DE2752115A1 - Antitumorglycoside und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Antitumorglycoside und verfahren zu deren herstellung

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DE2752115A1
DE2752115A1 DE19772752115 DE2752115A DE2752115A1 DE 2752115 A1 DE2752115 A1 DE 2752115A1 DE 19772752115 DE19772752115 DE 19772752115 DE 2752115 A DE2752115 A DE 2752115A DE 2752115 A1 DE2752115 A1 DE 2752115A1
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DE19772752115
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Federico Arcamone
Alberto Bargiotti
Giuseppe Cassinelli
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Pfizer Italia SRL
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Farmaceutici Italia SpA
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    • C07H5/04—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to nitrogen
    • C07H5/06—Aminosugars
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
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    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
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    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins

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Description

  • Antitumorglycoside und Verfahren zu deren Herstellung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Antitumorglycoside, die der Anthracyclinreihe angehören, und auf ein Verfahren zu deren Herstellung. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf die neuen Antitumormittel 3'-Epidaunomycin und 3' -Epiadriamycin.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiterhin auf bestimmte neue, zur herstellung der obgenannten neuen Mittel verwendbare Zwischenprodukte.
  • Die hier beschriebenen Verbindungen sind bei Versuchstieren bei der Behandlung von bestimmten Tuinorarten wirksam.
  • Das Verfahren gemäß der Erfindung beruht auf der Kondensation von Daunomycinon der Formel mit geschützten 1-Halogenderivaten eines neuen Aminodeoxyzuckers in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform oder Methylendichlorid, in Anwesenheit eines löslichen Silbersalzkatalysators, wie Silbertrifluormethansulfonat (AgS03CF3), und Molekularsieben als Dehydratisierungsmitteln gemäß dem in der GB-Anmeldung 18098/75 beschriebenen Verfahren.
  • Die Reaktion ist nach kurzer Zeit (1 Stunde) beendet und verläuft stereospezifisch; es wird lediglich das geschützte a-Glycosid der Formel in hoher Ausbeute erhalten.
  • Das geschützte 1-Halogenderivat der neuen Aminczuckers ist die neue Zwischenverbindung 2,3,6-Trideoxy-4-0-p-nitrobenzoyl-3-trifluoracetamido-L-xylo-hexopyranosylchlorid der Formel die von 3-Amino-2,3 ,6-trideoxy-L-xylo-hexose (3-Epidaunosamin) der Formel stammt, welche in der D- und L-Reihe bisher unbekannt war.
  • Aus dem geschützten Glycosid (II) wird nach Entfernung der Schutzgruppen das Endprodukt 3'-Epidaunomycin der Formel erhalten und als Hydrochlorid isoliert.
  • Die nachfolgende Behandlung der Verbindung (V) gemäß dem in der US-PS 3 803 124 beschriebenen Verfahren ergibt die Verbindung der Formel nämlich 3'-Epiadriamycin, das als Hydrochlorid isoliert wird.
  • Die Zwischenverbindung 2,3,6-Trideoxy-4-0-p-nitrobenzoyl-3-trifluoracetamido-L-xylo-hexopyranosylchlorid (III) wurde ausgehend von Methyl-2, 3 ,6-trideoxy-3-trifluoracetamido-a-L-ribo-hexopyranosid (VII) erhalten, welches gemäß dem in der GB-Anmeldung 18098/75 beschriebenen Verfahren hergestellt worden war. Durch Umsetzen der Verbindung (VII) mit ISethansulfonylchlorid in trockenem Pyridin wird das kristalline 4-O-ethansulfonylderivat (VIII) erhalten.
  • (VII: R = H) (VIII: R = -S02-C!!3) Die Behandlung der Verbindung (VIII) mit Natriumbenzoat in N,N-Dimethylformamid während 5 Stunden bei 120°C ergibt das Methyl-4-O-benzoyl-2, 3 ,6-trideoxy-3-trifluoracetamido-a-L-xylo-hexopyr;nosid (IX). Die Behandlung der Verbindung (IX) mit einer katalytischen Menge Natrium in trockenem Methanol ergibt MethyL-2,3,6-trideoxy-3-trifluoracetamido-a-L-xylohexopyranosid (X), das anschließend mit p-Nitrobenzoylchlorid in trockenem Pyridin reagieren gelassen wird, wobei das entsprechende kristalline 4-O-p-Nitrobenzoat (XI) erhalten wird.
