DE1917874C3 - 14-Halogendaunomycine, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von Adriamycin - Google Patents

14-Halogendaunomycine, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von Adriamycin

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DE1917874C3
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Giovanni Franceschi
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    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
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Description

worin Y für Brom oder Jod steht und R' den Rest der allgemeinen Formel
NX OH
CH CH, CH CHCH CH3
O- '
bedeutet, worin X für zwei WasserstofTatome oder Tür
OH
= cn s y
steht.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Daunomycin oder dessen Derivat der allgemeinen Formel:
O OH
CH3
O -' ■ O CO
H, R· OH
OH
OC
(II)
worin R' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, in einem inerten organischen Lösungsmittel mit Brom oder in Gegenwart einer Base mit Jod umsetzt
3. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung von Adriamycin durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit einem Alkalimetallacetat in eineni polaren Lösungsmittel, alkalische Hydrolyse der so erhaltenen 14-Acetoxyverbindung und gegebenenfalls Abspaltung der N-Salicyliden-Schutzgruppe.
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen näher bezeichneten Gegenstand.
O OH
CH2OH
(III) O OH O NH-, OH
I I " I
OCH3 CH-CH2-CH-CH-CH-Ch3
!I
In der BE-PS 7 13 773 ist ein Verfahren zur Herstellung von Adriamycin durch Anwendung des rvnkfüüfgäniärnus Streptornyces peucetius var. caesius beschrieben. Nachteilig am bekannten Verfahren ist, daß die erreichbare Konzentration an Adriamycin in der Fermentationsbrühe sehr niedrig ist, wodurch eine kostengünstige Herstellung des Antibiotikums durch direkte Fermentationsverfahren nicht möglich ist.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß man Adriamycin auch halbsynthetisch, ausgehend von Daunomycin herstellen kann. Die Erfindung erlaubt erstmals eine kostengünstige Herstellung des Adriamycins.
Daunomycin ist in der GB-PS 10 03 383 beschrieben.
Wenn beim Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I des Anspruchs 1 die Halogenierung mit Jod durchgeführt wird, erfolgt die Reaktion in Gegenwart einer Base, z. B. Calciumoxid.
Besondere Arbeitsbedingunen sind nicht erforderlich; zweckmäßig wird die Reaktion bei Raumtemperatur durchgeführt, gegebenenfalls in der Wärme, zweckmäßig in einer inerten Gasatmosphäre.
Es wurde gefunden, daß es beim Ausgangsprodukt
Daunomycin besser ist, die Aminogruppe des Aminozuckers mit einer geeigneten Schutzgruppe zu schützen,
4i insbesondere wenn Jod als Halogenierungsmittel verwendet wird.
Zu diesem Zweck kann man diese Gruppe durch Bildung der Schiffschen Base mit Salicylaldehyd schützen.
•,n Die Schiffsche Base wird durch Umsetzung von Daunomycinhydrochlorid mit Salicylaldehyd gewonnen.
Durch die Halogenierungsreaktion mit Brom und Jod
wird das entsprechende 14-Brom oder 14-Jodderivat erhalten, das mit einem Alkalimetallacetat, wie Kaiium-
5i acetat. in einem polaren Lösungsmittel, wie Aceton, umgesetzt wird.
Die Reaktion wird kurze Zeit in der Wärme oder bei
verlängerter Reaktionszeit in der Kälte durchgeführt.
Das erhaltene 14-Acetoxyderivat von Daunomycin wird
6n durch alkalische Hydrolyse in das entsprechende 14-Hydroxyderivat übergeführt.
Insbesondere wurde gefunden, daß im Falle von ■IH-'Brömderivat die^Biidüngdes entsprechenden 14^Hy* droxyderivats durch direkte Behandlung des 14-Brömderivate selbst mit Alkali durchgeführt werden kann.
Wird als Ausgangsprodukt Daunomycin, dessen Aminogruppe des Aminözückers durch die Salicyliden-Schützgrüppe geschützt ist, verwendet wird die
Schutzgruppe in an sich bekannter Weise vor der Abtrennung des Endprodukts abgespalten. Insbesondere wird die Abspaltung der Salicylidengruppe durch Säurehydrolyse des N-Salicylidenadriamycins durchgeführt
Das erfindungsgemäße erhältliche Adriamycin wird in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
1,30 g Daunomycinhydrochlorid in 30 ml Methylalkohol und 100 ml wasserfreiem Dioxan werden mit 33 ml einer Lösung von Brom in Chloroform (10 g Brom in 100 ml Chloroform) behandelt
Nachdem das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen wunde, wird es unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit 5 bis 10 ml Chloroform aufgenommen und 3 bis 5 Volumen Diäthyläther werden hinzugefügt
1,10 g 14-Bromciciünomycinhydrochlorid werden ausgefällt und aus Chloroform Methane! umkrisiaUisiert; Fp. 177 bis 178° C.
Eine Lösung von 1,0 g 14-Bromdaunomycinhydrochlorid in 150 ml Methylalkohol wird mit 7OmI destilliertem Wasser behandelt, mit 0,1 η Nauiümhydroiid bis zu einem pH-Wert von 10,3 versetzt und bei diesem pH-Wert 20 Minuten stehengelassen. Die Reaktion wird in einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt.
