DE3207021A1 - Aminoacridin-(alpha)- und/oder (beta)-(d)-n-glykosid- und/oder aminoacridin-(alpha)- und/oder (beta)-(l)-n-glykosidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
Aminoacridin-(alpha)- und/oder (beta)-(d)-n-glykosid- und/oder aminoacridin-(alpha)- und/oder (beta)-(l)-n-glykosidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
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P 1 534-
zur Patentanmeldung
BIOGAL GYOGYSZERGYAE
Debrecen, Ungarn
betreffend
Aminoacridin-oc1- und/oder ß-'(D)-N-glykosid- und/oder
Aminoacridin-οί- und/oder ß-ClQ-N-glykosidderivate,
Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue, gegebenenfalls in der, gegebenenfalls quaternären, Ammoniumsalzform vorliegende,
Aminoacridin-ctf- und/oder ß-(D)-N-glykosid- und/oder
Aminoacridin-^- und/oder ß-(L)-N-glykosidderivate und ein
neues chemisch, eigenartiges Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel,
insbesondere solche mit Antigeschwulstwirkung.
Aus dem Fachschrifttum ist es bekannt, daß die wichtigsten
und interessantesten Acridinderivate die Aminoacridine sind. Die Aufmerksamkeit, die den Aminoacridinen
gewidmet wird, ist nicht nur darauf zurückzuführen, daß sie ein breiteres Spektrum von physikalischen und chemischen
Eigenschaften zeigen als jede andere Gruppe von Acridinderivaten, sondern auch darauf, daß die meisten
Acridinarzneimittel und -farbstoffe dieser Gruppe angehören (A. Albert, The Acridines, 2nd Edn. Arnold, London; Acheson, R. M. (ed.) [1973], ACRIDINES, 2nd Edn.,
J. Wiley et Sons Inc., New York; A. Albert: Selective Toxicity, 5th Edn, Chapman and Hall, London 1973;
A. Nasim and T. Brychy: Genetic Effects of Acridine Compounds, Mutation Research 65 [1979], 261 bis 288; Quinacridine
and Other Acridines in Antibiotics, Vol. Ill, 203 bis 233, Springer-Verlag, Berlin).
Beispielsweise sind die beiden Aminoacridine 3,6-Di-aminoacridin
[Proflavin] und 3»6-Diamino-10-methylacridiniumchlorid (10-Methylproflavin) [Acriflavin], die
eine bestimmte antimikrobielle Wirkung zeigen, bekannt. So sind diese beiden Verbindungen in Konzentrationen von
50 yug/cnr gegen Mikroorganismen, wie Bacillus subtilis,
- 15 -
' ."■-■■•:3207P21
Salmonella typhy-murium, Proteus vulgaris, Escherichia
coli und Shigella flexneri, wirksam, während sie gegen
Pilze wirkungslos sind.
Weiterhin ist es aus dem Schrifttum bekannt, daß die Acridinderivate 3»6-Diaminoacridin [Proflavin] und
3,6-Diamino-IO-methylacridiniumchlorid [Acriflavin] im
zweiten Weltkrieg zum Desinfizieren von Wunden verwendet
wurden (Hawking, F.: Lancet Λ_ [194-3]» 710; Ungar J. und
Robinson, F. A.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 80 [1944-], 217;
Albert A.: The Acridines, 2nd Edn., Arnold, London [1966]). Wie es sich jedoch herausstelle, verlangsamten diese Verbindungen
die Wundheilung und verursachten auch Gewebenekrosen beziehungsweise -brand.
Aus dem Schrifttum ist es auch bekannt, daß die Acridinderivate 3»6-Diaminoacridin [Proflavin] und 3»6-J)iamino-10-methylacridiniumchlorid
[Acriflavin] an bestimmten Objekten eine Mutation hervorrufen können.
7/ie es aus dem Schrifttum ferner bekannt ist, wird das Wachstum des Tumores Ehrlich ascites von 3j6-Diamino-
-10-methylacridiniumchlorid gehemmt (SchümeIfeider und
Mitarbeiter, Z. Krebsforsch. 63 [1959], 129).
Ferner sind aus der britischen Patentschrift 1 093 84-7 i-Nitro-9-dialkylaminoalkylacridine bekannt.
Sie werden durch Kondensation des i-Nitro-9-chloracridines
mit den entsprechenden Dialkylaminoalkylaminen her-,
gestellt. Auch aus der britischen Patentschrift 1 528 und der US-Patentschrift 4· 150 231 sind an ihrer Aminogruppe
in der 9-Stellung substituierte 9-Aminoacridine mit pharmakologischer Wirkung bekannt.
- 14- -
Die aus diesem Schrifttum bekannten Verbindungen sind jedoch toxisch und instabil, in wäßrigen Medien zersetzen
sie sich zum biologisch inaktiven 1-Nitroacridon. Nachteilig ist ferner, daß die Lösungen dieser bekannten Verbindungen
einen pH-Wert um etwa 4 aufweisen, was bei der Verabreichung als Injektion an der Einstichstelle Entzündungen
hervorrufen kann, Ferner haben sie auch auf den Verdauungskanal negative Wirkungen, zum Beispiel Ekel und
Erbrechen.
Weiterhin sind aus dem Schrifttum zahlreiche Verfahren zur Herstellung von N-Glykosiden bekannt. Solche sind
das Schmelzverfahren nach Weygand' (F. Weygand: Chem. Ber.
72 [1939], 1 66$; 23 [1940] 1 239), die Koenigs-Knorr-Reaktion
(W. Koenigs, E. Knorr: ChemΓBer. J>4 [1901], 957)
und das Verfahren nach Pigman (L. Rosen, J. W. Woods, W. Pigman: J. Org. Chem. 2Z_ [1957], 1 727) sowie weitere
Verfahren (zum Beispiel R. Kuhn, Chem. Ber. 58 [1935], 1 765; 69 [1940], 1 74-5; R. Bognär, P. Nänäsi: Nature
171 [1953], 475; M. Frerejacque, Compt. Rend. 202 [1936],
1 190).
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Aminoacridinderivate
mit günstigeren pharmakologisehen Eigenschaften
als die der bekannten Aminoacridinderivate, ein vorteilhaftes chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung
derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht. .
Es wurde nämlich überraschenderweise festgestellt, daß die im folgenden festgelegten neuen Aminoacridinglykoside
- 15 -
überlegene wertvolle pharmakologische Eigenschaften haben und durch den in das Molekül eingebauten Zuckerrest in
ihren Eigenschaften von denen der Aminoaeridinderivate,
von welchen sie sich ableiten, völlig verschieden sind.
Gegenstand der Erfindung sind daher Aminoacridin-e<und/oder
ß-(D)-N-glykosid- und/oder Aminoacridin-et-
und/oder ß-(L)-IT-glykosidderivate der allgemeinen Formel
und/oder ß-(L)-IT-glykosidderivate der allgemeinen Formel
worm
für Wasserstoff oder einen Rest der
allgemeinen Formel
allgemeinen Formel
R,
II ,
- 16 -
in welchletzterer
R/j Wasserstoff oder einen
Methylrest bedeutet und
Rp Wasserstoff, einen Methylrest oder einen Zuckerrest
darstellt,
steht,
Xy, und Xp , die gleich oder verschieden sein
können, unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Reste .der allgemeinen
Formel II, Halogenatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen),
Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), Nitrogruppen, Cyangruppen, Carbomethoxyreste,
Carbamoylreste, Phenylreste beziehungsweise Alkylphenylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) im
Alkylteil bedeuten,
E, Wasserstoff oder einen Alkylrest
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) darstellt,
A ein Anion bedeutet,
_ 17 _
O oder 1 ist und
eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt,
mit der weiteren Maßgabe, daß
| mindestens | 1 | für einen Rest der |
| von R, X. | allgemeinen For | |
| und X2 | mel II, | |
| bei welchem | ||
| R2 einen Zuk- | ||
| kerrest be | ||
| deutet, | ||
steht, sowie ihre sonstigen Salze.
Vorzugsweise ist beziehungsweise sind bei diesen Aminoacridin-«- und/oder ß-(D)-N-glykosid- und/oder
Aminoacridin-«*- und/oder ß-(L)-N-glykosidderivaten der beziehungsweise die Zuckerrest(e) [ein] Hexosyl-,
Pentosyl-, Desoxyhexosyl-, Desoxypentosyl-, Desoxyami
nohexosyl-, Desoxyaminopentosyl-, O-Acetylhexosyl-,
O-Acetylpentosyl- und/oder N-methylierte[r] und/oder
N-acetylierte[r] Aminozuckerrest(e).