  • Die Umsetzung der Verbindung (XI) in Essigsäure und Chloroform mit Chlorwasserstoff bei OOC während 1 Stunde und nachfolgende Behandlung mit p-Nitrobenzoylchlorid in trockenem Pyridin ergibt 1,4-Di-0-p-nitrobenzoyl-2,3,6-trideoxy-3-trifluoracetamido-L-xylohexopyranose Die Behandlung der Verbindung (XII) mit trockenem Chlorwasserstoff in Chloroform während 1 Stunde bei OOC ergibt schließlich die gewünschte neue Zwischenverbindung (III).
  • Herstellung der Zwischenverbindung 2,3,6-Trideoxy-4-0-p-nitrobenzoyi-3-trifluoracetamido-L-xylo-hexopyranosylchlorid (III) Eine Lösung von 2 g (3 mMol) Methyl-2,3,6-trideoxy-3-trifluoracetamido-a-L-ribo-hexopyranosid (VII) in 28 ml trockenem Pyridin wird bei OOC mit 1,2 ml Methansulfonylchlorid behandelt.
  • 0 Nach 16 Stunden bei 20 C wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und dann mit Chloroform extrahiert. Die Reinigung des Rohproduktes, das aus dem Chloroformextrakt erhalten wird, durch Chromatographie auf einer Silikagelsäule unter Verwendung von 95:5 Chloroform-Aceton als Eluierungsmittel ergibt 2,15 g (80 e) kristallines Elethyl-2,3,6-trideoxy-4-0-methansulfonyl-3-trifluoracetamido-a-L-ribo-hexopyranosid (VIII), Fp. 118 - 1190C, l«]D = -61°,(c = 0,3 in CHCl3), m/e 304 (M-31). Das NMR-Spektrum (CDCl3) zeigt Hauptabsorptionen bei 1,35 (d, CH3-C-5), 3,07 (s, -OCH3), 3,40 (s, CH3-S02-) und 7,95 6 (breites s, NH).
  • 2 g (6 mMol) der Verbindung (VIII) und 2,8 g Natriumbenzoat in 100 ml trockenem N,N-Dimethylformamid werden 5 Stunden auf 1200C erhitzt. Die Mischung wird in Eiswasser gegossen und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird auf einer Silikagelsäule unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei 1,7 g (80 8) reines Methyl-4-0-benzoyl-2, 3,6-trideoxy-3-trifluoracetamido-a-L-xylohexopyranosid (IX) als Sirup erhalten werden, land = -82,3° (c = 0,6 in CHCl3).
  • Das NMR-Spektrum (CDCl3) zeigt Absorptionen bei 1,30 (d, CH3-C-5), 3,53 (s, -OCH3), 5,03 (m, C-1-H und C-4-H) und 7,27 - 8,3 6 (m, 5 aromatische H und NH).
  • 1,65 g (4,5 mMol) der Verbindung (IX) werden in 20 ml trockenem Methanol, enthaltend eine katalytische Menge Natrium (5 mg), 0 gelöst. Nach 8 Stunden bei 20 C wird die Lösung nach Neutralisation mit festem Kohlenstoffdioxyd zur Trockene eingedampft.
  • Ein Chloroformextrakt des Rückstandes wird auf einer Silikagelsäule chromatographiert (Elution mit 95:5 Chloroform-Methanol), wobei 1,04 g (90 %) Methyl-2,3,6-trideoxy-3-trifluoracetamidoa-L-xylo-hexopyranosid als Sirup erhalten werden, [a3D = -540 (c = 0,75 in CHCl3). Das NMR-Spektrum zeigt Absorptionen bei 1,26 (d, CH3-C-5), 1,63 und 2,33 (zwei m, C-2-lI2), 3,36 (s, -O-CH3) und 4,80 (d, C-1-H) und 7,96 6 (breites s, -NH-).
