DE2757102C2 - Anthracyclinglycoside, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel - Google Patents
Anthracyclinglycoside, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische MittelInfo
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Description
4. Pharmazeutische Mittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, übliche Träger
und/oder Formulierungsmittel.
Die Erfindung betrifft Anthracyclinglycoside der allgemeinen Formel:
O OH
in der X
H3C-
-O
NH2
H3CO
COCH2R
OH
oder
H3C-
H3CO-1
-O
NH2
bedeutet und R für Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe steht.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und
pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten.
Die erfindungsgemäßen Glycoside werden insbesondere durch Verbindungen repräsentiert, in welchen eine
3-Amino-2,3,6-tridesoxy-4-0-methyl-L-hexopyranose glycosidisch an ein tetracyclisches Aglycon mit einem
Hydroxyanthrachinonchromophorsystem der Formel:
O OH
C-CH3
CH3O O OH OH
gebunden ist.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beruht auf der Kondensation eines ausgewählten
tetracyclischen Aglycons mit geschützten 1-Halogenderivaten von Aminodesoxyzuckern, nämlich
2,3,6-Tridesoxy-3-trifluoracetamido-<1-O-methyl-L-lyxo-hexopyranosylchIorid (H-E) und 2,3,6-Tridesoxy-3-trifiuoracetamido^-O-methyl-a-L-arabino-hexopyranosylchlorid
(HI-E)
H3C-
-O
-Cl
H3C
H3CO
NH C = O
CF3 (Π-Ε)
wobei die geschützten Glycoside (IV) und (VI) erhalten werden:
Il
C-CH3
O OH
OH
(IV: R' =—C-CF3)
(V: R' = H)
(VI: R'=—C-CF3) (VlI: R' = H)
30
40
•45
50
55
ft 5
H3CO
NH-R'
aus welchen nach Entfernung der Schutzgruppe die Endprodukte (V) und (VII) erhalten werden.
Die Kondensationsreaktion zwischen den Aglyconen (I) und den geschützten Halogenzuckem (H-E) und
(HI-E) unter Bildung der Glycosidbindung wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform
oder Methylenchlorid, in Anwesenheit eines löslichen Silbersalzes als Katalysator, wie Silbertrifluormethansulfonat
(AgSOiCF1), und Molekularsieben als Dehydratisierungsmitteln entsprechend der in der
DE-OS 26 18 822 beschriebenen Methode durchgeführt.
Die Ausgangsverbindungen für die Anthracyclinglycoside sind Methyl^^.o-tridesoxy-S-trifluoracetamido-tf-L-lyxo-hexopyranosid
(H-A) und Methyl^^o-tridesoxy-S-trifluoracetamido-u-L-arabino-hexopyranosid
(HI-A) (vgl. DE-OS 25 10 926):
OCH3
H3C-
— O
NH-CO-CF3
RO
(II-A: R = H) (II-B: R = CH3)
OCH3
H3C
RO
NH-CO-CF3
(HI-A: R = H)
(HI-B: R = CH3)
(HI-B: R = CH3)
Bei der Behandlung der Ausgangsverbindungen (II-A) und (IH-A) mit Diazomethanbortrifiuoridätherat in
Methylenchlorid (vgl. J. O. Deferrari et al. in Methods in Carbohydrate Chemistry, Bd. VI, Seite 365,1972, Academic
Press, New York) werden die neuen 4-0-Methylderivate (II-B) und (IH-B) in guter Ausbeute erhalten.