- 18
Es ist besonders bevorzugt, daß bei ihnen der beziehungsweise die Zuckerrest(e) [ein] D-Glucosyl-, D-Galaktosyl-,
D-Mannosyl-, D-Xylosyl-, D- und/oder L-Arabinosyl-,
D-Ribosyl-, 6-Desoxy-D-glucosyl-, 6-Desoxy-D-galaktosyl-,
2,3,4-,6-Tetra-O-acetyl-D-galaktosyl-, L-Rhamnosyl-,
2-Desoxy-D-arabinosyl-, S-Acetamido^-desoxy-D-glucosyl-,
Daunosaminyl-, Maltosyl-, Gellobiosyl-, Lactosyl-, Gentiobiosyl-
und/oder Laminaribiosylrest(e) ist beziehungsweise sind. Der Daunosaminylrest kommt beispielsweise in
Daunomycin als Zuckerrest vor.
Ferner ist es bevorzugt, daß der beziehungsweise die
Alkylrest(e), für den beziehungsweise die X^, und/oder Xp
stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise
sind.
Weiterhin ist es bevorzugt, daß der beziehungsweise die Alkoxyrest(e) für den beziehungsweise die X^ und/oder
X2 stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise
solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) ist·beziehungsweise sind.
Vorzugsweise ist beziehungsweise sind das beziehungsweise die Halogenatom(e), für das beziehungsweise die X^
und/oder X~ stehen kann beziehungsweise können, Chlor
und/oder Brom, insbesondere Chlor.
Es ist auch bevorzugt, daß der beziehungsweise die Alkylphenylrest(e),
für den beziehungsweise die X^ und/oder Xp stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise
solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) ist
beziehungsweise sind.
- 19 -
Ferner ist es "bevorzugt, daß der Alkylrest, für den
R-, stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom^en) ist.
Weiterhin ist es bevorzugt, daß das Anion, für das A stehen kann, ein Halogenidion, insbesondere Chloridion,
ist. Weitere Beispiele für Anionen, für die A stehen kann, sind Sulfat-, Phosphat-, Maleinat-, Fumarat- und Citratanionen.
Vorzugsweise ist ρ 1 oder 2, insbesondere 1.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind 3j6-Di-(ß-D-glucopyranosylamino)-acridin, 3-Amino-
-6-ß-D-glucopyranosylamino)-acridin, 3,6-Di-(ß-D-galaktopyranosylamino)-acridin,
3»6-Di-(2' ,3' ,4·' ,6'-tetra-0-
-acetyl-c(-D-galaktopyranosylamino)-acridin, 3i6-Di-
-(21 ,3' ,4·' ,6'-tetra-0-acetyl-ß-D-galaktopyranosylamino)-
-acridin, 3»6-Di-(«-L-rhamnopyranosylamino)-acridin,
3,6-Di-(c<-D-ribopyranosylamino)-acridin, 3,6-Di-(ß-lactopyranosylamino)-acridin,
3-(ß-D-glucopyranosylamino)-6-
-(c<—L-rhamnopyranosylamino) -acridin, 3 >6-Di-(ß-D-glucopyranosylamino)-10-N-methylacridiniumchlorid,
3,6-Di- -(ß-D-galaktopyranosylamino)-10-F-methylacridiniumchlorid,
3,6-Dir- (ex -L-rhamnopyranosy lamino) -10-N-methylacridiniumchlorid,
3~Amino-6-(c<-L-rhamnopyranosylaminO)-10-N-methylacridiniumchlorid,
3-Amino-6-(ß-lactosylamino)-10-N- -methylacridiniumchlorid, 3,6-Di-(ß-lactosylamino)-10-
-N-mefchylacridiniumchlorid und 3,6-Di-(o^,ß-D-ribopyranosylamino)-10-methylacridiniumchlorid
^Gemisch der ^- und
ß-Formenl.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches
- 20 -
dadurch gekennzeichnet ist, daß Aminoacridinderivate der allgemeinen Formel
[a-p]
III
und
für Wasserstoff, eine Aminogruppe, einen Methylaminorest oder
einen Dimethylaminorest steht,
die gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Aminogruppen,
Methylaminoreste, Dimethylamino-.
reste, Halogenatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en),
Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoff atom(en), Nitrogruppen,
Cyangruppen, Carbomethoxyreste, Carbamoylreste, Phenylreste
beziehungsweise Alkylphenylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen)
im Alkylteil bedeuten
und
- 21 -
R3 , A, η
und ρ wie oben festgelegt sind,
mit der weiteren Maßgabe, daß
mindestens 1
von Z, Y^
und Yp für eine Aminogruppe
oder einen Methylaminorest steht,
oder sonstige Säureadditionssalze derselben in 1 oder
mehr Wasser enthaltenden polaren Lösungsmittel(n) als
Reaktionsmedium mit 1 oder mehr Zuckeren) ungesetzt verden un
gegebenenfalls nach Acetylieren des beziehungsweise der Zuckerreste[s], das ReaktLonsprodukt isoüartwjrd sowie
gegebenenfalls die erhaltenen Mono-, Di- und/oder Triglykoside der allgemeinen Formel I voneinander getrennt
vserclan und/oder gegebenenfalls die erhaltenen Monoglykoside
der allgemeinen Formel I in der oben angegebenen Weise zu Di- und/oder Triglykosiden der allgemeinen
Formel I umgesetzt werden und/oder gegebeneafaUs in
an sich bekannter Weise die erhaltenen Aminoacridin- -o(- und/oder ß-(D)-N-glykosid- und/oder Aminoacridin-
-«- und/oder ß-(L)-*N-glykosidderivate der allgemeinen
Formel I in Säureadditionssalze beziehungsweise quaternäre Ammoniumsalze überführt werden bezdebxngsvaise gegebenenfalls
die erhaltenen Säureadditionssalze der Aminoacridin- (U- und/oder ß-(D)-N-glykosid- und/oder
Aminoacridin-^- und/oder ß-(L)-N-glykosidderivate
der allgemeinen Formel I in die freien Aminoacridin-
-o(- und/oder ß-(D)-N-glyko3id- und/oder Aminoacridin-
- 22 -
-CK- und/oder ß-( L) ~N-gIykosidderivate der allgemeinen
Formel I und/oder in andere Säureadditionssalze beziehungsweise quaternäre Ammoniumsalze überführt .werden.
Es erwies sich nämlich, daß keines der bekannten Verfahren zur Herstellung der Aminoacridin-o(- und/oder ß-(D)-
-N-glykosid- und/oder Aminoacridin-oC- und/oder ß-(L)-N-glykosidderivate
der allgemeinen Formel I geeignet war. So konnten durch das oben genannte Schmelzverfahren nach
Weygand und die ebenfalls oben genannte Koenigs-Xnorr-Reaktion die erfindungsgemäßen Aminoacridin-(X- und/oder
ß-(D)-N-glykosid- und/oder Aminoacridin-^- und/oder ß-
-(L)-N-glykosidderivate überhaupt nicht hergestellt werden. Beim ebenfalls oben genannten Verfahren nach Pigman verlief
die Reaktion außerordentlich langsam. Die übrigen oben genannten bekannten Verfahren lieferten Reaktionsgemische
mit unerwünschten Nebenprodukten, was die Isolierung der Aminoacridin-^- und/oder ß-(D)-N-glykosid- und/oder
Aminoacridin-oO- und/oder ß-(L)-N-gIykosidderivate erschwerte
und die Ausbeuten sehr verschlechterte.
Es ist also überraschend, daß ,sich die erfindungsgemäßen
Aminoacridin-«— und/oder ß-(D)-N-glykosid- und/oder
Aminoacridin-o(- und/oder ß-(L)-N-glykosidderivate der allgemeinen Formel I durch das erfindung:3gemäße Verfahren in
Ausbeuten von etwa 90% herstellen lassen, nachdem sämtliche bekannten Glykosidherstellungsverfahren zu keinem Erfolg
führten. Daher ist das erfindungsgemäße Verfahren, welches einfach und wirtschaftlich ist und zur Herstellung von Glykosiden bisher noch nicht angewandt wurde,
ein chemisch eigenartiges Verfahren. Ferner ist es überraschend, daß durch das erfindungsgemäße Verfahren auch
gleichzeitig verschiedene Zuckerreste in das Acridin-
_ 23 -
- 23 molekül eingeführt werden können.
Im erfindungsgemäßen Verfahren wird "beziehungsweise
werden als Zucker vorzugsweise 1 oder mehr Hexose(n), Pentose(n), Desoxyhexose(n), Desoxypentose(n), Desoxyaminohexose(n),
Desoxyaminopentose(n), O-Acetylhexose(n),
O-Acetylpentose(n) und/oder N-methylierte und/oder ET-acetylierte Aminozucker verwendet. Besonders bevorzugt
wird beziehungsweise werden als Zucker D-Glucose, D-Galaktose, D-Mannose, D-Xylose, D- und/oder L-Arabinose,
D-ßibose, 6-Desoxy-D-glucose, 6-Desoxy-D-galaktose,
2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-D-galaktose, L-Rhamnose, 2-Desoxy-D-arahinose,
2-Acetamido-·2-desoxy-D-glucose, Daunosamin,
Maltose, Cellobiose, Lactose, Gentiobiose und/oder Laminaribiose verwendet.
