-
Verfahren zur Trennung und Reindarstellung von Lysergsäure-und Isolysergsäure-Derivaten
Die Isolierung und Reindarstellung der therapeutisch wirksamen Stoffe des Mutterkorns
ist ein Problem, das die Chemie und Pharmazie schon seit über i2o Jahren beschäftigt.
Man weiß heute, daß das Mutterkom seine Wirkung Alkaloiden verdankt, von denen die
bisher isolierten und beschriebenen stets als Isomerenpaare auftreten. In der chronologischen
Reihenfolge ihrer Entdeckung kannte man bisher die folgenden: Ergotinin
.... (1875) - Ergotoxin ... (igo6) Ergotamin ... (igi8)
- Ergotaminin. (igi8) Ergobasin .... (1935) - Ergobasinin
. (1935) Ergosinin .... (1936) - Ergosin .... (1936)
Ergocristüi ... (i93#7) - Ergocristinin (1937) Der lange Zeitraum,
über den sich die auch heute noch nicht abgeschlossenen Untersuchungen über die
Wirkstoffe des Mutterkorns erstrecken, zeigt, wie groß die Schwierigkeiten bei ihrer
Isolierung und Reindarstellung sind. Sie sind bedingt durch die Kompliziertheit
und vor allem die große Zersetzlichkeit der Mutterkornalkaloide, die sich schon
unt, r dem Einfluß des Lichtes oder des Luftsauerstoff(s ül dunkle, amorphe Produkte
verwandeln. Auch Säuren und Alkalien und selbst Lösungsmittel können die Mutterkornalkaloide
verändern, was sich äußerlich in Dunkelfärbung und Verlust der Kristallisierbarkeit
zeigt. Weitere Erschwerungen beruhen auf der leicht eintretenden Umlagerung der
linksdrehenden in die rechtsdrehenden Formen der Mutterkomalkaloide, was u. a. wieder
zu schlecht kristallisierenden Gemischen führen kann. Die ausgesprochene Tendenz
derMutterkornalkaloide, auf mannigfaltige Art Mischkristalle zwischen links- und
rechtsdrehenden Formen zu
bilden, hat mehrfach einheitliche Individuen
vorgetäuscht, wo es sich um zum Teil komplizierte Gemische handelte. Weiter unten
wird noch näher besprochen werden, daß*auch die Fähigkeit nahe verwandter Alkaloide
zu isomorpher Kristallisation schuld daran sein kann, daß Mutterkornpräparate als
einheitlich angesehen wurden, die in Wirklichkeit Gemische mehrerer Alkaloide sind.
-
Die große Zersetzlichkeit der Mutterkomalkaloide beruht auf der Labilität
eines allen gemeinsamen charakteristischen Grundbausteins, der Lysergsäure, CI"H,5N,COOH.
Diese besteht aus einem ungesättigten, mehrgliedrigen, stickstoffhaltigen Ringsystem,
dessen Konstitution noch nicht vollständig aufgeklärt ist, und tritt in zwei leicht
ineinander übergehenden isomeren Formen auf. Die bisher bekanntgewordenen Mutterkornalkaloide
entsprechen der allgemeinen Formel C,5H",N,COR; die einzelnen Mutterkornalkaloidpaare
unterscheiden sich #laher nur durch die Zusammensetzung des an der Carboxylgruppe
der Lysergsäure sitzenden Substituenten R.
-
Die gleiche Labilität wie die natürlichen Lysergsäure-Derivate zeigen
sinngemäß auch synthetisch hergestellte Derivate der Lysergsäure, die der allgemeinen
Formel Cl"H,5N2COR entsprechen. Ihre Isolierung und Reindarstellung begegnet den
nämlichen Schwierigkeiten wie z. B. bei den Lysergsäurehydraziden, C",HrN,CONHNH,
(dargestellt nach der schweizerischen Pätentschrift 188 6ig und Zusatz 19.3 2zi)
oder den durch Partialsynthese zugänglichen Alkaloiden vom Typus des Ergobasins,
in denen die Carboxylgruppe der Lysergsäure mit einem Amin säureamidartig verknüpft
ist (siehe schweizerische Patentschrift igi 342 und Zusatz 196 549, 196
552),
gezeigt Die Trennung worden ist. der natürlichen « wie der synthetischen
Lysergsäureabkömmlinge voneinander geschah bisher meistens auf chromatographischem
Wege (siehe deutsche Patentschrift 627 027) und durch Überführen in ihre
anorganischen oder organischen Salze. So -wurde z. B. das Ergotoxin, Jahrzehnte
bevor es als Base in kristallisierter Form erhalten werden konnte, über das Phosphat,
das in Nadelbüscheln kristallisiert, gereinigt. In der Literatur sind ferner Salze
der Mutterkomalkaloide mit Schwefelsäure, Salzsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Pikrinsäure
usw. beschrieben. Obwohl diese Salze zum Teil recht gut kristallisieren, so sind
sie andererseits so zersetzlich, daß wiederholtes Umkristallisieren unzweckmäßig
ist. Sie sind deshalb für die Reindarstellung von Lysergsäure-Derivaten nur beschränkt
brauchbar. Die rechtsdrehenden Isomeren der Mutterkomalkaloide, Derivate der Isolysergsäure,
vermögen mit den üblichen Säuren überhaupt keine kristallisierten Salze zu bilden.
