DE2519533A1 - Vincadiolin und verfahren zu seiner gewinnung - Google Patents
Vincadiolin und verfahren zu seiner gewinnungInfo
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PFENNING - MAAS - SEILER
M£" '■' ;.-i - i.:ri\V.iiL - 8POTT
M£" '■' ;.-i - i.:ri\V.iiL - 8POTT
ÜGüO f^iJi-JC: 'KI 1 40
SCHLEJSSHaMERSTH. 299
SCHLEJSSHaMERSTH. 299
X-4164
Einige natürlich vorkommende Alkaloide, die aus Vinca rosea
(Wintergrün) gewonnen werden können, haben sich als wirksame Mittel für die Behandlung von experimentellen Tumoren bei
Tieren erwiesen. Hierzu gehören Leurosin (US-PS 3 370 057) ,
Vincaleukoblastin (Vinblastin) - im folgenden als VLB be- .
zeichnet - (US-PS 3 097 137), Leurosidin (Vinrosidin) und Leukocristin (VCR oder Vincristin) (beide in US-PS 3 205 220) .
Zwei dieser Alkaloide, VLB und Vincristin, sind im Handel erhältliche Mittel für die Behandlung von malignen Erkrankungen,
insbesondere von Leukämien und verwandten Krankheiten bei Menschen. Von diesen im Handel befindlichen Verbindungen ist Vincristin
das am stärksten wirksame und wertvollste Mittel für die Behandlung von Leukämien, aber es ist auch dasjenige der
cytostatisch wirkenden Alkaloide von Vinca rosea, das am wenigsten
reichlich vorkommt.
Gegenstand der Erfindung ist ein neues Indol-Dihydroindol-Alkaloid,
Vincadiolin, mit den im folgenden angegebenen physikalischen und chemischen Eigenschaften. Vincadiolin
ist eine hellbräunliche feste Substanz, die bei etwa 218 bis 22O,5 0C (Zersetzung) schmilzt (nach Umkristallisieren
aus Äther). Es hat die folgenden Pulverröntgenstrahlbeugungswerte bei Verwendung filtrierter Chromstrahlung; λ= 2,2896 A*.
509847/1 U9
d in X -1·'·1-! d in
11,40 | 1O | 4,17 | 1O |
9,55 | 100 -1 | 3,99 | 60 |
8,87 | 90 -2 | 3,71 | 20 |
8,63 | 90 -2 | 3,64 | 15 |
7,78 | 05 | 3,44 | 1O B |
7,57 | 60 | 3,19 | 20 |
7,21 | 5O | 3,O5 | 5 |
6,00 | 40 | 2,85 | 20 |
5,88 | 40 | 2,78 | 10 |
5,58 | 70 -3 | 2,61 | 10 |
5,22 | 20 | 2,44 | 5 B |
5,08 | 20 | 2,21 | 5 B |
4,7O | 50 | 2,O7 | 5 |
4,57 | 40 | 1,98 | 15 |
4,42 | 5 | 1,91 | 5 |
4,31 | 5 |
Das Infrarotspektrum von Vincadiolin zeigt Apsorptionsmaxima bei 348O cm (Indolwasserstoff) und bei"1745 und 1725 cm
(Estercarbonylgruppen). Das magnetische Kernresonanzspektrum (NMR-Spektrum) zeigt die folgenden charakteristischen Werte:
(Estercarbonylgruppen). Das magnetische Kernresonanzspektrum (NMR-Spektrum) zeigt die folgenden charakteristischen Werte:
509847/1 U9
<f
H-Zuordnung
7,13 C-111, 121,
7,53 C-141
8,04 N bei 16'
3.60 Methylgruppe des Methylesters bei C-17*
6.61 C-14 6,O9 C-18
3,79 Methyl der C-16-Methoxylgruppe
2,7O N-Methyl
3,79 Methyl des C-3-Methylesters
9,77 OH am C-3
5,47 C-4
2,O9 Acetat an C-4
0,80 CH3-CH2 an C-5
5,85 C-6
5,29 C-7