  • 1 g (4 mMol) der Verbindung (x) in 30 ml trockenem Pyridin wird mit 1,4 g p-Nitrobenzoylchlorid bei OOC behandelt. Nach 18 Stun-0 den bei 20 C wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser bis zur tQeutralität gewaschen. Durch Kristallisieren aus Chloroform-Xthe.r werden 1,3 g (80 %) Methyl-2,3,6-trideoxy-4-0-p-nitrobenzoyl-3-trifluoracetamido-a-L-xylohexopyranosid (XI) erhalten, Fp. 155-1560C; 0 [al = -98 (c = 0,3 in CHC13); m/e 375 (M-31). Das NMR-Spektrum zeigt Absorptionen bei 1,15 (d, CH3-C-5), 1,75 und 2,28 (zwei m, C-2-H2), 3,83 (s, -OCH3), 4,7 bis 5,1 (m, C-1-H und C-4-H) und 7,73 - 8,26 6 (m, 4 aromatische H und NH). Eine Lösung von 1 g der Verbindung (XI) in 20 ml riethylendichlorid und 12 ml Essigsäure wird mit trockenem Chlorwasserstoff bei OOC gesättigt.
  • 0 Nach 20 Stunden bei 20 C wird die Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand, in 16 ml trockenem Pyridin gelöst, bei OOC mit 1 g p-Nitrobenzoylchlorid behandelt.
  • 0 Nach 3 Stunden bei 20 C wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und aus Chloroform-Ather kristallisiert, wobei 1,1 g (80 %) 1,4-Di-O-p-nitrobenzoyl-3-trifluoracetamido-L-xylohexopyranose erhalten werden, Fp. 118 bis 0 120 C; m/e 495 (M-N02). Eine Lösung von 1 g der Verbindung (XII) in 25 ml Methylendichlorid wird mit trockenem Chlorwasserstoff 0 1 Stunde lang bei O C gesättigt. Ein Niederschlag von p-Nitrobenzoesäure wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft, um Acidität vollständig zu entfernen. Das erhaltende rohe 2,3,6-Trideoxy-4-O-p-nitrobenzoyl-3-trifluoracetamido-L-xylo-hexopyranosylchlorid (III, 0,78 g, 95 %) wird ohne weitere Reinigung verwendet.
  • B e i s p i e 1 1: 3'-Epidaunomycin (V) 1 g Daunomycinon (1) in 100 ml trockenem Methylendichlorid wird mit 0,7 g 2,3,6-Trideoxy-4-0-p-nitrobenzoyl-3-trlfluoracetamido-L-xylo-hexopyranosylchlorid (III) in Anwesenheit von 10 g Molekularsieb (4 2-Merek) und 0,33 g AgS03CF3 unter starkem Rühren 1 Stunde lang bei Raumtemperatur behandelt. Die Reaktionsmischung wird mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Die organische Phase wird abgetrennt und im Vakuum eingedampft. Chromatographische Reinigung des rohen Rückstandes auf einer Kieselsäuresäule unter Verwendung von 2:1 Benzol-Äthylacetat als Eluierungsmittel ergibt 1,1 g (83 %) der Verbindung (II), Fp. 164 - 1650C.
  • Eine Lösung von 0,5 g der Verbindung (11) in 30 ml Aceton wird mit 30 ml 0,2N wässerigem Natriumhydroxyd bei OOC behandelt.
  • Nach 45 Minuten wird die Reaktionsmischung mit wässerigem N Chlorwasserstoff auf pH 4,5 eingestellt und dann mit Chloroform extrahiert, um Verunreinigungen zu entfernen. Die auf einen pH-Wert von 8,5 eingestellte wässerige Phase wird wiederholt mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, werden auf ein kleines Volumen (5 ml) eingedampft.
  • Bei Zusatz einer stöchiometrischen Menge methanolischen Chlorwasserstoffs und Diäthyläther im Überschuß werden 0,24 g (80 %) 3'-Epidaunomycin (V) äis Hydrochlorid erhalten, Fp.