Vorzugsweise wird beziehungsweise werden im erfindungsgemäßen
Verfahren sls polare[s] Lösungsmittel 1 oder mehr Alkohol(e)
und/oder Keton(e), insbesondere Methanol, Äthanol und/oder Aceton, verwendet. Es ist auch bevorzugt,
als ßeaktionsmedium ein solches, welches das Wasser in Mengen von 7 "bis 20 Gew.-%, insbesondere 10 bis 15 Gew.-%,
enthält, zu verwenden. Als Reaktionsmedium hat sich wasserhaltiges Aceton als besonders geeignet erwiesen.
Es ist zweckmäßig, die Umsetzung der Zucker mit den Amxnoacrxdinderivaten des erfindungsgemäßen Verfahrens
in Gegenwart von sauren Katalysatoren vorzunehmen. Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens wird daher die Umsetzung der Zucker mit den Amxnoacrxdinderivaten durch Spuren von Säuren, insbesondere
Salzsäure, katalysiert.
Vorzugsweise wird die Umsetzung der Zucker mit den Amxnoacrxdinderivaten bei Temperaturen von 20 bis 95°C,
insbesondere 4-5 bis 7O0Cj durchgeführt.
Die Reaktionsprodukte können in an sich bekannter Weise abgetrennt und gereinigt werden* Zur Reinigung
können die Reaktionsprodukte gewaschen, gegebenenfalls umkristallisiert oder auch einer Säulenchromatographie
unterzogen werden. Zur Säulenchromatographie wird bevorzugt Kieselgel verwendet und mit einem Gemisch aus
Aceton und Ammoniak eluiert.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff
beziehungsweise Wirkstoffe, gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Eonfektionierungsmittel(n),
enthalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich
wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische Wirkungen, insbesondere AntigeSchwulstwirkung.·
Durch den Einbau des beziehungsweise der Zuckerreste[s] in das Aminoacridinmolekül sind dessen Eigenschaften
in unvorhergesehener Weise verändert.
So sind im Gegensatz zu den gegen Pilze wirkungslosen
bekannten Aminoacridinen beispielsweise die Diglucoside des J^-Diamino-IO-methylacridiniumchlorides,
wie 316-Di-(ß-D-glucopyranosylamino)-10-N-methylacridiniumchlorid,
gegen Pilzq zum Beispiel Aspergillus fumigatus
und Aspergillus niger, wirksam. Andererseits sind die Diglucoside des 3i6-Diaminoacridines im Gegensatz
zu den bekannten 3»6-Diaminoacridin [Proflavin]
und 3»6-Diamino-10-methylacridiniumchlorid [Acriflavin],
welche wie bereits erwähnt in Konzentrationen von 50 yug/cnr gegen Mikroorganismen, wie Bacillus subtilis,
Salmonella typhy-murium, Proteus vulgaris, Escherichia
coli und Shigella flexneri, wirksam sind, selbst in
Konzentrationen men wirkungslos.
Konzentrationen von 500 yug/cmr gegen diese Mikroroganis-
Perner hemmen die Diglucoside von 3,6-Diamino-10~
-methylacridiniumchlorid nicht nur wie das 3,6-Diamino-
-10-methylacridiniumchlorid die Entwicklung des Tumores
Ehrlich ascites, sondern verhindern sogar seine Ausbildung (an Mäusen und Ratten als Versuchstieren) und weichen
außerdem insofern positiv von der Stammverbindung Jjß-Diamino-IO-methylacridiniumchlorid ab, als sie in
entsprechender Dosis (6,25 mg/kg bis 12,5 mg/kg intra-. peritoneal) den Zustand des Tieres auch konditinell verbessern,
das heißt den Krebs zurückdrängen.
Ein Versuch mit dem Ehrlich-Karzinom wurde mit ^e
50 Mäusen als Versuchsgruppe und als Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollgruppe durchgeführt. Die Tiere wurden mit je 5 x 10 Zellen des Tumores Ehrlich ascites intraperitoneal
infiziert. Am ersten, zweiten und dritten Tag nach der Infektion wurde die Hälfte der Mäuse mit
12,5 mg/kg · Tag 3,6-Di-(ß-D-glucopyranosylamino)-10-N-
-methylacridiniumchlorid behandelt. Die Ergebnisse sind
in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellt.
- 26 -
| — | 26 - | rung des Körpe in g am 12-ten Tag |
rgewichtes ; 21-sten Tag |
I *) Am 40-sten .Tag lebten noch alle behandelten Tiere, die Beobachtung wurde abgebrochen. |
Tn rrrherhrn thi i rh <=* Überlebens-' dauer in Tagen |
rs»
*:. ■·. ( r t c < < * f t ( t t |
|
| Tabelle 1 | + 2,0 | + 2,6 | 40,0* | ||||
| . + 19,0 | - | 13,2 | |||||
| Behandlung mit |
Verände 7-ten Tag |
C C
4 Ii(I |
|||||
| 3,6-Di-(ß-D-glucopyranosyl- amino)-1O-N-methylacridi- niumchlorid [Beispiel 10] |
+ 1,2 | -.27 - | I * * I * * ί % · t 4 I 4 1 it t i t ( ' ( ( i |
||||
| keine [Blindversuch] |
+ 8,1 | -320702 | |||||
Durch, den Einbau des beziehungsweise der Zuckerreste[s]
in das Aminoacridinmolekul ist auch, die Toxizität bei den erfindungsgemäßen Verbindungen günstig beeinflußt.
Die Ergebnisse von an CFLP-Mäusen (weiblich.) vorgenommenen
Toxizitätsmessungen (Litchfield, J. T. und Wilcoxon F.: J. Pharmacol. 96 [1949]» 99) sind in der
folgenden Tabelle; 2 zusammengestellt.
- 28 -
- 28 Tabelle 2
Verbindung
in
mg/kg
intraperitoneal j intravenös
intraperitoneal j intravenös
3,6-Di-(ß-D-glucopyranosylamino) ·
-acridin
[Beispiel
| . 3»6-Di-(ß-D-glucopyranosylamino)- - -lO-N-methylacridiniumchlorid ■ (Beispiel 10} |
210 | 37 |
| 3,6-Diaminoacridin ■ [Proflavin] ■[Vergleichs substanz] |
84 | 65 |
| 1 316-Diamino-IO-metnylacridinium- i chlorid ! [Acriflavin] i fvergleichssubstanz^r |
60 | 14 |
- 29 -
Im Gegensatz zu den bekannten 3»6-Diaminoacridin [Proflavin] und 3,6-Diamino-IO-methylacridiniumchlorid
[Acriflavin] führen deren Diglucoside keinerlei organeilen—spezifischen
Gewebeveränderungen herbei (Versuche mit weiblichen CFY-Ratten). Die Verbindungen wurden intraperitoneal
verabreicht. In den Geweben der Nachkommen der behandelten Ratten ließ sich weder makroskopisch
noch mikroskopisch (JEOL JEM 100 B Elektronenmikroskop) eine prganellen-spezifische Veränderung nachweisen.
Daraus ist zu schließen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen keine Mißgeburten herbeiführende beziehungsweise teratogene Wirkung haben.
Auch wurde an Hand des Versuches nach P. Mollet und I. Szabad (Mutation Research 51 [1978], 293 bis 296) an
Drosophila melanogaster festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Aminoacridin-o(- und/oder ß-(D)-N-glykosid-
und/oder Aminoacridin-^- und/oder ß-(L)-N-gIykosidderivate
im Gegensatz zu den bekannten Aminoacridinderivaten 3,6-Diaminoacridin [Proflavin] und 3»6-Diamino-10-methylacridiniumchlorid
[Acriflavin] keine mutagene Wirkung haben.
Wie es aus dem Obigen hervorgeht, sind die erfindunysgemäßen
Aminoacridin-tf- und/oder ß-(D)-N-glykosid-
und/oder Aminoacridin-cX- und/oder ß-(L)-N-glykosidderivate
frei von denjenigen unangenehmen Eigenschaften, welche für
die keine Zuckerreste aufweisenden Stammverbindungen
charakteristisch sind.
Die erfindungsgemäßen Aminoacridin-#- und/oder ß-(D)-
-N-glykosid- und/oder Aminoacridin-&- und/oder ß-(L)-TI-
-glykosidderivate sind daher infolge ihrer Antigeschwulstwirkung
als Therapeutica gegen Geschwulsterkrankungen vorzüglich geeignet.