-
Es wurde nun gefunden, daß man für die Trennung und Reindarstellung
von Lysergsäure- und Isolysergsäure-Derivaten der Formel Cl, H",N,
C 0 R vorzüglich geeignete Verbindungen erhält, wenn man diese Lysergsäure-Derivate
in die sauren Salze acylierter Weinsäuren der Fonnel HOOC - CHOX
- CHOX - COOH überführt, wobei X = Aroyl, z. B. den Benzoyl-
oder den p-Toluylrest, bedeutet. Solche Salze zeichnen sich durch hervorragende
Kristallisationsfähigkeit, Stabilität, günstige - Löslichkeitsverhältnisse
und außerordentliches Trennungsvermögen aus. Sie können ohne merklichen Substanzverlust
fast beliebig oft umkristallisiert werden. Es scheint, als ob die erwähnten substituierten
Weinsäuren über die reine Salzbüdung hinaus mit dem Lysergsäurerest einen stabilen,
die Zersetzlichkeit der Lysergsäure herabsetzenden Komplex zu bilden vermöchten.
Bemerkenswert ist, daß auch Derivate, die sich von der -stark positiv drehenden-
Isolysergsäure ableiten, stabile, salzartige Verbindungen mit den substituierten
Weinsäuren liefern.
-
Für vorstehenden Zweck besonders geeignete Weinsäure-Derivate sind
die Dibenzoylweinsäure und die Di-(p-toluyl)-weinsäure. Doch wurden auch andersartig
substituierte Weinsäuren auf ihre Eignung zur Bildung stabiler Salze mit natürlichen
und synthetischen Lysergsäureabkönunlingen geprüft, z. B. die Dianisoylweinsäure,
Di - (9, - methoxybenzoyl) - weinsäure, Diveratroylweinsäure,
Di-(a-naphthoyl)-weinsäure usw. Auch diese Säuren liefern zum Teil recht gut kristallisierende
Salze, die indessen gegenüber den Dibenzoyl- bzw. Di-(p-toluyl)-tartraten keine
Vorteile aufweisen.
-
,Die Salzbildung wird zweckmäßig z. B. so durchgeführt, daß
man die Komponenten in Alkohol, Methylalkohol, Aceton oder einem andern mit Wasser
mischbaren Lösungsmittel löst und in äquiinolekularen Mengen zusammengibt. Die gewünschten
Salze kristallisieren dann spontan aus oder können fraktioniert durch portionenweisen
Zusatz von Wasser zur Kristallisation gebracht werden. Auch die Salzbildung durch
doppelte Unisetzung zweier geeigneter Salze, z. B. des Bariumsalzes der substituierten
Weinsäure mit dem Sulfat des Alkaloids, führt zum Ziel.
-
Die Brauchbarkeit der neuen Verbindungen zur Reindarstellung der Wirkstoffe
des Mutterkorns, vor allem die neuartige trennende Wirkung auf Gemische von Mutterkornalkaloiden
in ihre Komponenten, geht am deutlichsten daraus hervor, daß es mittels vorliegenden
Verfahrens gelang, das schon igo6 isolierte und seither oft untersuchte Ergotoxin,
das bisher als einheitliche chemische Verbindung angesprochen worden ist, in drei
voneinander deutlich verschiedene Alkaloide aufzuteilen, von denen zwei bisher unbekannt
waren.