2,63 C-19
3,84 C-31
0,91 CH3-CH2 an C-41
Die vorstehenden Zuordnungen beruhen auf folgender vorgeschlagener
Struktur für Vincadiolin:
509847/1
CH3
1 2
1 3
CHaO
Das Molekulargewicht von Vincadiolin beträgt 826 (m/e = 826,
durch Massenspektroskopie) und stimmt mit folgender Bruttoformel überein:
C46H58N4°1O·
Andere im Massenspektrograf vorhandene Massenionen sind
zum Beispiel m/e =170 und 371. Die stereochemische Angabe an C-4' beruht darauf/ daß es nicht möglich war, ein Acetat
herzustellen, was anzeigt, daß die Hydroxylgruppe ß-ständig ist (wie in VLB und Leukocristin). Die alphaständige Hydroxylgruppe
am C-41 von Leurosidin bildet unter identischen Reaktion
sbedingungen ohne weiteres ein Acetat. Die Hydroxylgruppe
am C-31 bildet unter diesen Bedingungen jedoch ein Acetat,
das sich durch Massenspektroskopie leicht nachweisen läßt. Ein magnetisches Kernresonanzspektruin dieses acylierten
Produkts zeigt eine neue Bande bei cf~i,85, die der Acetatgruppe
zuzuordnen ist, und eine Verschiebung für das C-31-Proton
von cT3,84 nach cT4,48.
509847/1 U9
Vincadiolin bildet mit nichttoxischen Mineralsäuren wie Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Phosphorsäure
pharmazeutisch annehmbare Salze. Durch Behandeln einer Lösung von Vincadiolin in wasserfreiem Äthanol mit 1-prozentiger
äthanolischer Schwefelsäure erhält man Vincadiolinsulfat
als amorphes Pulver.
Vincadiolin wird durch folgende Arbeitsweise gewonnen:
Blätter von Pflanzen, die rohe Vincaalkaloide enthalten, also von Catharanthus roseus (Vinca rosea), werden mit einem
mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie Benzol extrahiert. Das Benzol wird in Gegenwart von wässriger
Weinsäure von dem Extrakt abdestilliert. Der erhaltene wässrig saure Extrakt wird durch Zugabe von Base auf einen
pH-Wert von 1^ 6 eingestellt. Stattdessen kann man die
Blätter auch bei pH ~3 mit wässriger Säure in Berührung bringen und die erhaltene saure Schicht mit Benzol extrahieren.
Die Benzolschicht wird abgetrennt und verworfen, und die wässrige Schicht wird wie oben auf pH <a 6 eingestellt.
Die dimeren Alkaloide werden dann mit einem organischen Lösungsmittel, gewöhnlich Benzol, aus der wässrigen
Schicht extrahiert. Gegebenenfalls können die extrahierten Alkaloide einer Gelexklusionsfiltrationsstufe unterworfen
werden, wofür ein vernetztes Dextrangel (Sephadex G-25 F) und eine bewegliche Phase vom pH ~i3,O, O,1 m Ammoniunicitrat-Puffer
verwendet wird. Während der Gelexklusions-
Chromatographie wird ein Druck von etwa 1 kg/cm angewandt. Bei dieser Arbeitsweise wird die Fraktion der dimeren
Alkaloide, die Vincristin, Vinblastin, Des-N-methylvinblastin,
Leuroformin, Leurosin und Vinrosidin enthält, zuerst eluiert.