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Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
3,6-Di-(ß-D~glucopyranosylamino)-acridin
3,6-Di-(ß-D~glucopyranosylamino)-acridin
Es wurden in einem mit einem Rückflußkühler und Rührer
versehenen 3 1 Rundkolben 66,0 g (0,33 Mol) D-Glucosemonohydrat
und 36,9 g (0,15 Mol) 3,6-Diaminoacridinhydrochlorid unter kräftigem Rühren beziehungsweise Schütteln
ζ 3
in einem Gemisch aus 1 350 cm Aceton und 150 cur Wasser
suspendiert. Die Suspension wurde auf 45°C erwärmt und dann mit 10 cm* konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach
etwa 5 Minuten langem Rühren beziehungsweise Schütteln .wurde die Lösung klar und nach noch 2 bis 3 Minuten begann
sich das Produkt abzuscheiden. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang in ein Eiswasserbad gestellt und danach
wurde der Niederschlag abgetrennt. Sr wurde in 250 cm Wasser gelöst und die Lösung wurde mit 2 1 Aceton
verrührt. Der flockige Niederschlag wurde abgetrennt und zunächst mit 200 cnr Äthylacetat und dann mit 100 cm
ither gewaschen und schließlich unter Vakuum getrocknet. Diese Umfällung wurde noch 2-mal wiederholt. So wurden
als Produkt 70,0 g (87,5% der Theorie) 3,6-Di-(ß-D-glucopyranosylamino)-acridin
mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 195°C und einem [c<]D-Wert von -14-5,8° (c = 0,75,
Dimethylformamid) erhalten.
DünnschichtChromatographie
[TLC]: Kieselgel {Kieselgel 60 F254- (DC-Alurolle,
[TLC]: Kieselgel {Kieselgel 60 F254- (DC-Alurolle,
Art. 5 562, Merck)! und als Laufmittel Aceton und Ammoniumhydroxyd
im Volumverhältnis von 65 : 35; Rf-Wert =0,41.
- 31 -
Analyse:
Pur σ25Η3ΐοιοΝ3 (Molekulargewicht = 533,27)
Pur σ25Η3ΐοιοΝ3 (Molekulargewicht = 533,27)
berechnet: G = 56,26%, H= 5,86%, N= 7,88%;
gefunden: G = 55,42%, H = 5,69%, N = 8,01%.
S-Amino-S-ß-Dr-glucopyranosyl-amino-acridin
Die gemäß Beispiel lvom Niederschlag abgetrennte flüssige Phase enthält neben nicht umgesetztem Ausgangsmaterial
und wenig DigJucosid auch das Monoglucosid. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft. Von den erhaltenen
15 g Eindampfrückstand werden 3 g auf eine mit 300 g Kieselgel G gefüllte Säule von 7 cm Durchmesser
und 25 cm Höhe aufgebracht und mit einem im Volumverhältnis 65:35 bereiteten Gemisch aus Aceton und Ammoniumhydroxyd
eluiert. Es werden .Fraktionen zu je IO ml aufgefangen,
deren Zusammensetzung dünnschichtchromatographisch kontrolliert wird. Dazu wird das gleiche Lösungsmittelgemisch
verwendet wie für die Säulenchromatographie. Die das Monoglycosid enthaltenden Fraktionen werden
vereinigt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird
Il
mit 50 ml Athylacetat verarbeitet und dann filtriert. Ausbeizte: 1,25 g; Schmelzpunkt: 190 0C; ZcclD = -95,3°
(c = 0,55, Dimethylformamid)*
TLC: Kieselgel 60 F254 (DC-Alurolle, Art. 5562, Merck),
Laufmittel: Aceton und Ammoniumhydroxyd im Vahmvec-'
hältnis 65:35 - Rf = 0,79.
Analyse für C19H21O5N3 (M= 371,19)
Berechnet: C 61,42 % H 5,70 % N 11,32 % gefunden: C 60,95 % H 5,60 % N 15,05%.
_ 32 -
3,6-Di-(B-D-galaktopyranosy!-amino)-acridin
In einem mit Rückflußkühler und Rührer ausgerüsteten Rundkolben vqn 3 Liter Volumen werden unter Rühren
60,0 g (θ,33 Mol) D-Galaktose und 36,9 g (O,l5 Mol)
3,6-Diamino-acridin-hydrochlorid in einem Gemisch aus 1350 ml Äthanol und 150 ml Wasser suspendiert. Die
Suspension wird unter Rühren auf 70 0C erwärmt und mit
7,5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Die durch einen flockigen Niederschlag langsam trübe werdende
Lösung wird bei der angegebenen Temperatur noch 2 Stunden lang gerührt und dann für 16 Stunden in den Eisschrank
C+4 °C) gestellt. Die flüssige Phase wird abgetrennt und der Rückstand in 150 ml Wasser gelöst.
Die Lösung läßt man unter ständigem Rühren in 3 Liter Äthanol einfließen, das 5 % Wasser enthält«, Der
flockig ausfallende_Niederschlag wird abfiltriert und
getrocknet. Die Umfällung wird auf die beschriebene Weise zweimal wiederholt.
Ausbeute: 60,5 g (75,6 %), Schmelzpunkt: 200 °C,
Coc]n = -25,4° (c = 0,31, Dimethylformamid).
TCL: Kieselgel 60 F 254 (DC-Alurolle, Art. 5562, Merck),
Lau.fmittel: Aceton und Ammoniumhydroxyd im Volnrverv
hältnis 7:3 - Kf = 0,33.
Analyse,für C25H31O10N3(M = 533,27) Berechnet: C 56,26 % H 5,86 % N 7,88 % gefunden: C 55,49 % H 5,69 % N 7,96 %.
Analyse,für C25H31O10N3(M = 533,27) Berechnet: C 56,26 % H 5,86 % N 7,88 % gefunden: C 55,49 % H 5,69 % N 7,96 %.
3,6-Di-(2' ,3' ,4' ,6'-tetra-O-acetyl-oc-D-galakto-pyranosyl-amino)-acridin (nachträgliche Acetylierung)
60,0 g des gemäß'Beispiel 3 erhaltenen 3,6-Di-(B-D-galaktopyranosyl-amino)-acridins
werden in einem Gemisch
- 33 -
aus 600 ml Pyridin und 600 ml Essigsäureanhydrid suspendiert,
Das Reaktionsgemisch.wird bei Raumtemperatur
18 Stunden lang gerührt und dann im Vakuum (12 Torr) auf ein Volumen von 150 ml eingedampft« Dieses Restvolumen
wird.in 600 g Eiswasser gegossen* Von dem sich gut
absetzenden, jedoch schlecht filtrierbaren, pulverartigen
Niederschlag wird die flüssige.Phase!abgegossen« Der
Niederschlag wird in 1 Liter Dichlormethgn gelöst· Pie
Lösung wird mit je 150 ml Wasser dreimal ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft«
Der Eindampfrückstand wird unter Erwärmen unter Rückfluß in 200 ml Äthanol gelöst. Beim Abkühlen auf
Raumtemperatur scheiden sich 8,0 g (8,2·. %) Substanz in Form langer, nadeiförmiger Kristalle ab. Diese wer-
■ι .- ·
den noch zweimal aus Äthanol umkristallisiert« Schmelzpunkt: 225 °C; [cdD = +73,6° (c = 1,25, Chloroform)
;
TLC: Kieselgei 60 F254 (DC-Alurolle, Art. 5562, Merck)
' Laufmittel:" Dichlormethan und Aceton im yolmva?bäl1zds
7:3 - Rf = 0,62.
Analyse für C41H47O18N3 (M = 869,51) Berechnet:
C 56,66 % H 5,45 % N 4,83 % gefunden: C 55,92 % H 5,36 % N 4,96 %.
3,6-Di-(2·- ,3*
,4'
,6 '-tetra^O-acetyl-ß-D-galalctopyranosyl-amino)-acridin
Die Mutterlauge, aus der das Produkt gemäß Beispiel 4 zum ersten Mal kristallisierte, wird auf ein Volumen
von 75 ml eingedampft. Die Lösung wird in den Kühlschrank gestellt. Nach 8stündigem Stehen haben sich
kleine, nadeiförmige Kristalle abgeschieden« Diese werden abfiltriert und getrocknet. 35,0 g (35,8 %)
Produkt werden erhalten. Schmelzpunkt: 195 0C1
£oc]D = -2O,3°(c - 1,48, Chloroform)
- 34 -
TLC: Kieselgel 60 F254 (DC-Alurolle, Art. 5562, Merck)
Laufmittel Dichlormethan und Aceton im Verhältnis 7:3 - Rf = 0,56.
Analyse für C4iH 470i8 N 3 (M = 869,51)
Berechnet:.C 56,66 % H 5,45 % N 4,83 % gefunden: C 56,08 % H 5,29 % N 4,68 %.
3 ,6-Di-(oc-L-r33amnopyranosyl-amino)-acridin
2,46 g (lO-2 Mol) 3,6-Diamino-acridin-hydrochlorid
und 4,0 g (2,2x10" Mol) L-Ehamnose-monohydrat werden in
einem Gemisch aus 10 ml Wasser und 90 ml Äthanol suspendiert.