-
Verschiedene Ergotoxinpräparate, die aus Benzol umkristallisiert worden
waren und sich aus- diesem Lösungsmittel in prächtig- glänzenden einheitlichen Platten
abschieden,- die Kristallbenzol enthielten und auch in allen andern Eigenschaften,
wie in der spezifischen Drehung und iin Arsetzungspunkt mit den Angaben der Literatur
übereinstimmten, wurden mit 1-Di-(p-toluyl)-weinsäure in das saure Salz übergeführt.
Die weiße Kristallmasse wurde mit absolutem Äthylalkohol in eine darin schwerlösliche
Fraktion
(1) und einen leichtlöslichen Anteil zerlegt. Dieser wurde in Methanol
aufgenommen, wobei eine in Methanol nur mäßig lösliche Fraktion (II) auskristallisierte.
Der sowohl in Äthanol wie in Methanol leichtlösliche Anteil (III) kristallisierte
aus der m ethylalkoholischen Mutterlauge, nachdem Wasser bis zur Trübung zugefügt
worden war. Fraktion I wurde aus absolutem Äthylalkohol, Fraktion II aus Methanol
und Fraktion
III aus Methanol unter Zusatz von Wasser umkristallisiert.
Sie zeigten dann die in nachstehc-nder Tabelle zusammengestellten Eigenschaften.
| F. (korr.) Lraßo |
| Frak- nterZer- (in Löslichkeit |
| tion usetzung |
| Alkohol) |
| 1 187' + 68' In Äthanol und Methan-ol |
| schwer löslich |
| 11 186' + 103' In der 3ofachen Menge |
| Methanol heiß löslich |
| 111 180' + 103' In Äthanol und Methanol |
| spielend löslich |
Die aus den Salzfraktionen in Freiheit gesetzten Alkaloide sind drei voneinander
verschiedene, einheitliche chemische Individuen. Die Base aus Fraktion I ist identisch
mit dem von
A. Stoll und
E. Burckhardt (Hoppe-Seylers Ztschr.
f. physiol. Chem.
250, S. 1 [1937]) beschriebenen Ergocristin. Die
Alkaloide aus den Fraktionen II und III sind neue, bisher unbekannte Mutterkornalkaloide,
die wir mit Ergokryptin bzw. Ergocornin bezeichnen wollen. Ergotoxüi soll als Gruppenbezeichnung
für die isomorphe Kristallisation der drei nahverwandten Alkaloide Ergocristin,
Ergocornin und Ergokryptin beibehalten werden. Ergocornin macht in den bis jetzt
untersuchten
E, rgotoxinpräparaten mengenmäßig meistens den Hauptanteil aus.
-
Die Zusammensetzung und die wichtigsten Eigenschaften der drei Alkaloide,
die bei der Aufteilung von Ergotoxin nach dem neuen Verfahren erhalten wurden, sind
in nachstehender Tabelle zusammengestellt.
| Ergoeristin Ergokryptin Ergocornin |
| Bruttoformel C3r3H3905N5 C32H4106N5 C31113905N5 |
| Zers. P. (korr) ...... * .... i6o bis i7o' 2o8 bis 2
io' 182 bis 184' |
| [a] 21 (c # i in C H Cl,) ........... -
183' -187' -188' |
| r6#l D 20 226' - 2:263 |
| _ "" (c = i in C H 03) .......... |
| Kristallisat aus Methanol ......... spielend löslich
Prismen Polyeder |
| in C1f# OH |
Durch Einwirkung von Säuren oder Alkalien oder dieser Körperklasse üblichen Nomenklatur
haben wir Erwärmen in Alkohol lassen sich die zwei neuen , sie als Ergokryptinin
und Ergocominin bezeichnet. Alkaloide wie Ergocristin und alle anderen bis jetzt
1 Die nachstehende Tabelle gibt einen Überblick bekannten Mutterkomalkaloide
in die stark positiv über die wichtigsten Eigenschaften der Isolysergdrehenden Isomeren
umlagern. Entsprechend der in
, säureformen der drei Alkaloide der Ergotoxingruppe.
| 1 Ergocristinin Ergokryptinin Ergocorninin |
| Bruttoformei ................... C35H3905N5 C32H4105N5 C3,
H39 Oti XL5 |
| Zers. P. (korr.) .................. 22o bis 222' 24o
bis '-420 22o bis 222' |
| #a3 [a], 20 10 D (in C H
Cl,) ................ +3710 + 4o8' +4090 |
| ", (in CHCI") ............... +4630
+ 5o8" + 510, |
| Löslichkeit in Äthanol ........... schwer löslich mäßig
löslich leicht löslich |
| Kristallisat aus Äthanol .......... Nadeln Nadeln breite
Prismen |
Die durch Abbau ermittelten Bausteine der drei Alkaloide der Ergotoxingruppe sind
in nachstehender Tabelle zusammengestellt.