Durch Säurehydrolyse werden die Verbindungen (H-C) und (HI-C)
OH
H3C-
-O
H3C-
H3CO
NH-CO-CF3
H3CO-1
-O
H, OH
(H-C)
NH-CO-CF3 (IH-C)
erhalten, die die freie OH-Gruppe in 1-Stellung enthalten. Diese Verbindungen werden mit p-Nitrobenzoylchlorid
in Pyridin umgesetzt, wobei die entsprechenden 1-0-p-Nitrobenzoylderivate (H-D) und (IH-D)
H3C
H1OR
NH-CO-CF3
H,0R
H3C-
H3CO-1
-O
NH-CO-CF3 (HI-D)
steht, erhalten werden, die bei Behandlung mit trockenem Chlorwasserstoff in wasserfreiem Methylenchlorid in
die entsprechenden 1-Chlorderivate (H-E) und (HI-E) umgewandelt werden.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird z. B. an der Umsetzung von Daunomycin
O OH
COCH3
CH3O O HO
OH
als Reaktant vom Anthracyclinontyp mit 2,3,6-Tridesoxy-4-0-methyl-3-trifluoracetamido-L-lyxo-hexopyranosylchlorid
(H-E) bzw. 2,3,6-Tridesoxy-4-0-methyl-3-trifluoracetamido-ίr-L-arabino-hexopyranosylchlorid
(M-E) als Reaktant vom Halogenzuckertyp erläutert. Die Kopplungsreaktion ergibt die geschützten Glycoside
(IV) und (VI), aus denen durch milde alkalische Behandlung zur Entfernung der N-Trifluoracetylgruppe
4'-O-Methyldaunomycin (V) bzw. 4'-Epi-4'-O-methyldaunomycin (VII) erhalten und als kristalline Hydrochloride
isoliert werden. Die nachfolgende Behandlung der Verbindungen (V) und (VII) gemäß den in der
US-FS 38 03 124 beschriebenen Verfahren ergibt 4'-0-Meihyladriamycin (VIII) bzw. 4'-Epi-4'-O-rnethy!adriamycin
(IX):
O OH
COCH2R
OH
CH3O O HO H O
H3C
(IV: R' = H, R' = COCF3)
(V: R = R' = H)
(VIII: R = OH, R' = H)
(V: R = R' = H)
(VIII: R = OH, R' = H)
COCH2R
OH
(VI: R = H, R' = COCF3)
(VII: R = R' = H)
(IX: R = OH, R' = H)
(VII: R = R' = H)
(IX: R = OH, R' = H)
NHR'
H3CO
Die neuen Verbindungen (V), (VIII), (VII) und (IX) sind antimikotisch wirksam und sind wertvolle therapeutische
Mittel zur Behandlung von Tumoren bei Tieren.
Die therapeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ist an BDFj-Mäusen (C57BL/6
X DBA)1, denen man pro Maus 105 Zellen L1210 ascitic leukaemia oder 106 Zellen P388 ascitic leukaemia i.p.
injiziert hatte, untersucht worden. Die i.p. Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen in der
Hydrochloridform, gelöst in destilliertem Wasser, wurde 1 Tag nach der Inokulation der Tumore vorgenommen.
Die Wirksamkeiten der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zur Wirksamkeit des Daunomycins
gegen P388 leukaemia, die sehr empfindlich gegen Anthracyclinverbindungen reagieren, sind in Tabelle 1
zusammengefaßt.