Nach Verdünnung mit destilliertem Wasser wird die Lösung mehrmals "πίί Chloroform extrahiert bis zu einem völligen Verschwinden der Farbe im Lösungsmittel. Die vereinigten Chloroformextmicte werden über wasserfreiem Natriumsuifat getrocknet, unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen Konzentriert, mit 1,8 ml 0,6 η Salzsäure in wasserfreiem Methanol verletzt und mit 10 Volumina Äthyläther behandelt
Man erhält 0,72 g eines amorphen Niederschlags, der durch Kristallisieren aus Methanol/Propanol 0,45 g (37% Gesamtausbeute) Adriamycinhydrochlorid ergibt das bei 205 bis 210° C (Zers.) schmilzt
Beispiel 2
Ein Suspension von 0,60 g 14-Bromdaunomycinhydrochlorid, hergestellt wie in Beispiel 1, in 200 ml wasserfreiem Aceton wird mit 1,8 g pulverisiertem und geschmolzenem Kaliumacetat versetzt Die Suspension wird nach 45 Minuten am Rückfluß filtriert und die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird mit Chloroform aufgenommen und dann mit Äthyläther behandelt Der Niederschlag (0,45 g) wird durch Filtrieren durch eine Säule mit Silikagel gereinigt (Lösungsmittelsystem Methylenchlorid-Methanol-WasserflOO : 20 :2]).
Man erhält 150 mg 14-Acetoxydaunomycin das bei 196 bis 598° C schmilzt
Eine Lösung von 0,10 g 14-Acetoxydaunomycin in 30 ml Aceton-Methanol (2:1) wird mit 10 ml einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung versetzt Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und naph dem Verdünnen mit Wasser gründlich mit Chloroform extrahiert Die chloroformextrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Und unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen konzentriert Die konzentrierte Lösung wird mit 0,15 ml 0,6 η Salzsäure in wasserfreiem Methanol und dann mit drei Volumina Äthyläther versetzt Der amorphe Niederschlag wird durch eine Säule mit 40 g Cellulosepulver geleitet Man eluiert mit dem Lösungsmittelsy-
stem Propanol zu Äthylacetat zu Wasser (7:1 :2 im Volumina).
Die Fraktionen, die Adriamycin enthalten, werden vereinigt und zur Trockene eingedampft, wobei 43 mg (8,8% Gesamtdusbeute) Adriamycinhydrochlorid erhal-
ten wenden, das bei 204 bis 2i 0" C (Zers.) schmilzt
Beispiel 3
1,0 g Daunomycinhydrochlorid in 30 ml destilliertem Wasser wird mit 0,1 η Natriumhydroxid bis zu einem pH-Wert von 8,6 versetzt und dann mit 10 ml 10%iger Salicylaildehydlösung in Methanol behandelt Der Niederschlag wird aufgenommen, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol kristallisiert; man erhält 0,97 g Salicyliclendaunomycin, das bei 168 bis 170° C schmilzt
0,50 g Salicylidendaunomycin in 20 ml Tetrahydrofuran werden mit !0 m! wasserfreiem Methanol, 1,0 g Jod und 1,0 g Calciumoxid versetzt Die Mischung wird 40 Minuten lang vorsichtig am Rückfluß gehalten, filtiert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 22 ml Chloroform aufgenommen. Die unter Schütteln mit Wasser gewaschene und getrocknete Chloroformlösung wird auf ein kleines Volumen konzentriert und mit Petroläther versetzt, wodurch eine vollständige Ausfällung erzielt wird. Man erhält 0,41 g rohes 14-Jod-N-salicylidendaunomyciri.
Dieses Produkt wird mit 20 ml wasserfreiem Aceton aufgenommen, mit 0,80 g geschmolzenem und pulverisiertem Kaliumacetat behandelt und 20 Minuten am Rückfluß gehalten.
Die Suspension wird dann abgekühlt, filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft Der aus H-Acetoxysalicyliden-daunomycin bestehende Rückstand wird in einer Mischung von ^!eichen Teilen Methanol und Aceton gelöst und mit 18 ml wasserfreier 5%iger Natriumbicarbonatlösung versetzt
Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert Der Chloroformextrakt wird auf ungefähr 10 ml konzentriert und durch eine Säule mit 3 g Silikagel chromatographiert Es wird mit einer Mischung von Methylenchlorid- Petroläther-Methanol (100 : 50 : 5) eluiert
Die das Ausgangsprodukt und weitere Verunreinigungen Enthaltenden Fraktionen werden verworfen und die nachfolgenden gesammelt die durch Eindampfen 65 mg Salicylidenadriamycin, das bei 194° C (Zers.) schmilzt ergeben.
0,20 g Salicylidenadriamycin in 20 ml Chloroform werden dreimal mit je 10 ml 0,1 η Salzsäure extrahiert
Das gefärbte Produkt wird ganz in die wäßrige Phase übergeführt, in einer Stickstoffatmosphäre mit 0,1 η Natriumhydroxid bis auf einen pH-Wert von 8,6 alkalisch gemacht und m'·' Chloroform bis zum völligen Verschwinden der farbe extrahiert Die vereinigten und über wasserfreiem Natriumsulfat getrockneten Extrakte werden unter vermindertem Druck auf ungefähr 5 ml (konzentriert und mit 0,5 ml 0,6 η Salzsäure in Methanol und 10 Volumen wasserfreiem Äthyläther versetzt^
Man erhält 0,12 g (7,1% Gesamtausbeute) Adriamy
cinhydrochlorid,das bei 205 bis 2100C (Zers.) schmilzt

Claims (1)

Patentansprüche:
1.14-Halogendaunomycine der allgemeinen Formel:
CH1-Y
Adriamycin ist ein bekanntes Antibiotikum, das eine bakteriostatische und antitumorale Aktivität zeigt und zusammen mit seinen Derivaten in der BE-PS 7 13 773 beschrieben wird
Adriamycin hat die folgende Strukturformel:
DE1917874A 1968-04-12 1969-04-08 14-Halogendaunomycine, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von Adriamycin Expired DE1917874C3 (de)

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