| Ergocristin Lysergsäure Dimethylbrenztraubensäureamid d-Prolin |
| b 1-Phenylalanin |
| Ergokryptin Lysergsäure Dimethylbrenztraubensäureamid d-Prolin
1-Leucin |
| Ergocornin Lysergsäure DimethylbrAnztraube#nsäureamid d-Prolin
1-Valin |
Im Ergocornin wurde zum erstenmal Valin als Baustein eines Mutterkornalkaloids aufgefunden.
-
Die neuartigen Salze mit substituierten Weinsäuren haben sich auch
bei der Aufspaltung von Alkaloidgemischen, wie sie bei der Partialsynthese von Ergobasin
und ergobasinähnlichen Verbindungen anfallen, sehr gut bewährt. Der an der Carboxylgruppe
der Lysergsäure sitzende Rest ist hier ein Aminoalkohol.
-
Kondensiert man nach dem Verfahren der schweizerischen Patentschrift
196 55o z. B. d, i-Isolysergsäureazid mit (+)-2-Aminopropanol-i, dann erhält
man ein isomorph kristallisierendes Gemisch, bestehend aus d-Isolysergsäure-(+)-isopropanolamid
(Ergobasinin) undl-Isolysergsäure-(+)-isopropanolamid, das auf keine Weise durch
Kristallisation in die Komponenten zerlegt werden kann. Führt man aber dieses Alkaloidgemisch,
vorerst in das Salz mit einer geeigneten substituierten Weinsäure über, z. B. in
das saure d-Dibenzoyltartrat, dann erhält man beim Umkristallisieren aus Methanol
als schwer lösliches Kristallisat
reines F-rgobasinüi-d-dibenzoyltartrat,
während - das stereoisomere 1-Isolysergsäure-(+)-isöpropanolamid-d-dibenzoyltartrat
in Lösung bleibt.
-
Auch mit noch einfacheren Lysergsäure-Derivaten der Formel C,5H"iN,'COR,
in denen R z. B. den Hydrazinrest bedeutet, erhält man durch Salzbildung mit substituierten
Weinsäuren stabile Verbindungen, die sich für Trennungen vorzüglich eignen., So
gelingt die Aufteilung in die optischen Isomeren des d, 1-Isolysergsäurehydrazids,
das durchEinwirkungvon Hydrazin auf Lysergsäure-Derivate erhalten wird (schweizerische
Patentschrift 188 61g und Zusatz 193 221), mit fast quantitativer Ausbeute, wenn
man in methylalkoholischer Lösung das saure Salz mit d- oder 1-Di-(p-toluyl)-weinsäure
herstellt. Bei Verwendung der d-Säure scheidet sich das 1-Isolysergsäurehydrazidsalz
kristallisiert ab, während das Salz des rechtsdrehenden Antipoden in Lösung bleibt.
Wird die 1-Di-(p-toluyl)-weinsä.ure zur Salzbildung verwendet, dann fällt das d-Isolysergsäurehydrazidsalz
als schwer lösliches Kristallisat an.
-
Wie aus den vorstehend besprocheneli Beispielen ersichtlich ist, bietet
das neue Verfahren die Mög-
lichkeit, einerseits durch die Wahl des Aroylrestes,
andererseits durch die Verwendung von d- oder 1-Weinsäure die saure Komponente
zu variieren und so dem jeweils vorliegenden Alkaloidgemisch anzupassen, wodurch
es gelingt, aus Gemischen von Lysergsäure-Derivaten, die bisher nicht zerlegt werden
konnten, die einheitlichen Komponenten iii reiner Form abzutrennen.