Wirksamkeit gegen P388 leukaemia
Verbindung
Dosis (mg/kg) T/C*) (%)
Toxizität (tote Versuchstiere/ Versuchstiere gesamt)
10
30 35 40 45 50 55 60 65
Daunomycin (Vergleichsverbindung)
4'-O-Methyldaunomycin · HCl (V)
15 4'-Epi-4'-O-methyldaunomycin ■ HCi (VlI)
| 2,9 | 169 | 2/10 |
| 4,4 | 169 | 7/10 |
| 6,6 | 160 | |
| 2,9 | 156 | 3/10 |
| 4,4 | 191 | 7/10 |
| 6,6 | 139 | |
| 4,4 | 150 | |
| 10,0 | 143 | |
| 20,0 | 174 | 9/9 |
| 40,0 | 34 | |
*) Verhältnis der mittleren Überlebenszeit (T) der mit den Testverbindungen behandelten Mäuse zur mittleren Überlebenszeit (C) der Kontrollmäuse x 100
Die in Tabelle 1 zusammengefaßten Ergebnisse zeigen, daß das 4'-O-Methyldaunomycin bei einer Dosis von
4,4 mg/kg wirksamer ist als das Daunomycin (Vergleichssubstanz). Das 4'-Epi-4'-O-methyldaunomycin weist
einen weiten Bereich aktiver Dosen (z. B. von 4,4 bis 20 mg/kg) auf und ist weniger toxisch als das Daunomycin
(Vergleichssubstanz). Das 4'-Epi-4'-O-methyldaunomycin zeigt selbst bei einer Dosis von 20 mg/kg noch keine
Toxizität, während die optimale nicht toxische Dosis beim Daunomycin bei 2,9 mg/kg liegt.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Adriamycinderivate im Vergleich zum Adriamycin (Vergleichssubstanz)
wurde gegen L1210 leukaemia untersucht, da der Stamm P388 leukaemia zu empfindlich gegen Adriamycin
ist und es daher sehr schwierig ist, die technische Überlegenheit der erfindungsgemäßen Adriamycinderivate
gegen diesen Stamm zu demonstrieren. Die Ergebnisse der Vergleichsversuche sind in der folgenden
Tabelle 2 zusammengefaßt.
Wirksamkeit gegen L1210 leukaemia
Verbindung
Dosis (mg/kg) TC %
!.Versuch
2. Versuch
Toxizität tote Versuchstiere/Versuchstiere gesamt
| 4,4 | 169 | 175 | 3/20 |
| 6,6 | 175 | 187 | |
| 10,0 | 187 | 312 | 1/20 |
| 4,4 | 287 | 275 | 17/18 |
| 6,6 | 231 | 62 | |
| 10,0 | 75 | ||
| 6,6 | 169 | 2/10 | |
| 10,0 | 187 | 9/10 | |
| 15,0 | 181 | ||
| 22,5 | 87 | ||
Adriamycin (Vergleichsverbindung)
4'-O-Methyladrainycin ■ HCl (viii)
4'-Epi-4'-O-methyladriamycin · HCl (IX)
Die in Tabelle 2 zusammengefaßten Ergebnisse zeigen, daß 4'-O-Methyladriamycin in zwei Versuchen eine
bessere Wirksamkeit aufweist als das Adriamycin (Vergleichssubstanz). Die erfindungsgemäßen Verbindungen
zeigen bei Dosen von 4,4 und 6,6 mg/kg eine Erhöhung der Überlebenszeit von 130 bis 212%, während Adriamycin
bei der optimalen nicht-toxischen Dosis von 6,6 mg/kg die Überlebenszeit nur um 75 % erhöht.
Die im Vergleich zum Adriamycin höhere Wirksamkeit von 4'-O-Methyladriamycin gegen L1210 leukaemia
ist von großer Bedeutung.
Das 4'-Epi-4'-O-methyladriamycin weist eine gleich gute Antitumorwirksamkeit wie das Adriamycin auf,
wobei es jedoch weniger toxisch ist als das Adriamycin.
Die Vergleichsversuche zeigen, daß die Substitution der Hydroxygruppe in 4'-Stellung des Aminozuckers
durch eine Methoxygruppe mit einer beachtlichen Verbesserung der Antitumorwirksamkeit der Verbindungen,
insbesondere im Vergleich zu Adriamycin, verbunden ist. Die Epimerisierung des4'-Substituenten ist mit einer
Herabsetzung der allgemeinen Toxizität der Verbindungen, ermittelt an mit Tumorzellen infizierten Mäusen,
verbunden.