Die Extraktion der dimeren Alkaloide aus dem pH ~3-Puffer
erfolgt durch Einstellen des pH-Werts mit einer Base und
anschließendes Versetzen der erhaltenen wässrigen Lösung mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, vorzugsweise
wiederum Benzol. Durch Verdampfen des Benzols
509847/114
erhält man einen Rückstand, der in Äthanol gelöst werden kann, aus dem Leurosin direkt auskristallisiert. Die Leurosinkristalle
werden durch Dekantieren abgetrennt, und die überstehende Flüssigkeit wird mit 3-prozentiger äthanolischer
Schwefelsäure auf pH ~4,2 angesäuert, wodurch die noch vorhandenen dimeren Alkaloide in ihre Sulfatsalze
übergeführt werden, die ausfallen. Die ausgefallenen Salze
werden abgetrennt und in an sich bekannter Weise in die entsprechenden freien Alkaloidbasen übergeführt, beispielsweise
durch Auflösen der Salze in Wasser, Einstellen des pH-Werts mit Ammoniumhydroxid auf 8,0 und Extrahieren
der dimeren Alkaloide mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid.
Durch Abdampfen des Methylenchlorids erhält man die gemischten dimeren Alkaloide, die dann bei hohem Druck an Aluminiumoxid
(Aktivität III) unter Verwendung von Äthylacetat-Methylenchlorid-Wasser
(25 : 75 : 0,4) als Elutionsmittel chromatographiert werden.
Die angewandten Betriebsdrucke liegen im Bereich von 10 bis
2
25 kg/cm (150 - 350 psi) . Dem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet der Hochdruckchromatographie sind die Geräte bekannt,
25 kg/cm (150 - 350 psi) . Dem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet der Hochdruckchromatographie sind die Geräte bekannt,
, 2
mit denen unter Drucken von 280 bis 350 kg/cm und möglicher-
2 weise sogar unter Drucken von 520 bis 56O kg/cm (7500 bis
8000 psi) gearbeitet werden kann. Alkaloidtrennungen verlaufen im allgemeinen bei den höheren Drucken mit besserer
Wirksamkeit. Hochdruckchromatographieverfahren werden in Geräten aus korrosionsbeständigem Stahl durchgeführt, die
mit druckbeständigen Verschlüssen ausgerüstet sind.
Bei dieser chromatographischen Arbeitsweise werden die Alkaloide in folgender Reihenfolge eluiert: restliches
Leurosin, Vinblastin, Des-N-methylvinblastin, Vincristin
und Vinrosidin. Die Identifizierung der dimeren Alkaloide in den Eluiermittelfraktionen erfolgt in allgemein bekannter
Weise, beispielsweise durch Dünnschichtchromatographie.
509847/ 1 149
Nach Elution der bekannten Alkaloide verbleiben auf der Säule einige stärker polare dimere Alkaloide. Sie werden
mit Methanol eltiiert und erneut chromatographiert, bis Vincadiolin als gesonderte Fraktion erhalten wird, die
von anderen dimeren Alkaloiden der polaren Alkaloidfraktion praktisch frei ist.
Die Erfindung wird durch das folgende Ausführungsbeispiel weiter erläutert.
Beispiel Vincadiolin
1500 kg trockener Blätter von Catharanthus roseus werden
fünfmal je eine Stunde extrahiert, wobei 28 Volumina Benzol, das durch Zugabe von 28 % (Gewicht/Volumen) Ammoniumhydroxid
alkalisch gemacht worden ist, als Extraktionsmediura verwendet werden. Die Benzolextrakte werden von dem faserigen Material
abdekantiert, vereinigt und filtriert. Das Filtrat wird über wässriger Weinsäurelösung verdampft, die dann
filtriert wird. Das hierbei erhaltene Filtrat wird zweimal bei pH 3,1 mit gleichen Volumina Benzol extrahiert, und
die Benzolextrakte werden abgetrennt und verworfen. Der pH-Wert des Filtrats wird dann durch Zugabe von konzentriertem
Ammoniumhydroxid auf 6,0 eingestellt. Die wässrige Phase von pH = 6,0 wird dreimal mit gleichen Volumina Benzol extrahiert.