-
Beispiel i 32,5 9 (o,i Mol) kristaRisiertes Kondensationsprodukt,
wie es nach dem Verfahren der schweizerischen Patentschrift 196 55o beim Umsatz
von d, 1-Isolysergsäureazid mit (+)-2-Anünopropanol-i erhalten wird, das
also ein Gemisch von d-Isolysergsäure-(+)-isopropanolamid (Ergobasinin) und von
1-Isolysergsäure-(+)-isopropanolamid ist und in Chloroform eine spezifische Drehung
[a]20 + 3o' besitzt, werden in D
4oo cem Methanol gelöst und kochend- mit
einer Lösung von 35,8 9 (o,i Mol) d-Dibenzoylweinsäure (hergestellt nach
F. Zetsche und M. Hubacher, Helvetica chirnica acta 9, S. 291 [1926]) in
ioo ccin Methanol versetzt. Die Kristallisation beginnt sogleich: Man läßt nach
dem Erkalten noch einige Stunden im Eisschrank stehen und nutscht dann die weiße;
aus zugespitzten Prismen bestehende Kristallmasse unter Nachwaschen niit Methylalkohol
ab. Es werden SO 30,5 9 praktisch reines Ergobasinindibenzoyltartrat erhalten,
was einer Ausbeute von 89 0/0
der Theorie entspricht.
-
'Zur Freisetzung der Base suspendiert man das Salz in Wasser, gibt
überschüssige Natriumbicarbonatlösung zu und extrahiert mit Äther. Der Rückstand
des Ätherauszuges kristallisiert beim Aufnehmen mit wenig Aceton in schön ausgebildeten,
stumpfen Prismen. F. = 196' (korr.) unter Zersetzung. [a]20 D
+
415' (in Chloroform). Die Substanz ist identisch mit dem natürlichen Ergobasinin.
-
Aus der Mutterlauge des Ergobasinin-d-dibenzoyltartrats erhält man
nach Zerlegen des Salze.s und Umkristallisieren der freien Base aus Aceton reines
1-Isolysergsäure-(+)-isopropanolamid vom F. = ig?,o (-korr.) unterZersetzung, mit
einer speziftschenDrehung [a]2,0 351' in Chloroform.
-
Beispiel 2 28,2 g d-I-Isolysergsäurehydrazid (/,0 Mol),
hergestellt nach dem Verfahren der schweizerischen Patentschrift 188 61g oder Zusatz
193 221, werden fein pulverisiert und in 45o ccm kochendem Methanol suspendiert.
Zu dieser Suspension gibt man in einem Guß unter Umschwenken eine Lösung von
38,6 g d-Di-(p-toluyl)-weinsäure (1/1, Mol) in ioo ccm Methylalkohol. Das
Hydrazid geht innerhalb weniger Sekunden in Lösung, worauf sogleich das 1-Isolysergsäurehydrazid-d-di-(p-toluyl)-bitartrat
in weißen Nädelchen auszukristallisieren beginnt. Man kühlt rasch auf Raumtemperatur
ab und läßt :i Stunde stehen. Dann wird der Kristallbrei unter Nachwaschen mit Methanol
abgenutscht. Ausbeute: 30 9 praktisch reines 1-Isolysergsäurehydra#id-d-di-(p-toluyl)-bitartrat.
[a] 20 =
D 215' (c = 0,4 in 5o O/Oigem Äthylalkohol). Durch einmaliges
Umkristallisieren aus Methanol wird das optisch reine Salz erhalten, das dann [a]20
= -238'
D
zeigt. Zur Gewinnung des freien 1-Isolysergsäurehydrazids
zerlegt man das Salz in wässeriger Suspension mit Natriumbicarbona-t und extrahiert
das Hydrazid mit Essigester. Der Essigesterrückstand wird mit der 4fachen Menge
Methylalkohol aufgenommen, aus dem das reine 1-Isolysergsäurehydrazid, # ClrHlrN2
CONHNH" in schön ausgebildeten Prismen auskristaUisiert.F.=2o2 bis 204' (korr.)
unter Zersetzung. [a]20 452' D
(c = oß in Pyridiii).
-
Aus der methylalkoholischen Mutterlauge des 1-Isolysergsäurehydrazid-d-di-(p-toluyl)-bitartrats
läßt sich durch Eindampfen im Vakuum das d-Isolysergsäurehydrazidsalz nur als Rohprodukt
gewinnen. Geht man auf die Gewinnung des reinen d-Isolysergsäurehydrazids aus, so
spaltet man das d-l-Isolysergsäurehydra?id vorteilhaft mit 1-Di-(p-toluyl)-weinsäure,
wobei dann das d-Isolysergsäurehydrazid-l-di-(p-toluyl)-bitartrat als schwer lösliches
Kristallisat rein anfällt. Daraus erhält man bei der Zerlegung mit Natriumbiearbonat
und Essigester das aus Methanol in schönen Prismen kristallisierende d-Isolysergsäurehydrazid,
C,GH,5N2 CONHNH2, das bei 2o2 bis 204' (korr.) unter Zersetzung schmilzt und eine
spezifische Drehung [a]20 + 452 (c_ = oß üi Pyridin) besitzt.
