AT233735B - Verfahren zur Herstellung von neuen Glucuronidverbindungen von basisch substituierten Derivaten des Pyrimido-[5,4-d]-pyrimidins - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Glucuronidverbindungen von basisch substituierten Derivaten des Pyrimido-[5,4-d]-pyrimidinsInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen Glucuronidverbindungen von basisch substituierten Derivaten des Pyrimido- [5, 4-d] -pyrimidins
Die Erfindung betrifft ein biologisches Verfahren zur Herstellung von neuen Glucuronidverbindungen von basisch substituierten Derivaten des Pyrimido {5, 4-d] -pyrimidins der allgemeinen Formel :
EMI1.1
worin 1 - 4 der Reste R eine durch einen oder zwei mit Glucuronsäuren acetalisierte Oxyalkylreste substituierte basische Gruppe bedeutet und die restlichen 0 - 3 der Reste R, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppen, Halogenatome, freie oder durch Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppen substituierte Hydroxylgruppen, freie oder durch Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste substituierte Thiogruppen, freie oder durch Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppen mono-oder disubstituierte Aminogruppen, Hydrazino-oder Guanidinogruppen oder stickstoffhaltige heterocyclische Ringe, die gegebenenfalls durch niedere Alkylreste substituiert sein können, bedeuten, welches Verfahren darin besteht, dass man Pyrimidopyrimidinderivate der allgemeinen Formel :
EMI1.2
in der 1 - 4 der Reste Z eine durch ein oder zwei Oxyalkylreste substituierte basische Gruppe ist und die restlichen 0 - 3 der Reste Z, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Alkyl-, Aryloder Aralkylgruppen, Halogenatome, freie oder durch Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste substituierte Hydroxylgruppen, freie oder durch Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste substituierte Thiogruppen, freie oder durch Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste mono- oder disubstituierte Aminogruppen, Hydrazino- oder Guanidinogruppen, stickstoffhaltige heterocyclische Ringe, die durch niedere Alkylreste substituiert sein können, bedeuten, Säugetieren, die Alkohole in Form der Glucuronide auszuscheiden vermögen, appliziert, Gallesekret entnimmt und aus demselben das Glucuronid isoliert.
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Als Säugetiere eignen sich insbesondere Hunde, Ratten und Kaninchen. Die Applikation erfolgt vorzugsweise durch intravenöse Injektion. Das vom Tier gebildete Glucuronid wird in einfacher Weise, z. B. durch Anbringen eines Katheters in der Gallenblase, Entnahme des Gallensekrets und Aufarbeitung desselben isoliert.
Die als Ausgangsstoffe verwendbaren Pyrimidopyrimidinderivate der oben angegebenen allgemeinen Formel können beispielsweise nach dem in der österr. Patentschrift Nr. 209344 beschriebenen Verfahren durch Austausch von Halogenatomen in halogenhaltigen Pyrimidopyrimidinen gegen die gewünschten Gruppen, einschliesslich der basischen Reste, hergestellt werden.
Einige Beispiele für derartige Pyrimidopyrimidinderivate werden nachstehend aufgeführt : 2,6-Bis- (diäthanolamino)-4,8-bis-(2',6'-dimethylmorpholino)-pyrimidopyrimidin, 2, 6-Bis- (diäthanolamino)-4,8-bis-(2',6'-dimethylpiperidino)-pyrimidopyrimidin,
EMI2.1
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen neuen Derivate des Pyrimido- (5, 4-d] -pyri- midins bzw. ihre Additionssalze mit nicht toxischen Basen und Säuren zeigen wertvolle pharmakologische, insbesondere cardiovasculäre und spasmolytische Wirkungen und günstige physikalisch-chemische Eigenschaften, die sie für eine Verwendung als Arzneimittel gut geeignet scheinen lassen.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel : 2, 6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimidopyrimidin-mono-ss-D-glucoypra- nosid-uronsäure. a) Durch die Ratte :
Es wurde bei Ratten in Urethan-Narkose ein Gallekatheter gelegt. Sodann wurde 2, 6-Bis-(diäthanol- amino)-4, 8-dipiperidino-pyrimidopyrimidin in salzsaurer Lösung von pH 3 - 4, 0, u. zw. 100 mg/kg Ratte, in die Schwanzvene injiziert und 4 h lang das Gallesekret aufgefangen. Die in den 4 h gesammelte Galle wurde mit dem gleichen Volumen Wasser sowie mit dem 4fachen Volumen 0, 2n-Borsäurepuffer, pH 10,0, versetzt. Das Ganze wurde anschliessend 5mal mit dem halben Volumen n-Butanol ausgeschüttelt. Die vereinigten Butanolphasen wurden zur Trockne eingedampft.