Die Benzolextrakte werden vereinigt und im Vakuum eingeengt und liefern einen Rückstand von 4695 g eines rohen
Alkaloidgemisches (VRA). Dieses VRA wird in Äthanol gelöst, und die Lösung wird mit 3-prozentiger äthanolischer Schwefelsäure
auf pH 4,2 eingestellt. Es bilden sich sofort die Sulfate der dimeren Alkaloide in Form von Nadeln, und zur
vollständigen Kristallisation läßt man 2 Tage stehen. Die
509847/1149
Kristalle werden dann abzentrifugiert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Die Mischung der Sulfatsalze von Leurosidin,
Vincadiolin, Vinblastin und Vincristin wird zusammen mit einer
kleinen Menge Leurosinsulfat erhalten. Die Salze werden durch Auflösen in Wasser und Einstellen des pH-Werts der wässrigen
Lösung mit 14 η Ammoniumhydroxid auf 8,0 in die entsprechenden
freien Basen übergeführt, und die wasserunlöslichen Basen werden mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt
wird filtriert, und das Lösungsmittel wird durch Eindampfen im Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wird an
15 kg Aluminiumoxid (Aktivität III bis IV, 200 m2/g) chromatographiert,
wobei ein Lösungsmittelsystem aus Äthylacetat, Methylenchlorid und Wasser im Verhältnis 25 : 75 : 0,4 als
Elutionsmittel verwendet wird. Die Chromatographie wird in einem Rohr aus korrosionsbeständigem Stahl mit den Abmes-
2 sungen 5 χ 730 cm bei einem Druck von 14 bis 28 kg/cm
(200 - 400 psi) durchgeführt. Das Verhältnis von Aluminiumoxid
zu Beschickung beträgt etwa 300 : 1. Das Eluat wird bei 280 m,u überwacht, und die Fraktionen werden aufgrund
der im Ultraviolettprofil beobachteten Spitzen abgetrennt. Durch Dünnschichtchromatographie werden die Fraktionen identifiziert,
die überwiegend Leurosin, Vinblastin, Des-N-methylvinblastin und Leukocristin enthalten. An dieser Säule werden
drei Beschickungen von jeweils 50 g der rohen dimeren Alkaloide (die freien Basen aus dem VRA-SuIfat) chromatographiert, wobei
die bekannten dimeren Alkaloide nacheinander eluiert werden. Die hinterbleibenden stärker polaren dimeren Alkaloide dieser
drei Durchsätze werden dann mit Methanol eluiert. Es werden etwa 3,38 g rohe polare dimere Alkaloide erhalten. Diese Rohalkaloide
werden erneut an 3,5 kg Aluminiumoxid (Aktivität III - IV) in einem 2,5 χ 730 cm-Rohr unter Verwendung von
Äthylacetat/Wasser (98 : 1,8) als mobiler Phase chromatographiert. Das Verhältnis von Aluminiumoxid zu Beschickung
beträgt etwa 1000 : 1, und die Chromatographie wird bei etwa 63 kg/cm (900 psi) durchgeführt. Das Eluat wird wie
509847/1149
oben bei 280 m,u überwacht. Die auf diese Weise erhaltene
vierte Fraktion, die 297 mg ausmacht, enthält Vincadiolin als hauptsächliches Alkaloid. Das Eluierungsmittel Wird
verdampft, und der Rückstand wird aus Äther umkristallisiert, und man erhält gereinigtes Vincadiolin, das bei
bis 220,5 0C unter Zersetzung schmilzt.
Vincadiolin ist wie bereits erwähnt ein Antimitosemittel, das als Heilmittel mit tumcrhemmenden Eigenschaften verwendet
werden kann. Dies ergibt sich aus seiner Fähigkeit, gezüchtete Zellen bei der Mitosephase (Metaphase) des
Zellzyklus ohne sichtbaren Effekt auf andere Stufen des Zellzyklus zu hemmen. Die meisten der bekannten Indoldihydroindol-(Dimeren)-Alkaloide
aus Vinca rosea mit tumorhemraenden Eigenschaften haben die Fähigkeit Metaphasenhemmung
zu verursachen. Hierzu gehören vor allem Vincaleukoblastin (VLB), Vincristin und Leurosin. Monomere Vincaalkaloide
besitzen keine Metaphasenhemmwirkung und sind nicht antimitotisch. Vincadiolin entfaltet seine Methaphasenhemm-
_2 wirkung bei Konzentrationen im Bereich von 2 χ 10 bis
—4
2 χ 10 mcg/ml, wie VLB und Vincristin.