-
Die Di-(p-toluyl)-weinsäure ist noch nicht beschrieben. Sie läßt sich
durch Verestern von d- bzw. 1-Weinsäure mit p-Toluylchlorid nach dem gleichen
Verfahren herstellen wie die Dibenzoy1weinsäure (Helvetica chimica acta,
9, S. 291 [ig?,6]).
-
Di-(p-toluyl)-weinsäure besitzt die Zusammensetzung C,OI-11"0, und
schmilzt, aus Wasser umkristallisiert, bei i7o bis 172' (korr.) unter Zersetzung.
Die aus d-Weinsäure hergestellte d-Di-(p-toluyl)-weinsäure besitzt ein spezifisches
Drehvermögen [a]20 = - i4o'
(c = i,o in Äthanol),
der aus 1-Weinsäure hergestellte optische Antipode [a]20 =
D + 140'.
Beispiel 3
Das Ergotoxinpräparat, das für die im folgenden beschriebene Zerlegung
in seine Komponenten benutzt wurde, war zweimal aus Benzol umkristallisiert worden
und besaß folgende, mit den Literaturangaben über Ergotoxin übereinstimmende Eigenschaften
- Aus Benzol einheitliche, glänzende, stark lichtbrechende Platten, die beim
Trocknen im Hochvakuum bei 8o' 21 "/, ihres Gewichtes als Kristallösungsmittel abgaben.
Leicht löslich in Äthylalkohol, Methylalkohol, Aceton, Chloroform, Essigester, wenig
löslich in Äther und aus keinem dieser Lösungsmittel kristallisierbar. Das im Hochvakuum
getrocknete Präparat schmolz im Kapillarrohr zwischen 170 und 2oo' unter Zersetzung
und besaß eine spezifische Drehung von [a]20 185' D
(in Chloroform). Das Phosphat
dieses Ergotoxinpräparates kristallisierte aus go 0/jgem Alkohol in kugeligen, aus
feinen Nädelchen bestehenden Aggregaten.
-
3o g- des vorstehend charakterisierten Ergotoxins .(1120 Moi)
wurden, ohne zu erwärmen, in i5o ccm absolutem Alkohol gelöst und mit einer Lösung
von 19,3 g
1-Di-(p-toluyl)-weinsäure (1/" Mol) in ioo ccm absolutem Alkohol.
zusammengegeben. Auf vorsichtigen Zusatz von im ganzen 25o ccm Wasser, der innerhalb
einer halben Stunde unter ständigem gutem Umrühren erfolgte, begann sich bald aus
der hellbraunen Lösung das Salz in weißen Kristallnädelchen abzuscheiden, bis die
Lösung sich schließlich in einen dicken Kristallbrei verwandelte. Durch Abnutschen
und Nachwaschen mit 5o "/jgem Alkohol erhielt man daraus 48 g einer fast
farblosen Kristallmasse.
-
Das Salz wurde nun mit 96o ccm kochendem absolutem Alkohol übergossen,
wobei es leicht in Lösung ging. Nach dem raschen Abkühlen auf Zimmertemperatur begann
beim Kratztn mit dem Glasstab eine in Alkohol schwer lösliche Fraktion auszukristallisieren.
Zur Vervollständigung der Kristallisation wurde 5 Stunden lichtgeschützt
stehengelassen. Der auskristallisierte Anteil wog nach dem Abnutschien, Nachwaschen
mit Alkohol und Trocknen ii g (Fraktion 1).
-
Die alkoholische Mutterlauge wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft,
der Rückstand mit 370 ccm kochendem Methanol aufgenommen und die Lösung sogleich
wieder abgekühlt, worauf sie ein in Methanol wenig lösliches Kristallisat abschied
(io g, Fraktion Il).
-
Die methylalkoholische Mutterlauge (4oo cdm) verdünnte man portionenweise
mit insgesamt 4oo ccm Wasser. Zur Vervollständigung der dabei einsetzenden Kristallisation
ließ man 5 Stunden stehen und nutschte unter Nachwaschen mit 5o 0/,igem Methylalkohol
ab (24 g, Fraktion III).