Das Reaktionsgemisch wird intensiv gerührt und auf 70 °C erwärmt. Nach Zusatz von 0,5 ml konzentrierter
Salzsäure wird das Gemisch noch 90 Minuten lang bei der angegebenen Temperatur gerührt, wobei sich glänzende,
flockige Kristalle ausscheiden. Man läßt das Gemisch 12 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen und filtriert
dann. 3,6 g (71,8 %) Produkt werden erhalten. Dieses wird in der Lösung von 0,5 ml konzentrierter Salzsäure in
■ι
120 ml Wasser gelöst und die Lösung zu 240 ml Äthanol
tropfenweise zugegeben. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert .und getrocknet.
Schmelzpunkt: 185 °C, CocL· = +145° (c = 1,25, Dimethylformamid)
;
TLC: Kieselgel 60 J= 254 (DC-Alurolle, Art. 5562, Merck),
TLC: Kieselgel 60 J= 254 (DC-Alurolle, Art. 5562, Merck),
Laufmittel Aceton und Ammoniumhydroxyd im "Völumverhältnis
85:15 - Rf = 0,21,
Analyse für C25H31OgN3(M = 5o1·2?)
Berechnet: C 59,93 % H 6,23 % N 8,39 %
gefunden: C 60,19 % H 6,35 % N 8,26 %.
- 33 -
3 (6-Di-(oc-D-ribopy ranosyl-amino)-iacridin
2,46 g (lO"" Mol) 3,e-Diamino-acridin-hydrochlorid
und 3,3 g (2,2x10 Mol) D-Ribose werden unter Rühren in einem Gemisch aus 90 ml Aceton und 10 ml Wasser
suspendiert« Zu der auf 45 C erwärmten Suspension werden
Q,5 ml konzentrierte, Salzsäure gegeben. Nach 2-3
Minuten hat sich eine.klare Lösung gebildet, und nach weiteren 4-5 Minuten beginnt der Niederschlag auszufallen·
25 Minuten nach der Säurezugabe wird die flüssige Phase ,abgetrennt, der Niederschlag in 20 ml Wasser gelöst
und die Lösung in 200 ml Aceton eingegossen. Diese Umfällung wird noch zweimal wiederholt. Das Produkt wird
filtriert und getrocknet.
Ausbeute: 2,5 g (52,8 %), Schmelzpunkt: 180-190 °C,
°
= +141 (c = 1.20, Dimethylformamid)
TLC: Kieselgel 60 F254 (DC-Alurolle, Art. 5562, Merck),
Lauf mittel: Aceton und Ammoniumhydroxyd im Volumverhalbnis
75:25 - Rf = 0,43.
Analyse für C23H27°8N3 ^M = 473'24)
Berechnet: C 58,32 % H 5,75 % N 8,88 %
gefunden: C 57,90 % H 5,89 % N 8,56 %..
3 , 6-Di-(ß-lactopyranosyl-amino)-acridin
2,46 g (1O~ Mol) 3,6-Diamino-acridin und 7,92 g
(2,2xlO~ Mol) Lactose-monohydrat werden unter ständigem
Rühren in einem Gemisch aus 80 ml Äthanol und 20 ml Wasser suspendiert. Das auf 70 C erwärmte Reaktionsgemisch wird mit 1 ml konzentrierter Salzsäure versetzt
und bei 70 C 3 Stunden lang gerührt. Dann werden weitere 3,96 g (l,lxlO~ Mol) Lactose zugesetzt, und das
Gemisch wird bei der angegebenen Temperatur weitere
4 Stunden gerührt. Dann läßt man das Gemisch 10 Stunden
lang bei Raumtemperatur stehen, dekantiert die flüssige Phase und löst den Niederschlag in 115 ml Wasser. Die
fl
Lösung wird tropfenweise zu 1150 ml Äthanol gegeben.
Diese Umfällung wird noch dreimalrwiederholt. Das Produkt
wird ahfiltriert und getrocknet, Ausbeute: 6,1 g (70,8 %), Schmelzpunkt: 210 0C,
[ocL· = -112,7° (c = 0,52, Dimethylformamid).
TLC: Kieselgel 60 F254 (DC-Alurolle, Art. 5562, Merck)·
Laufmittel: Aceton und Ammoniumhydroxyd im 1:1 - Rf = 0,35.
Analyse für C37H51O20N3 ^M = 857·82),
Berechnet: C 51,81 % H 5.99 % N 4,90 %
gefunden: C 50,61 % H 6,32 % N 4,61 %.
.Beispiel 9
3-(ß-D-G] u copy ra no sy 1-ami no)-6-(CC-L-ASmIX)Py ranosylamino)-acridin
14,76 g (0,06 Mol) 3,6-Diamino-acridin-hydrochlorid,
12,00 g (0,06 Mol) D-G]ucose-monohydrat und 10,92 g (o,O6 Mol) L-Hhamnose—monohydrat werden unter Rühren in
einem Gemisch aus 552 ml Aceton und 48 ml Wasser suspendiert. Das Reaktionsgemisch wird auf 45 °C erwärmt und
mit 4,0 ml konzentrierter Salzsäure· versetzt. Nach 5-6
Minuten ist die Lösung klar, und nach weiteren 4-5 Minuten beginnt sich ein öliges Produkt abzuscheiden. 45 Minuten
nach dem Säurezusatz wird das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt und dann werden die Phasen getrennt.
Der ölige, auch Festsubstanz enthaltende Teil.wird zweimal mit je 50 ml Aceton gewaschen, dann in 170 ml Wasser
gelöst und die Lösung zu einem in VolumverhäLirds 1:1 bereiteten
- 37 -
Gemisch aus Aceton und Äthanol (1700 ml) getropft. Der
orangefarbene Niederschlag wird abfiltriert, zuerst mit
■ I ■ Il
Athylacetat und dann mit Äther gewaschen und schließlich
im Vakuum getrocknet. Gewicht: 18 g.
Zur weiteren Reinigung wird die Substanz in 120 ml destilliertem Wasser gelöst und die Lösung in 1200 ml eines
im Volumverhältnis 2:1 bereiteten Gemisches aus Aceton
■*
und Äthanol eingegossen. 14,5 g Niederschlag werden.erhalten,
der auf die beschriebene Weise gewaschen und getrocknet wird. Die Umfällung wird, noch dreimal wiederholt.
300 g Merck-Kieselgel 40 (70-230 mesh, 0,063-0,2 mm)
werden in 600 ml eines im Vo2üravei±iältais 70:15:15 bereiteten
Gemisches aus Aceton, Ammoniak und Wasser suspendiert. Die Suspension wird in eine Säule gefüllt, und während
das Lösungsmittel abfließt, setzt sich das Kieselgel in der Säule ab. 1,5 g des Rohproduktes werden zu 60 ml des
obigen Lösungsmittelgemisches gegeben, das Gemisch wird eine Nacht lang kräftig gerührt, wobei etwa 1 g Substanz
in Lösung geht. Die Lösung wird filtriert und dann auf
die Säule aufgebracht. Die Säule wird mit dem genannten Lösungsmittelgemisch eluiert.
Die reinen Fraktionen werden eingedampft, wobei eine niederschlaghaltige Suspension erhalten wird. Das
Produkt· wird mit Aceton ausgefällt, abfiltriert, gewaschen
und schließlich getrocknet. Die Reinheit des Produktes wird mit Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie
untersucht.
Zersetzungstemperntur: 210-214 °C, Coc]Q = -7JL5°
(c = 0,42, Wasser);
TLC: Kieselgel 60 F 254 (DC-Alurolle. Art. 5562, Merck), Laufmittel; Aceton und Ammoniak ia Yolumverhältnis
TLC: Kieselgel 60 F 254 (DC-Alurolle. Art. 5562, Merck), Laufmittel; Aceton und Ammoniak ia Yolumverhältnis
75:25 - Rf = 0,5;
R = 9,81 min (n-ButanolEssigsäure:Wasser = 4:1:1)
R = 9,81 min (n-ButanolEssigsäure:Wasser = 4:1:1)
- 38 -
Analyse für C25H31O9N3 (Μ = 517.54)
Berechnet: C 58,02 % H 6,04 % N 8.12 %
gefunden: C 58,30
H 6,09 l/0 N 8.03
3,6-Di-(ß-D-glucopyranosylamino)-10-N-
-methylacridiniumchlorid
Es wurden 20,8 g (0,08 Mol) gepulvertes 3,6-Diamino-
-10-N-methylacridiniumchlorid und 35,2 g (0,16 Mol +
+ 11 Gsw.-%) D-Glucosemonohydrat in einem Gemisch aus
■χ
-z
695 cm^ Aceton und 105 cnr destilliertem Wasser suspendiert.
Die Suspension wurde unter Rühren "beziehungs-
o 5
weise Schütteln auf 50 C erwärmt und.dann mit 5,6 cmy
konzentrierter Salzsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde noch -* Stunde lang gerührt beziehungsweise geschüttelt
und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Phasen werden durch Dekantieren voneinander getrennt und
das feste Material wurde 2-mal mit je 650 cm Aceton gewaschen.
