aber daraus umkristallisiert werden. Auch in Äthylalkohol und in Aceton ist Ergocornin ziemlich schwer löslich. Aus der heiß gesättigten Lösung üi Benzol scheidet es sich wie das Ergocristin und das Ergokryptin beim Erkalten in prächtigen kristallösungsmittelhaltigen Platten vom Aussehen der Benzolkristallisat des Ergotoxins ab. [al 20 188'; [a] 20 # - 2261 D 5461 (c = i in Chloroform). Die Elementaranalyse entspricht der Formel C31H3905N5* Ergocorninphosphat, . C,1 H" Or, Nr> - H, P 04, kristallisiert aus go 0/,igem Alkohol in zu Büscheln vereinigten zugespitzten Prismen, die bei igo bis 195' (korr.) unter Zersetzung schmelzen. Das Chlorhydrat, C" H" Or>N,; - 11 Cl, wird aus Aceton in schön ausgebildeten Prismen erhalten, die bei 2io' sintern und bei 223' (korr.) unter Zersetzung schmelzen.
  • Durch vorsichtige Einwirkung von alkoholischer Kalilauge ließ sich das Ergocornin in sein rechtsdrehendes Isomeres umlagern. Ergocominin ist in Methyl- und Äthylalkohol leicht löslich. Aus der 15fachen Menge Äthanol kristallisiert es in prächtigen Prismen. Zersetzungspunkt 22o bis 222' (korr.). [a] 20 4o90; [a]20 D 5461 + 510- (c = I in Chloroform). Die Elementaranalyse entspricht der Formel C3IH3905N5* Bei der sauren und alkalischen Hydrolyse und bei der thermischen Spaltung im Hochvakuum wurden folgende Bausteine des Ergocornins ermittelt: Lysergsäure, Dimethylbrenztraubensäureamid, d-Prolin und 1-Valin. Kondensation dieser 4 Spaltstücke unter Austritt von 3 Molekülen Wasser führt für das Ergocornin und Ergocorninin zu der Bruttoforinel C"H"0,NO, wie sie durch die Elementaranalyse ermittelt wurde.
  • Aus den Mutterlaugen der Fraktionen I bis III ließen sich durch erneute Fraktionierung unter Ausnutzung der Löslichkeitsunterschiede der drei Komponenten weitere Mengen einheitlicher Salzfraktionen gewinnen.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Trennung und Reindarstellung von Lysergsäure- und Isolysergsäure-Derivaten der allgemeinen Formel C,.5HrN2 - COR, in welchen der an der Carboxylgruppe sitzende Substituent R ein peptidartiger Rest aus zwei Aminosäuren und einem a-Ketocarbonsäureamid wie in den natürlichen Mutterkornalkaloiden der Ergotamin-Ergotoxin-Gruppe oder ein An-iinoalkohol wie im Ergobasin oder der Hydrazinrest sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß man Gemische solcher Lysergsäure-Derivate mit acylierten Weinsäuren der Formel HOOC - CHOX - CHOX - COOI-1, wobei X = Aroylreste bedeuten, in ihre sauren Salze überführt und diese Salze in bekannter Weise durch fraktionierte Kristallisation in einheitliche Verbindungen zerlegt.
DES4454D 1942-09-16 1943-08-28 Verfahren zur Trennung und Reindarstellung von Lysergsaeure- und Isolysergsaeure-Derivaten Expired DE861562C (de)

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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1074590B (de) * 1960-02-04 CILAG Aktiengesellschaft Schaff hausen (Schweiz) Verfahren zum Trennen von racemischen Lysergsäure- bzw Isolyserg saureabkommlmgen in ihre optischen Antipoden
FR2477155A1 (en) * 1980-03-03 1981-09-04 Richter Gedeon Vegyeszet Ergocornine, alpha and beta ergocryptine prodn. - by epimerisation of C-8 epimers, ergocornine and ergocryptine(s) with acid in organic solvents

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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DE1074590B (de) * 1960-02-04 CILAG Aktiengesellschaft Schaff hausen (Schweiz) Verfahren zum Trennen von racemischen Lysergsäure- bzw Isolyserg saureabkommlmgen in ihre optischen Antipoden
FR2477155A1 (en) * 1980-03-03 1981-09-04 Richter Gedeon Vegyeszet Ergocornine, alpha and beta ergocryptine prodn. - by epimerisation of C-8 epimers, ergocornine and ergocryptine(s) with acid in organic solvents

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