-
Die Fraktion I wurde gereinigt, indem man sie, ohne zu erwärmen, in
Chloroform löste, die Chloroformlösung im Vakuum zur Trockne brachte und den amorphen
Rückstand in 22o ccm absolutem Alkohol aufnahm. Daraus kristallisierten
8 g reines Ergocristin-1-di-(p-tolnyl)-bitartrat in zu Büscheln vereinigten
zugespitzten Blättchen, die in Methanol und in Äthanol schwer löslich sind. Zersetzungspunkt
187' (korr.) [a]20 + 68' (c = o,?. in Alkohol).
-
D
Das freie Ergocristin wurde aus dem in Wasser suspendiertenSalzdurchVersetzenmitNatriumbicarbonat
und Ausziehen mit Chloroform gewonnen. Der beim Eindampfen amorph hinterbleibende
Rückstand kristallisierte beim Aufnehmen mit Aceton in schön ausgebildeten Prismen.
Zersetzungspunkt 16o bis i7o' (korr.). In Methyl- und üi Äthylalkohol ist das Ergocristin
sehr leicht löslich und kann zum Unterschied von Ergokryptin und Ergocornin aus
diesen Lösungsmitteln nicht kristallisiert werden. Aus der heiß gesättigten Lösung
in Benzol scheidet es sich in prächtigen kristallösungsmittelhaltigen Platten ab,
die das gleiche Aussehen besitzen wie das Benzolkristallisat des Ergotoxins. [a]20
D 183"; [a1,2406, ?21-(c = i in Chloroform).
-
Die übrigen Eigenschaften stimmten mit den von A. Stoll und
E. Burckhardt (Hoppe-Seylers Ztschr. f. physiol. Chem. 25o,
S. 1 E19371) gemachten Angaben über das Ergocristin überein.
-
Die Fraktion II (io g) wurde zur Reinigung ül der iofachen
Menge Methanol durch kurzes Aufkochen in Lösung gebracht. Beim Erkalten kristallisierten
7 g
Salz wieder aus. Diese wurden vorerst noch einmal aus der ?.ofachen, dann
noch einmal aus der 3ofachen Menge kochendem Methanol umkristallisiert. Es wurden
so 3,5 g reines Ergokryptin-l-di-(p-toluyl)-bitartrat erhalten. Flache Nadeln,
die bei 186' (korr.) unter Zersetzung schmelzen. [a]211 + 103' (c = 0,2
D
in Alkohol).
-
Das freie Ergokryptin wurde aus dem in Wasser suspendierten Salz durch
Behandeln mit Natriumbicarbona.t und Ausziehen mit Chloroform gewonnen. Der beim
Eindampfen verbleibende amorphe Rückstand kristallisierte beim Aufnehmen mit der
5fachen Menge Alkohol irt zugespitzten Prismen. Zersetzungspunkt 2io' (korr.). Ergokryptin
kristallisiert aus Methanol in gerade abgeschnittenen Prismen. In Chloroform ist
es leicht löslich. Aus der heiß gesättigten Lösung in Benzol scheidet es sich in
prächtig glänzenden, kristallösungsmittelhaltigen Platten ab, die das gleiche
Aussehen zeigen wie das Benzolkristallisat des Ergotoxins. [aj211 187'; [a]211
= - -.26'
D 5461
(c = i in Chloroform). Die Elementaranalyse
entspricht der Zusammensetzung C32H410iiNs, Ergokryptinphosphat, C12H"Or»N,5
- H,PO" kristallisiert aus go 11/,igem Alkohol in sechseckigen, flachen Prismen,
die bei 198 bis 2oo' (korr.) unter Zersetzung schmelzen. DasChlorhydrat,C.,H"_05N5-HCI,
kristallisiert aus wässerigem Alkohol auf vorsichtigen Zusatz von Äther in feinen
Nädelchen. Zersetzungspunkt ?,o8' (korr.).
-
Bei der sauren und alkalischen Hydrolyse und bei der thermischen Spaltung
im Hochvakuum wurden die folgenden Bausteine des Ergokryptins ermittelt: Lysergsäure,
Dimethylbrenztraubensäureamid, d-Prolin und 1-Leucin. Kondensation dieser 4 Spaltprodukte
unter Austritt von 3 Molekülen Wasser führt zu einem Produkt der Zusanunensetzung
C.,H,1.O.,N" die der Elementaranalyse entspricbt.
-
Durch Kochen mit Methanol läßt sich Ergokryptin in das rechtsdrehende
Isomere umlagern. Ergokryptinin kristallisiert aus Methanol oder aus Äthanol in
langen Nadeln, die bei 24o bis 242 (korr.) unter Zersetzung
schmelzen.