Dann wurde das Produkt in 250 cnr destilliertem
Wasser gelöst und die Lösung unter ständigem Rühren beziehungsweise Schütteln 2 500 cnr absolutem Äthanol zu»
getropft. Zur opalisierenden Lösung wurden 12,5 cnr einer 10%-igen Natriumchloridlösung zugegeben. Nach einigen Minuten
begann sich ein Niederschlag abzuscheiden. Nach 2 Stunden wurde der Niederschlag abgesaugt, 2-mal in je
50 ei wasserfreiem Äthanol suspendiert und abfiltriert,
■χ
und mit 150 cnr Äther gewaschen.
und mit 150 cnr Äther gewaschen.
Der Niederschlag wurde in 270 cnr destilliertem Wasser
gelost, die Lösung wurde 2 700 cm trockenem Äthanol zugetropft und zur Beschleunigung der Niederschlagsbil-
- 39 -
dung wurde etwas Natriumchloridlösung zugesetzt. Diese
Umfällung wurde 2-mal wiederholt. So wurden als Produkt 24-,2 g (51,35% der Theorie) 3,6-Di-(ß-D-glücopyranosylamino)-10-N-methylacridiniumohlorid
mit einem Zersetzungspunkt von 25O°C und einem [ot^-Wert von +504° (c = 0,80,
Wasser) erhalten.
Dünnschichtchromatographie
[TLC]: Kieselgel ^Kieselgel 60 P 254 (DC-Alurolle,
Art. 5 562, Merck)} und als Laufmittel n-Butanol, Essigsäure und
Wasser im Volumverhältnis von 2:1:1; Rf-Wert = 0,20.
Analyse: Für CpgH^O^QN^Ol (Molekulargewicht = 583,76)
berechnet: C = 53,49%* H = 5,87%, N = 7,20%;
gefunden: G = 53,12%, H = 6,01%, N = 7,32.
Figur 1 zeigt das magnetische Kohlenstoffkernresonanzspektrum
( ^C-NMR) der Ausgangsverbindung 3,6-Diamino- -10-N-methylacridiniumchlorid und Figur 2 das des in den
3- und 6-Stellungen an der Aminogruppe durch Glucose- ■ reste substituierten Endproduktes 3,6-Di-(ß-D-glucopyranosylamino)-10-N-methylacridiniumchlorid.
Die chemische Verschiebung der Kohlenstoffatome des Zuckerteiles ist ein
Beweis für die Pyranosestruktur der Glykoside, während die
Kupplungskonstanten Jn w die angegebene Anomerkonfi-
guration stützen. (Die Spektren wurden in DMSO-dg aufgenommen).
- 40 -
Beispiel
ΛΊ
3 ,6-Di-(ß-D-galaktopyranosyl-amino)-10~N-methylacridiniumchloΓid
5,2 g 3,6-Diamino-lO-methyl-acrijdin und 10,8 g
D-Galaktose werden in 200 ml eines im VolumverhMltrns 88:12
bereiteten Gemisches aus Äthanol und Wasser unter Rühren bis zum Sieden erhitzt. Dem Gemisch wird 1 ml konzentrierte
Salzsäure zugesetzt, dann wird eine Stunde unter Rückfluß gekocht und danach einen Tag lang bei Raumtemperatur
gerührt. Anschließend werden erneut 3,6 g D-Galaktose zugesetzt, und das Gemisch wird erneut eine Stunde lang
unter Rückfluß gekocht. Dann wird der Niederschlag abgetrennt
Il
und mit wenig Äthanol gewaschen. Danach enthält der
Niederschlag keine D-Galaktose mehr, jedoch 5-10 % nicht umgesetztes Ausgangsprodukt. Ansonsten besteht
der Niederschlag aus Mono- und Digalalcto sid im GewichtsventiäLbnis
1:4. Der Niederschlag wird unter schwachem Erwärmen in 60 ml Wasser gelöst und die Lösung unter Rühren
in 700 ml Äthanol eingetropft» Das Gemisch wird mit 2 i.il 10 %iger Natriumchloridlösung versetzt und dann
stehengelassen. Der Feststoff wird abfiltriert,erst mit wenig Alkohol, dann mit Athylacetat und schließlich
mit Äther gewaschen und dann im Vakuumexsikkator getrocknet. 7,4 g~eines Produktes werden erhalten, das
nicht umgesetzte Ausgangsverbindung praktisch nicht mehr und Monoglylcosid in einer Menge von etwa. 10-15 %
enthält. Die nach dreimaligem Umfallen erhaltenen 4.9 g Substanz enthielten, wie das C-NMR-Spektrum
zeigt, noch 5-10 g Monogalaktosid.
Nach fünfmaligem Umfallen (Ausbeute 4,1 g = 35 %)
konnte in dem Produkt kein Monoglykosid mehr nachgewiesen
werden.
- 4-1 -
Zersetzungspunkt: 200-210 0C; ^q = +522,7° (c = 0,90,
Wasser);
TLC: Kieselgel 60 F 254 (oC-Alurolle. Art. 5562, Merck),
Laufmittel Butanol, Essigsäure und Wasser im Voluiavei>-
hältnis 2:1:1 - Rf = 0,14.
Analyse für C26H34O10N3Cl (m = 5'83,76)
Berechnet: C 53,49 % H 5,87 % N 7,20 %
gefunden: C 53,05 % H 5,69 % N 7,29 %.
3 , 6-Di-(oc-L-rhaIΠ^lopyranosyl-amino)-lO-N-methylacridini^mchlorid
3,64 g (l.4xlO~2 Mol) 3,6-Diamino-lO-N-methylacridin
werden unter Rühren in einem Gemisch aus 126 ml Aceton und 14 ml Wasser suspendiert. Die Suspension
wird mit 0,7 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und
dann zwei Stunden .lang gekocht. Anschließend werden
. — 2 \
5,6 g (3,07x10 Mol) L-ifaamnose-monohydrat zugesetzt.
5,6 g (3,07x10 Mol) L-ifaamnose-monohydrat zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wird sechs Stunden lang unter Rückfluß gekocht und dann über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, auf dem Filter zuerst mit 10 ml Athylacetat, dann mit 10 ml
Äther gewaschen und dann in 20 ml Wasser gelöst. Zu der
Lösung werden 140 ml Aceton gegeben. Der Niederschlag wird abgetrennt und auf die beschriebene Weise noch
zweimal umgefällt.
Der Niederschlag wird nun in 40 ml Wasser warm galösfc und
dam wird bis zum. Begann der Niederschlagsajascheidung tropfenweise
Aceton (etwa 60 ml) zugesetzt. Auch diese Umfällung wird dreimal wiederholt. Danach besteht das Produkt
aus reinem Bbähamnosid. Die amorphe Festsubstanz wird
in 100 ml Wasser gelöst und die Lösung lyophilisiert.
Zersetzungstemperatur: 250-254 °C; Coc3D = +486,5°;
CoC]578 = -52,2°; CoC]546 = -281,9° (Wasser);
TLC: Kieselgel 60 F 254 (DC-Alurolle, Art. 5562, Merck),
Laufmittel: n-Butanol, Essigsäure und Wasser im Tfolum-.
verhältnis 3:1:1 - R, = 0,16.
Analyse für C26H34OgN3Cl (m =551,76)
Berechnet: C 56,70 % H 6,21 % N 7,65 % gefunden: C 56,65 % ..- H 6,18 % N 7,49 %.
Z-Amxno-ß-Ccc-L-iiismno
py ranosyl-amino)-lO-methylacridiniumchlorid
Die Filtrate der im Beispiel 12 beschriebenen Umfällungen
werden vereinigt und unter Rühren in 200 ml Aceton eingegossen, wobei sich das MonofhainnosicL abscheidet.
Die Substanz wird abfiltriert, in Wasser gelöst und lyophilisiert.
Zersetzungstemperatur: 216-222 °C; CocJD = -350,6°;
CoC]578 = 363,6°; CoC]546 = -701,0° (Wasser)
TLC: Kieselgel 60 F 254 (DC-Alurolle, Art. 5562, Merck)
Laufmittel: n-Butanol, Essigsäure und Wasser im Volim-
verhältnis 3:1:1 - Rf = 0,42.
Analyse für C2oH24°4N3Gl ^M = 405·86)
Berechnet: C 59,19 % H 5,95 % N 10,35 % gefunden: C 59,85 % H 6,03 % N 10,4I %.