Herstellung des Zwischenproduktes 2,3,6-Tridesoxy-4-0-methyl-3-trinuoracetamido-L-lyxo-hexopyranosylchlorid (H-E)
ι Eine Lösung von 2,57 g (10 mMol) Methyl^^o-tridesoxy-B-trifluoracetamido-ff-L-lyxo-hexopyranosid (H-A)
in 45 ml trockenem Methylenchlorid wurde bei O0C mit 0,1 ml Bortrifluoridätherat behandelt. Während die
Temperatur bei 00C gehalten wurde, wurde Diazomethan in Methylenchlorid zugesetzt, bis die Lösung eine
mattgelbe Farbe zeigte. Nach 90 Minuten bei 00C wurde ein weißer Feststoff(Polymethylen) abfiltriert und das
, Filtrat nacheinander mit 10%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet. Der durch Eindampfen erhaltene Rückstand wurde aus Äthyläther-Hexan
kristallisiert. Es wurden 2,3 g (85%) reines Methyl^^o-tridesoxy^-trifluoracetamido^-O-methyl-a'-L-lyxo-
ι, hexopyranosid (H-B) erhalten.
Fp. 137-138°C, Hfl-150° (c = 1 in CHCl3);
Massenspektrum m/e 271 (M+).
Massenspektrum m/e 271 (M+).
Das NMR-Spektrum (CDCl1) zeigt Absorptionen bei 1,23 (d, CH3-C-5), 3,23 und 3,40 (zwei s, -OCH1) und
L 4,70 δ (breites s, C-I-H).
Eine Lösung von 2,17 g (8 mMol) der Verbindung (H-B) in 40 ml Essigsäure wurde mit 160 ml Wasser versetzt
und 1 Stunde auf 1000C erwärmt. Die Lösung wurde eingeengt und der erhaltene Rückstand aus Aceton-Hexan
|i umkristallisiert. Es wurden 2 g (97%) 2,3,6-Tridesoxy-3-trifluoracetamido-4-O-methyl-ff-L-lyxo-hexopyranose
j^j (H-C) erhalten.
Fp. 193-194°C, [ff]D-130° (c = 0,97 in CHCl3),
f Massenspektrum m/e 257 (M+).
$ Das NMR-Spektrum (CDCl3) zeigt Absorptionen bei 1,23 (d, CH3-C-5), 3,50 (s, CH3O) und 5,40 δ (breites s,
/I C-I-H).
j| Eine Lösung von 1,68 g (6,53 mMol) der Verbindung (H-C) in 48 ml trockenem Pyridin wurde bei O0C unter
4l Rühren mit 2,52 g p-Nitrobenzoylchlorid behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 14 Stunden bei Raumtemperatur
gehalten und dann in Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser neutral
gewaschen. Das 1-p-Nitrobenzoat (Mischung aus a- und jß-Anomer) wurde in Chloroform gelöst und über
Magnesiumsulfat getrocknet. Der durch Eindampfen erhaltene Rückstand ergab 2,4 g 2,3,6-Tridesoxy-4-O-methyl-l-O-p-nitrobenzoyl-3-trifluoracetamido-L-lyxo-hexopyranose
(H-D).
Ausbeute: 92%, Fp. 168-1700C, [a]fl-38° (c = 0,45 in CHCl3),
Massenspektrum m/e 240 /m — OOC
Eine Lösung von 1,05 g (2,5 mMol) der Verbindung (H-D) in trockenem Methylenchlorid wurde bei 00C mit
trockenem Chlorwasserstoff gesättigt. Der p-Nitrobenzoesäureniederschlag wurde unter wasserfreien Bedingungen
abfiltrierl und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Das erhaltene 2,3,6-Tridesoxy-4-O-methyl-3-trifluoracetamido-L-lyxo-hexopyranosylchlorid
(H-E) (0,69 g) wurde ohne weitere Reinigung für die Kopplungsreaktion verwendet.
Herstellung des Zwischenproduktes 2,3,6-Tridesoxy-4-O-methyl-3-trifluoraceiarnido-ff-L-arabino-hexopyranosylchlorid (IH-E)
Bei Behandlung von 2,57 g (10 mMol) Methyl^^jo-tridesoxyO-trifluoracetamido-a-L-arabino-hexopyranosid
(HI-A) in Methylenchlorid mit Diazomethan/Bortrifluorid, wie oben beschrieben, wurden 1,7 g (63 %) des
entsprechenden 4-O-Methylderivats erhalten.