[a]20 + 4o80; [a]20 D 5461 - + 5080
(c = i in Chloroform).
Die Elementaranalyse entspricht der Formel C"H4,0,N".
-
Die Fraktion III wurde zur Reinigung vorerst in der iofachen Menge
Methylalkohol gelöst, woraus nach einiger Zeit noch 1,4 9 Salz der Ergokryptinfraktion
kristallisierten. Die methylalkoholische Mutterlauge wurde nun mit Wasser auf 8o
0/, CH,OH-Gehalt eingestellt und dadurch das Ergocornin-l-di-(p-toluyl)-bitartrat
zur Kristallisation gebracht. Nach dreimaligem Umkristallisieren durch Aufnehmen
in der iofachen Menge Methanol, worin es spielend löslich ist, und Verdünnen mit
2o 0/, Wasser wurden 15 g reines ETgocornin-l-di-(p-toluyl)-bitartrat
erhalten.
-
Aus 8o O/Oigem Methylalkohol kristallisiert das Ergocornin-l-di-(p-toluyl)-bitartrat
in schön ausgebildeten, dünnen, sechseckigen Platten. , Zersetzungspunkt
18o0 (korr [a]20 = + 103' (c = o,2 in Alkohol).
-
Die freie Base wurde durch Zusatz von Natriumbicarbonat und Ausziehen
mit Chloroform gewonnen. Beim Aufnehmen des b'eim Eindampfen hinterbleibenden amorphen
Rückstandes mit Methanol kristallisierte das Ergocornin in schönen Polyedern. Zersetzungspunkt
182 bis 184' (korr.). Ergocornin ist in Methylalkohol schwer löslich, zum Unterschied
von Ergocristin, das darin spielend löslich ist und aus diesem Lösungsmittel nicht
kristallisiert werden kann. Ergokryptin nimmt eine Mittelstellung ein. Es ist in
Methanol.leicht löslich, kann aber daraus umkristallisiert werden. Auch in Äthylalkohol
und in Aceton ist Ergocornin ziemlich schwer löslich. Aus der heiß gesättigten Lösung
üi Benzol scheidet es sich wie das Ergocristin und das Ergokryptin beim Erkalten
in prächtigen kristallösungsmittelhaltigen Platten vom Aussehen der Benzolkristallisat
des Ergotoxins ab. [al 20 188'; [a] 20 # - 2261
D 5461 (c
= i in Chloroform). Die Elementaranalyse entspricht der Formel C31H3905N5*
Ergocorninphosphat, . C,1 H" Or, Nr> - H, P 04, kristallisiert aus
go 0/,igem Alkohol in zu Büscheln vereinigten zugespitzten Prismen, die bei igo
bis 195' (korr.) unter Zersetzung schmelzen. Das Chlorhydrat, C" H" Or>N,;
- 11 Cl, wird aus Aceton in schön ausgebildeten Prismen erhalten,
die bei 2io' sintern und bei 223' (korr.) unter Zersetzung schmelzen.
-
Durch vorsichtige Einwirkung von alkoholischer Kalilauge ließ sich
das Ergocornin in sein rechtsdrehendes Isomeres umlagern. Ergocominin ist in Methyl-
und Äthylalkohol leicht löslich. Aus der 15fachen Menge Äthanol kristallisiert es
in prächtigen Prismen. Zersetzungspunkt 22o bis 222' (korr.). [a] 20 4o90; [a]20
D 5461 + 510- (c = I in Chloroform). Die Elementaranalyse
entspricht der Formel C3IH3905N5* Bei der sauren und alkalischen Hydrolyse und bei
der thermischen Spaltung im Hochvakuum wurden folgende Bausteine des Ergocornins
ermittelt: Lysergsäure, Dimethylbrenztraubensäureamid, d-Prolin und 1-Valin. Kondensation
dieser 4 Spaltstücke unter Austritt von 3 Molekülen Wasser führt für das
Ergocornin und Ergocorninin zu der Bruttoforinel C"H"0,NO, wie sie durch die Elementaranalyse
ermittelt wurde.
-
Aus den Mutterlaugen der Fraktionen I bis III ließen sich durch erneute
Fraktionierung unter Ausnutzung der Löslichkeitsunterschiede der drei Komponenten
weitere Mengen einheitlicher Salzfraktionen gewinnen.