Beispiel 14
3-Amino-6-(ß-lactosyl-amino)-10-N-tnethyl-acridi-
niumchlorid
/ -2 λ
Eine Suspension von 2,60 g (10 Mol) 3,6-Diamino-
-lO-N-methyl-acridin in 100 ml eines im "Sblumvochältnis 7:3
1·
bereiteten Gemisches aus Äthanol und Wasser wird mit
0,2 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und dann so
- 43 -
lange gekocht, bis die Lösung klar ist. Nach Zusatz
von 5,40 g (: 1,5x10" Mol) Lactose-monohydrat wird das
Reaktionsgemisch eine Stunde lang bei Siedetemperatur und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt! Der ausgefallene
Niederschlag wird abfiltriert und dann unter leichtem Erwärmen in 30 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird
unter Rühren in 300 ml Äthanol getropft. Die Umfällung
wird wiederholt. Dann wird der Niederschlag mit 20 ml Athylacetat, anschließend mit 20 ml Äther gewaschen und
an der Luft getrocknet, 2,03 g (34,8 %) eines gelben, pulverförmigen Stoffes werden erhalten. Cod.-. = +226,1°
(c = 1,20, Wasser);
TLC: Kieselgel 60 F 254 (DC-Alurolle, Art. 5562, Merck)
TLC: Kieselgel 60 F 254 (DC-Alurolle, Art. 5562, Merck)
Laufmittel: n-Butanol, Essigsäure und Wasser imfäLumver-
hältnis 2:1:1 - Rf = 0,32.
Analyse für c 26H34NlON3Cl ^M a 584·02) '
Berechnet: C 53,47 % H 5.87 % N 7,19 ^
gefunden: C 54.10 % H 5,91 % N 7,03 %.
3,6-Di-(ß-lactosyl-amino)-10-N-methyl-acridiniumchlorid
2,60 g S.e-Diamino-lO-methyl-acridin (10 Mol)
werden in 50 ml Wasser gelöst. Zu der Lösung werden 10,8 g (3xlO~ Mol) Lactose-monohydrat und 0,2 ml konzentrierte
Salzsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden lang bei 50 °C gerührt. In der 12. Stunde
werden weitere 4 g (l,11x10" Mol) Lactose-monohydrat
und 0,2 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben. Nach dem
Il
Abkühlen wird das Gemisch mit 200 ml Äthanol versetzt*
Ein öliges Produkt scheidet sich ab, das isoliert und in
— 44 —
_ 44 _ 100 ml Wasser gelöst wird. Die Lösung wird zu 600 ml
Äthanol getropft. Durch Zusatz von 200 ml Aceton wird
die Abscheidung des Niederschlages beschleunigt. Der Niederschlag wird mit 20 ml Athylacetat.dann mit 20 ml
Äther gewaschen und an der Luft getrocknet. 3,38 g eines gelben Pulvers werden erhalten, das ein Gemisch
aus gleichen Teilen Mono- und Dilactosid ist.
Die das Dilactosid enthaltende 10 %ige Lösung
•ι
dieses Gemisches wird in die lOfache Menge Ath-anol eingetropft.
Durch Zusatz von 2-3 Tropfen .gesättigter NatriumchloridlöDung
wird die FiItrierbarkeit des Niederschlages
verbessert. Die Umfällung wird fünfmal wiederholt. Das erhaltene Dilactosid ist chrpmatographisch einheitlich.
Coc]D = + 253,9° (c = 0,92. Wasser) ;
TLC: Kieselgel 60 F 254 (DC-Alurolle, Art. 5562, Merck),
Laufmittel Isobutanol, Essigsäure und V/asser imlfolum-
verhältnis 2:1:1 - Rf = 0,12
Analyse für C38 H54°2oN3Cl ^M = 9O7>92)
Berechnet: C 50,27 % H 6,00 % N 4,62 %
gefunden: C 50,46 % H 6,08 %r N 4,56 %.
3,6-Di-(α,ß-D-ribopy
ro
nosy1-amino)-10-methy1-acridiniumchlorid
2,60 g 3,6-Diamino-lO-methyl-acridin und 4,50 g
D-Ribose werden in einem Gemisch aus 90 ml Aceton und 10 ml Wasser nach Zusatz von 0,2 ml konzentrierter Salzsäure
bei 40 C eine Stunde lang gerührt. Bei der Reaktion gehen die Stoffe nicht völlig in Lösung, jedoch'
ändert sich der Charakter des Niederschlages nach einiger Zeit. Der Niederschlag ballt sich am Boden des
Kolbens zusammen. Die Lösung wird abgegossen, der Nie-
— 4-5 —
derschlag mit wenig Aceton gewaschen und erneut dekantiert.
Dann wird der Niederschlag in 50 ml Wasser gelöst und unter Rühren die Lösung in 200 ml Äthanol
getropft. Nach Zusatz von 600 ml Aceton läßt man etwas abstehen, filtriert dann den Niederschlag und wäscht
Il
ihn auf dem Filter mit wenig Athylacetat, dann mit wenig Äther, und trocknet im Vakuum. 3,9 g Produkt werden
erhalten, das - wie sein Dünnschichtchromatogramm ausweist - zu etwa 30 %"aus nicht umgesetzter Ausgangsverbindung
sowie einem Gemisch, aus Mono- und Diribosid im Gewichtsverhältnis von 2 : 1 bis 3:1 besteht. Durch
siebenmaliges Umfallen wurden 1,4 g (13%) reines Diribosid
erhalten.
Zersetzungstemperatur: 186-200 0C; [oc3D = + 188,9°
(c = 0,24, Wasser);
TLC: Kieselgel 60 F 254 (DC-Alurolle ,-Art. 5562 , Merck), Laufmittel: Methylethylketon., Pyridin, Wasser und Essigsäure im Volumverhältnis 70:15:15:5 - R^ = 0,14.
TLC: Kieselgel 60 F 254 (DC-Alurolle ,-Art. 5562 , Merck), Laufmittel: Methylethylketon., Pyridin, Wasser und Essigsäure im Volumverhältnis 70:15:15:5 - R^ = 0,14.
Analyse für C24H30OgN3Cl (m = 523,73)
Berechnet: C 55,04 % H 5,77 % N 8,02 % gefunden: C 55,21 % H 5,81 % N 7,91 %.
Durch Umsetzen der entsprechenden Zucker auf die in den Beispielen 1-16 beschriebene Weise werden die
Mono- beziehungsweise Digly&oside der folgenden Verbindungen
erhalten:
9-Aminoacridin, 3-Aminoacridin, 3,9-Diaminoacridin,.
4,9-Diaminoacridin, 3,7-Diaminoacridin, 9-Amino-4-methylacridin,
9-Amino-l-methylacridin, 9-Amino-3-methylacridin,
9-Amino--3-chloracridin, 9-Amino-2-chloracridin, 9-Amino-1-chloracridin,
9-Amino-4-chloracridin, S-Amino-e-chlorocridin,
3-Amino-7-chloracridin, 1,6-Diaminoacridin,
- 4-6 -
2 ,6-Diaminoacridin, 1,9-Diaminoacriclin, 2,9-Diaminoacridin,
9-Amino-2,4-dimethylacpidin, 9-Amino-4,5-dimethylacridin,
9-Amino-4-äthylacridin, 9-Amino-l-methoxyacridin, 9-Amino-4-methoxyacridin,
9-Amino-l-chloracridin, 9-Amino-2-chloracridin,
Q-Amino-S-chloracridin, 9-Amino-4-chloracridin,
9-Amino-l-nitroacridin, 9-Amino-2-phenylacridin, 9-Amino-2-carbomethoxyacridin
und 9-Amino-2-carbamoylacridin.