Fp. 185°C, [a]2 D 3 -101° (c = 1 in CHCl3),
Massenspektrum m/e 271 (H+).
NMR-Spektrum (CDCl3): 1,31 (d, CH3-C-5), 3,30 und 3,43 (zwei s, OCH3) und 4,70 δ (breites s, C-I-H).
Durch Säurehydrolyse von 1,63 g (6 mMol) der Verbindung (IH-B) wurden 1,51 g (98 %) 2,3,6-Tridesoxy-4-O-methyl-3-trifluoracetamido-L-arabino-hexopyranose
(III-C) erhalten.
Fp. 2010C, Ia]2D3 -12,7° (c = 0,48 in CHCl3),
Massenspektrum m/e 257 (M+).
Die Behandlung von 1,41 g (5,5 mMol) der Verbindung (ΙΠ-C) mit p-Nitrobenzoylchlorid in Pyridin ergab
1,78 g (80%) des entsprechenden 1-O-p-Nitrobenzoylderivats (III-D).
Fp. 159-1600C, la]2 D 3 -33,5° (c = 0,47 in CHCl3),
Massenspektrum m/e 240 (Μ — θεό—C?— NO2V
Eine Lösung von 1,6 g (4 mMol) der Verbindung (HI-D) in trockenem Methylenchlorid wurde bei 00C mit
trockenem Chlorwasserstoff gesättigt. Nach Abfiltrieren der ausgefällten p-Nitrobenzoesäure wurde die Lösung
zur Trockene eingedampft, wobei 1,1 g 2,3,6-Tridesoxy-4-0-methyl-3-triΠuoracetamido-α-L-arabino-hexopyranosylchlorid
(HI-E) erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCI,): 1,34 (d, CH1-C-S), 3,44 (s, CH1O-C-H) und 6,17 δ (breites s, C-I-H).
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
4'-O-Methyldaunomycin (V) (IMI 69)
4'-O-Methyldaunomycin (V) (IMI 69)
Eine Lösung von 1 g (2,5 mMol) Daunomycin in 100 ml trockenem Methylenchlorid wurde mit 0,69 g2,3,6-Tridesoxy^-O-methylO-trifluoracetamido-L-lyxo-hexopyranosylchlond
(H-E) und 7 g Molekularsieb (4 Ä Merck) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit 0,78 g AgSO1CF, in wasserfreiem Äthyläther unter starkem Rühren
behandelt. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit einer gesättigten wässerigen
NaHCO,-Lösung neutralisiert und die organische Phase abgetrennt und im Vakuum eingedampft. Durch chromatographische
Reinigung des rohen Rückstandes auf einer Kieselsäuresäule unter Verwendung von 99:1
Chloroform-Aceton als Eluierungsmittel wurden 0,9 g 4'-O-Methyl-N-trifiuoracetyldaunomycin (IV) erhalten.
Fp. 151-152°C, [a]D+250° (c = 0,06 in CHCl.,).
Das NMR-Spektrum (CDCl,) zeigte Absorptionen bei 1,23 (d, CH,-C-5'), 2,40 (s, CH3-CO), 3,53 (s,
C-4'-O-CH,), 4,03 (s, C-4-O-CH.,), 5,20 (breites s, C-7-H), 5,50 (breites s, C-l'-H), 6,43 (NH), 7,16-8,06 (m,
aromatische Protonen), 16,26 und 17,74 δ (zwei s, phenolisches OH).