Der Trockenrückstand wurde in einem Minimum an Methanol gelöst und mit einem grossen Ätherüberschuss ausgefällt. Nach Abzentrifugieren und Trocknen des Sediments wurde dieses wiederum in einer möglichst kleinen Menge Methanol gelöst und an Kieselgel adsorbiert. Das Kieselgel wurde anschliessend in einer Chromatographiesäule mit einem Gemisch aus 3 Teilen Äther und 1 Teil Methanol unter gradueller Erhöhung der Methanolkonzentration eluiert. Durch Eindampfen der entsprechenden Fraktionen wurde ein grünes amorphes Pulver erhalten, welches zur Analyse aus Äthanol umkristallisiert wurde.
Die gereinigte Substanz schmilzt bei 136-1400C. Sie ist identisch mit der auf chemisch präparati-
EMI2.2
EMI2.3
<tb>
<tb> 6-Bis- <SEP> (diäthanolamino)-4, <SEP> 8-dipiperidino-pyrimidopyrimidin-mono-ss-D-gluco-C30H48N8O10 <SEP> (680,7) <SEP> Ber.: <SEP> C <SEP> 52, <SEP> 93%, <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 110/0, <SEP> N <SEP> 16, <SEP> 46% <SEP>
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> 52,80%, <SEP> 7,33%, <SEP> 16,10%
<tb>
EMI2.4
<Desc/Clms Page number 3>
b) Durch das Kaninchen :
Beim Kaninchen wurde ebenfalls in Urethan-Narkose ein Gallekatheter gelegt. Sodann wurde 2, 6-Bis- - (diäthanolamino)-4, 8-dipiperidino-pyrimidopyrimidin, u. zw. 350-400 mg/kg, intravenös injiziert (in halbstündigem Abstand jeweils 100 mg/kg). Das gesamte Gallensekret wurde 6 h lang aufgefangen.
Die weitere Aufarbeitung dieses Gallensekrets erfolgt analog zu der unter a) beschriebenen Weise. Auch hier war das Endprodukt identisch mit der synthetisierten 2, 6-Bis- (diäthanolamino)-4, 8-dipiperidino-pyrimi- dopyrimidin-mono-ss-D-glucopyranosid-uronsäure. Die Ausbeute an isolierter 2, 6-Bis- (diäthanolamino)-
EMI3.1
8-dipiperidino-pyrimidopyrimidin-rnono-ss-D-glucopyranosid-uronsäure,auch beim Kaninchen etwa 60-70%.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Glucuronidverbindungen von basisch substituierten Derivaten des Pyrimido- [5, 4-d]-pyrimidins der allgemeinen Formel :
EMI3.2
worin 1 - 4 der Reste R eine durch einen oder zwei mit Glucuronsäuren acetalisierte Oxyalkylreste substituierte basische Gruppe bedeutet und die restlichen 0 - 3 der Reste R, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppen, Halogenatome, freie oder durch Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppen substituierte Hydroxylgruppen, freie oder durch Alkyl-, Aryl-oder Aralkylreste substituierte Thiogruppen, freie oder durch Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Aryl-oder Aralkylgruppen mono- oder disubstituierte Aminogruppen,
Hydrazino- oder Guanidinogruppen oder stickstoffhaltige heterocyclische Ringe, die gegebenenfalls durch niedere Alkylreste substituiert sein können, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyrimidopyrimidinderivate der allgemeinen Formel :
EMI3.3
in der 1 - 4 der Reste Z eine durch ein oder zwei Oxyalkylreste substituierte basische Gruppe ist und die restlichen 0 - 3 der Reste Z, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Alkyl-, Aryloder Aralkylgruppen, Halogenatome, freie oder durch Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste substituierte Hydroxylgruppen, freie oder durch Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste substituierte Thiogruppen, freie oder durch Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste mono- oder disubstituierte Aminogruppen, Hydrazino- oder Guanidinogruppen, stickstoffhaltige heterocyclische Ringe,
die durch niedere Alkylreste substituiert sein können, bedeuten, Säugetieren, die Alkohole als Glucuronide auszuscheiden vermögen, appliziert, Gallesekret entnimmt und aus demselben das Glucuronid isoliert.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Säugetiere Hunde, Ratten oder Kaninchen verwendet werden.3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Applikation durch intrave- <Desc/Clms Page number 4> nöse Injektion erfolgt.4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Gallensekret durch Anbringen eines Katheters in der Gallenblase gewonnen wird.
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