Zusammenfassung
Leerseite
Claims (1)
- Patentansprüche1.) ) Aminoacridin-^- und/oder ß-(D)-If-glykosid— und/oder Aminoacridin-d~ und/oder B-(L)-N-glykosxdderivate der allgemeinen Formelwormfür Wasserstoff oder einen Rest der allgemeinen FormelR,in weichletztererRx] Wasserstoff oder einenMethylrest bedeutet undR2 Wasserstoff, einen Methylrest oder einen Zuckerrest darstellt,steht,Xy, und Xo y die gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Reste der allgemeinen Formel II, Halogenatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), Nitrogruppen, Cyangruppen, Carbomethoxyreste, Carbamoylreste, Phenylreste beziehungsweise Alkylphenylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil bedeuten,.R, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) darstellt,A ein Anion bedeutet,η O oder 1 ist undρ eine ganze Zahl von 1 bis 3darstellt,mit der weiteren Maßgabe, daßmindestens 1 von R1 X^1311 2 für einen Rest der allgemeinen Formel II,bei welchem• Rp einen Zukkerrest bedeutet,steht, sowie ihre sonstigen Salze.2.) Aminoacridin-^.- und/oder ß-(D)-N-glykosid- und/oder Aminoacridin-Λ- und/oder ß-(L)-N-glykosidderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß bei ihnen der beziehungsweise die Zuckerrest(e) [ein] Hexosyl-, Pentosyl-, Desoxyhexosyl-, Desoxypentosyl-, Desoxyaminohexosyl-, Desoxyaminopentosyl-, O-Acetylhexosyl-, O-Acetylpentosyl- und/oder N-methylierte[r] und/oder N-acetylierte[r] Aminozuckerrest(e) ist beziehungsweise sind.3.) Aminoacridin-*- und/oder ß-(D)-N-glykosid- und/oder Aminoacridin-c(- und/oder ß-ClO-N-glykosidderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß bei ihnen der beziehungsweise die Zuckerrest(e) [ein] D-Glucosyl-, D-Gälaktosyl-, D-Mannosyl-, D-Xylosyl-, D- und/oder L-Arabinosyl, D-Ribosyl-, 6-Desoxy-D- -glucosyl-, 6-Desoxy-D-galaktosyl, 2,3,4-,.6-Tetra-O- -acetyl-D-galaktosyl-, L-Rhamnosyl-, 2-Desoxy-D-arabinosyl-, 2-Acetamido-2-desoxy-D-glucosyl-, Daunosaminyl-, Maltosyl-, Cellobiosyl-, Lactosyl-, Gentiobiosyl- und/oder Laminaribiosylrest(e) ist beziehungsweise sind.4.) Aminoacridin-«- und/oder ß-(D)-R-glykosid- und/oder Aminoacridin-1*- und/oder ß-(L)-N-glykosidderivate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Alkylrest(e), für den beziehungsweise die X,- und/oder Xp stehen kann be ziehungsweise-können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.5.) Aminoacridin-**- und/oder ß-(D)-lT-glykosid- und/oder Aminoacridin-^- und/oder ß-(L)-N-glykosidderivate nach Anspruch Λ bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Alkoxyrest(e), für den beziehungsweise die X^ und/oder X2 stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.6.) Aminoacridin-tf- und/oder ß-(D)-N-glykosid- und/oder Aminoacridin-oc- und/oder ß-(L)-N-glykosidderivate nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß- 6das beziehungsweise die Halogenatom(e), für das beziehungsweise die X/, und/oder X~ stehen kann beziehungsweise können, Chlor und/oder Brom ist beziehungsweise sind.7.) Aminoacridin-tf- und/oder ß-(D)-N-glykosid- und/oder Aminoacridin-oC- und/oder ß-(L)-N-glykosidderivate nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Alkylphenylrest(e), für den beziehungsweise die J.* und/oder X~ stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2· Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.8.) Aminoacridin-οί- und/oder ß-(D)-N-glykosid- und/oder Aminoacridin-oC- und/oder ß-(L)-N-glykosidderivate nach Anspruch 1 bis 7» dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für den R5, stehen kann, ein solcher • mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) ist.9·) Aminoacridin-tf- und/oder ß-(D)-N-glykosid- und/oder Aminoacridin-^- und/oder ß-(L)-N-glykosidderivate nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Anion, für das A stehen kann, ein Halogenidion, insbesondere Chloridion, ist.10.) Aminoacridin-«- und/oder ß-(D)-N-glykosid- und/oder Aminoacridin-(X- und/oder ß-(L)-N-glykosidderivate nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß ρ 1 oder 2, insbesondere 1, ist.11.) 3»6-Di-(ß-D-glucopyranosylamino)-acridin.12.) 3-Amino-6-ß-D-glucopyranosylamino)-acridin. 13«) 3»6-Di-(ß-D-galaktopyranosylamino)-acridin.14-.) 3,6-Di-( 2 ·, 3' ,4f,6' -tetra-O-acetyl-of-D-galaktopyranosylamino)-acridin.15.) 3,6-Di-(2',3',4',e'-tetra-O-acetyl-ß-D-galaktopyr anosylamino)-acridin.16.) 3,6-Di-(tx-L-rhamnopyranosy lamino )-acridin. 17.) 3»6-Di-(^-D-ribopyranosylamino)-acridin. 18.) 3»6-Di-(ß-lactopyranosylamino)-acridin.19·) 3-(ß-D-glucopyranosylamino)-6-(oc-L-rhamnopyranosyl amino)-acridin.20.) 3,6-Di-(ß-D-glucopyranosylamino)-10-N-methylacridiniumchlorid.21.) 3,6-Di-(ß-D-galaktopyranosylamino)-1O-N-methylacridiniumchlorid.22.) 3,6-Di-(ct-L-;rhamnopyranosylamino)-10-N-methylacridiniumchlorid.23.) 3-Amino-6-(o(-L-rhamnopyranosylamino)-10-N-metnylacridiniumchlorid.24.) 3-Amino-6-(ß-lactosylamino)-1O-N-methylacridiniumchiorid.25- ) 5,6-Di-( ß-lact ο sylamino ) -1O-N-me thylacridiniumchlorid.26.) 3,6-Di-(Ci., ß-D-ribopyranosylamino)-10-methylacridiniumchlorid.27.) "Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß man Aminoacridinderivate der allgemeinen FormelIll ,worxnfür Wasserstoff, eine Aminogruppe, einen Methylaminorest oder einen Dirnethylaminorest steht,und Yp , die gleich oder verschieden sein können, unabhängig.voneinander Wasserstoffatome, Aminogruppen, Methylaminoreste, Dimethylaminoreste, Halogenatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffabom(en), Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoff atom(en), Nitrogruppen, Cyangruppen, Carbomethoxyreste, Garbamoylreste, Phenylreste-s-beziehungsweise Alkylphenylreste mit 1 bis 4· Kohlenstoffatom(en) im AlkyIteil bedeutenundR5 , Α, ηund ρ wie in den Ansprüchen 1oder 8 bis 10 festgelegt sind,mit der weiteren Maßgabe, daßmlndestaas 1von Z, Y^und Yp für eine Amino-· gruppe oder einen Methylaminorest steht,oder sonstige Säureadditionssalze derselben in 1 oder mehr Wasser enthaltenden polaren Lösungsmittel(n) als Reaktionsmedium mit 1 oder mehr Zucker(n) umsetzt und, gegebenenfalls nach Acetylieren des beziehungsweise der Zuckerreste[s], das Reaktionsprodukt isoliert sowie gegebenenfalls die erhaltener Mono-, Di- und/oder Triglykoside der allgemeinen Formel I voneinander trennt und/oder gegebenenfalls die erhaltenen Monoglykoside der allgemeinen Formel I in der oben angegebenen Weise zu Di- und/oder Triglykosiden der allgemeinen Formel I umsetzt und/oder gegebenenfalls in an sich bekannter Weise die erhaltenen Aminoacridin- -c<- und/oder ß-(D)-N-glykosid- und/oder Aminoacridin- -c<- und/oder ß-(L)-N-glykosidderivate der allgemeinen · Formel I in Säureadditionssalze beziehungsweise quaternäre Ammoniumsalze überführt beziehungsweise gegebenenfalls die erhaltenen Säureadditionssalze der- 10 -Aminoacridin-<&- und/oder ß-(D)-N-*glykosid- und/oder Aminoacridin-^- und/oder ß-(L)-N-glykosidderivate der allgemeinen Formel I in die freien Aminoacridin- -o(- und/oder ß-(D)-N-glykosid- und/oder Aminoacridin- -(X- und/oder ß-(L)-N-glykosidderivate der allgemeinen Formel I und/oder in andere Säureadditionssalze bezie hungsweise quaternäre Ammoniumsalze überführt.28.) Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß man als Zucker 1 oder mehr Hexose(n) Pentose(n), Desoxyhexose(n), Desoxypentose(n), Desoxyaminohexose(n), Desoxyaminopentose(n), O-Acetylhexose(n), O-Acetylpentose(n) und/oder N-methylierte und/oder N-acetylierte Aminozucker verwendet,29·) Verfahren nach Anspruch 27 oder-28, dadurch gekennzeichnet, daß man als Zucker D-Glucose, D-Galaktose, D-Mannose, D-Xylose, D- und/oder L-Arabinose, D-Ribose, 6-Desoxy-D-glucose, 6-Desoxy-D-galaktose, 2,3j^,6-Tetra-0-acetyl-D-galaktose, L-Rhamnose, 2-Desoxy-D-arabinose, 2-Acetamido-2-desoxy-D-glucose, Daunosamin, Maltose, Cellobiose, Lactose, Gentiobiose und/oder Laminaribiose verwendet.50.) Verfahren nach Anspruch 27 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß man als polare[s] Lösungsmittel 1 oder mehr Alkohol(e) und/oder Keton(e), insbesondere Methanol, Ithanol und/oder Aceton, verwendet.$1.) Verfahren nach Anspruch 27 bis 30, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reaktionsmedium ein solches, welches das Wasser in Mengen von 7 bis 20 Gew.-%, insbesondere 10 bis 15 Gew.-%, enthält, verwendet. .- 11 -32.) Verfahren nach Anspruch 27 bis 31, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Zucker mit den Aminoacridinderivaten durch Spuren von Säuren, ins besondere Salzsäure, katalysiert.33.) Verfahren nach Anspruch 27 bis 32, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Zucker mit den Aminoacridinderivaten bei Temperaturen von 20 bis 95GC, insbesondere 4-5 bis 7O°C, durchführt.34-.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindung(en) nach Anspruch 1 bis 26 als Wirkstoff(en), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Eonfektionierungsmittel(n).Beschreibung
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