2 χ 10 mcg/ml, wie VLB und Vincristin.
509847/1149
Claims (10)
1. Vincadiolin der Formel
CH3
1
1 2
1 3
,CHs
CHaO
und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
2. Ein Sulfat der Verbindung nach Anspruch 1
3. Vincadiolin, ein Indol-Dihydroindol mit folgenden
Eigenschaften:
F. = 218 bis 220,5 °C (Zers.);
Pulverröntgenstrahlbeugungsdiagramm unter Verwendung
von gefilterter Chromstrahlung, λ =2,2896 8,
509847/114 9
Infrarot-Absorptionsmaxima bei 3480, 1745 und 1725 cm ;
Molekulargewicht 826;
empirische Formel C46H58N4^lo un(*
Massenionen, m/e = 826, 170, 371.
4. Verfahren zur Gewinnung des dimeren Indolalkaloide Vincadiolin nach Anspruch 1 und 3, dadurch gekennzeichnet,
daß man
a) einen Vinca rosea-Extrakt dieses Alkaloids bereitet,
b) die bekannten Alkaloide von dem Extrakt abtrennt,
c) die hinterbleibenden Alkaloide durch Hochdruckchromatographie eluiert und
d) das praktisch reines Vincadiolin enthaltende Eluat isoliert.
509847/ 1 U9
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man außerdem das Sulfatsalz von Vincadiolin bildet.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,
daß man den Extrakt von Stufe a) durch Extrahieren des Alkaloids mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen
Lösungsmittel, Destillieren des Extrakts über wässriger Weinsäure,
Abtrennen der wässrigen sauren Schicht von der organischen Schicht, Einstellen des pH-Werts der wässrigen Schicht
auf pH y.6 und Extrahieren des Alkaloids in Form der freien
Base mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel herstellt.
7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man den Extrakt von Stufe a) durch Extrahieren des Alkaliods
mit wässriger Säure bei pH ol3, Extrahieren der so erhaltenen
sauren Lösung mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, Abtrennen der wässrig sauren Schicht von der
organischen Schicht, Einstellen des pH-Werts der wässrigen Schicht auf pH -^ 6 und Extrahieren des Alkaloids in Form
der freien Base mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel herstellt.
8. Verfahren nach Anspruch 4,6 oder 7, dadurch gekennzeichnet,
daß man die bekannten Alkaloide in Stufe b) von dem Extrakt durch Gelexklusionschromatographie unter Verwendung
einer mobilen Phase bei pH ~3 mit wässrigem Puffer abtrennt, das dimere Alkaloid aus den wässrigen Puffereluatfraktionen,
in denen es nach üblichen analytischen Arbeitsweisen nachgewiesen wird, mit einem mit Wasser nicht mischbaren
organischen Lösungsmittel extrahiert, die Extrakte abtrennt, das Extraktionslösungsmittel von diesen Extrakten verdampft,
509847/1149
das extrahierte Alkaloid in einem niederen Alkanol löst, das Alkaloid in das Sulfatsalz überführt und dieses Salz
isoliert und das Sulfatsalz in die entsprechende freie Base überführt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkaloid in Form der freien Base durch Einstellen
des pH-Werts des Filtrats durch Zugabe von äthanolischer Schwefelsäure auf pH ~4,2 in das Alkaloidsulfatsalz übergeführt
und das so gebildete gefällte kristalline Sulfatsalz des dimeren Indolalkaloids abgetrennt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 4,6,7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Hochdruckchromatographie in Stufe c)
im Bereich von 10 bis 350 kg/cm (150 - 5OOO psi) durchgeführt
wird.
509847/1149
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8141 | Disposal/no request for examination |