Eine Lösung von 0,5 g der Verbindung (IV) in30 ml Aceton wurde mit 30 ml 0,1 η wässerigem Natriumhydroxyd
behandelt und unter StickstofTbei Raumtemperatur gerührt. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung
mit 1 η wässerigem ChlorwasserstofTauf einen pH-Wert von 3,5 eingestellt und dann mit Chloroform extrahiert,
um vorhandene Verunreinigungen zu entfernen. Die auf pH 8,5 eingestellte wässerige Phase wurde mit Chloroform
in 50- und 30 rnl-Portionen extrahiert. Der über Na2SO4 getrocknete organische Extrakt wurde auf ein kleines
Volumen eingeengt und mit 0,5 η methanolischem ChlorwasserstofTauf pH 4,5 angesäuert. Durch Zusetzen
von überschüssigem Diäthyläther wurden 0,4 g 4'-O-Methy!daunomycin (V) als Hydrochlorid erhalten.
Ausbeute: 90%, Fp. 173°C (Zers.), [α]ο+210° (c = 0,04 in CH3OH); Dünnschichtchromatographie auf Merck
Kieselgel F254-PIaUe, 150:42:6 Chloroform-Methanol-Wasser als Lösungsmittel: Rf 0,40 (Daunomycin
RfO,25).
4'-O-Methyladriamycin (VIII) (IMI 80)
Eine Lösung der Verbindung (V) in einer Mischung aus Methanol und Dioxan wurde mit Brom behandelt,
wobei das entsprechende 14-Bromderivat erhalten wurde. Durch nachfolgende Behandlung mit einer wässerigen
Natriumformiatlösung bei Raumtemperatur während 4 Tagen wurde 4'-O-Methyladriamycin (VIII) erhalten,
das als Hydrochlorid isoliert wurde.
Fp. 177°C (Zers.), [a]2 D 3 +259° (c = 0,046 in CH1OH).
4'-Epi-4'-O-methyldaunomycin (VII) (IMI 74)
Die Herstellung der obigen Verbindung, ausgehend von Daunomycinon (I) und 2,3,6-Tridesoxy-4-O-methyl-3-trifluoracetamido-a-L-arabino-hexopyranosylchlorid
(III-E), erfolgte nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren.
4'-Epi-4'-O-methyldaunomycin (VII) wurde als Hydrochlorid in Form von orangeroten Kristallen erhalten.
4'-Epi-4'-O-methyldaunomycin (VII) wurde als Hydrochlorid in Form von orangeroten Kristallen erhalten.
Fp. 192°C (Zers.), la]2 D 3 +270° (c = 0,047 in CH3OH).
4'-Epi-4'-O-methyladriamycin (IX) (IMI 79)
Die Hydroxylierung der Verbindung (VII) am Kohlenstoffatom 14 über das 14-Bromderivat wurde entsprechend
dem in der US-PS 38 03 124 beschriebenen Verfahren durchgeführt. Es wurde das 4'-Epi-4'-O-methyladriamycin
(IX) als Hydrochlorid in Form von orangeroten Kristallen erhalten.
Fp. 170°C (Zers.), [a)2 D 3 +252° (c = 0,052 in CH3OH).
Claims (3)
I
X
Λ
0
NH
)
ϊίΎ
bedeutet und R für Wasserstoff oder eine H>droxylgruppe steht.
2. 4'-O-Methyladriamycin.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
jeweils in an sich bekannter Weise
a) für den Fall, daß in der obigen allgemeinen Formel R Wasserstoff ist, Daunomycinon mit 2,3,6-Tridesoxy^-O-methylO-trifluoracetamido-L-Iyxo-hexopyranosylchlorid
oder 2,3,6-Tridesoxy-4-O-methyl-3-trifluoracetamido-ff-L-arabino-hexopyranosylchlorid
kondensiert und die N-Trifluoracetylgruppe durch milde alkalische Behandlung abspaltet bzw.
b) für den Fall, daß in der obigen allgemeinen Formel R eine Hydroxylgruppe bedeutet, die in der Verfahrensstufe
a) erhaltenen Verbindungen mit Brom behandelt und das entsprechende 14-Bromderivatmit
Natriumformiat hydrolysiert.
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