  • 162 - 1630C, [a]D = +1730 (c = 0,06 in MeOH).
  • B e i s p i e 1 2: 3'-Epiadriamycin (VI) 0,2 g des Endproduktes von Beispiel 1 in 2,8 ml trockenem Methanol und 8 ml Dioxan werden mit 0,2 ml Xthylorthoformiat und 0,73 ml einer Lösung von Brom in trockenem Chloroform (0,93 g in 10 ml) behandelt.
  • Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wird'die Reaktionsmischung in eine Mischung aus 40 ml Diäthyläther und 20 ml Petroläther gegossen. Der erhaltene Niederschlag wird nach Filtrieren und Waschen mit Diäthyläther in 4 ml Aceton gelöst und mit wässerigem 0,25N Bromwasserstoff (4 ml) behandelt. Nach 15 Stunden bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit 4 ml Wasser versetzt und wiederholt mit Chloroform extrahiert, um Abbauprodukte zu entfernen. Die wässerige Phase wird hierauf mit n-Butanol extrahiert. Bei Konzentrieren im Vakuum auf ein kleines Volumen und Behandlung mit Diäthyläther werden 0,17 g eines festen Produktes erhalten, das in 4 ml wässerigem 0,25N Brom wasserstoff gelöst und mit 0,3 g Natriumformiat in 4,5 ml Wasser behandelt wird. Die Reaktionsmischung wird 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 80 ml 2:1 Chloroform-Methanol gelöst und zweimal mit je 35 ml 2,5 % wässerigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die wässerige Phase wird mit Chloroform extrahiert, bis die Extrakte nicht mehr gefärbt sind, worauf die organische Phase mit den Chloroformextrakten vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ein kleines Volumen (20 ml) eingedampft wird. Die mit wasserfreiem methanolischen Chlorwasserstoff auf einen pH-Wert von 3,5 (Kongorot) eingestellte rote Lösung wird mit überschüssigem Diäthyläther gemischt, wobei 0,08 o 3'-Epiadriamycin (VI) als Hydrochlorid erhalten werden, Fp.
  • 158 - 1600C, [a]D = +1580 (c = 0,05 in treOH).

Claims (1)

  1. Patentansprüche: 1. 3-Amino-2, 3, 6-trideoxy-L-xylo-hexose (3-Epidaunosamin) der Formel 3'-Epidaunomycin.
    3. 3'-Epiadriamycin.
    4. Verfahren zur Herstellung von 3-Epidaunosamin (IV), dadurch gekennzeichnet, daß man Mcthyl-2,3,6-tridcoxy-3-trifluoracetamido-«-L-ribohexopyranosid mit p-Nitrobenzoylchloridschützt, das geschützte Derivat in Chloroform oder Methylendichlorid mit Chlorwasserstoff zum entsprechenden 1,4-Di-O-p-nitrobenzoylderivat umsetzt, dieses Derivat mit trockenem Chlorwasserstoff behandelt und das 3-Epidaunosamin als 1-chlorgeschUtztes Derivat isoliert.
    5. Verfahren zur Herstellung von 3'-Epidaunomycin, dadurch gekennzeichnet, daß man Daunomycinon mit dem geschützten 1-Chlorderivat des Aminozuckers (IV) in Anwesenheit eines Silbersalzkatalysators und eines Molekularsicb-Dehydratisierungsmittels kondensiert.
    6. Verfahren zur Herstellung von 3'-Epiadriamycin, dadurch gckennzeichnet, daß man 3'-Epidaunomycinhydrochlorid in trockenem Methanol und Dioxan mit Xthylorthoformiat und Brom behandelt und das so erhaltene Bromderivat mit Natriumformiat hydrolysiert.
    7. Arzneimittel enthaltend wenigstens eine der Verbindungen der Ansprüche l bis 3 in üblichen pharmazeutisch verträglichen Trägern, gegebenenfalls neben üblichen Zusätzen.
DE19772752115 1976-11-24 1977-11-22 Antitumorglycoside und verfahren zu deren herstellung Withdrawn DE2752115A1 (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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