CH649560A5 - Aminoacridin-alpha,beta-(d)- oder -(l)-n-glycosid-derivate, deren salze und ein neues verfahren zur herstellung derartiger verbindungen. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Aminoacridin-a, ß-(D)- oder -(L)-N-glycosid-Derivate, deren Salze und ein neues, chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen. Die neuen Verbindungen entsprechen der Formel (I)

(I),

worin R für Wasserstoff, Dimethylamino oder eine Gruppe der Formel (II)

-N

/

R"

\R2

(II)

steht, in der

R1 für Wasserstoff oder Methyl und R2 für Wasserstoff oder einen Zuckerrest steht, und die beiden

X gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Dimethylamino, eine Gruppe der Formel (II), Halogen, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Carbomethoxy, Carbamoyl, Phenyl oder Alkylphenyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe stehen,

n für 0 oder 1 und p für 1,2 oder 3 steht und

Ap~ ein Anion, vorzugsweise ein Halogenion, ist mit der Einschränkung, dass von den Symbolen R und X wenigstens eines für die Gruppe der Formel (II) mit R2=Zuckerrest steht, und

R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

3 649 560

Die in der Gruppe (II) möglichen Zuckerreste sind folgende: D-Glucosyl-, D-Galactosyl-, D-Mannosyl-, D-Xylos-yl-, D- und L-Arabinosyl-, D-Ribosyl-, 6-Desoxy-D-glucos-yl-, 6-Desoxy-D-galactosyl-, L-Rhamnosyl-, 2-Desoxy-D-5 arabinosyl-, 2-Acetamido-2-desoxy-D-glucosyl-, Daunos-aminyl-, Maltosyl-, Cellobiosyl-, Lactosyl-, Genciobiosyl-oder Laminaribiozylgruppe.

Aus der Fachliteratur ist bekannt, dass die wichtigsten und interessantesten Acridin-Derivate die Aminoacridine io sind. Die Aufmerksamkeit, die den Aminoacridinen gewidmet wird, ist nicht nur darauf zurückzuführen, dass sie ein breiteres Spektrum physikalischer und chemischer Eigenschaften zeigen als jede andere Acridingruppe, sondern auch darauf, dass die meisten der Acridinarzneimittel und -farb-i5 stoffe zu dieser Gruppe gehören (A. Albert, The Acridines, 2nd Edn. Arnold, London; Acheson, R.M. (ed.) [1973], ACRIDINES 2nd Edn., J. Wiley et Sons Inc. New York; A. Albert: Selective Toxicity, 5th Edn, Chapman and Hall, London 1973; A. Nasim and T. Brychy: Genetic Effects of Acri-20 dine Compounds, Mutation Research 65,261-288 [1979]; Quinacridine and Other Acridines in Antibiotics Vol. III, 203-233, Springer-Verlag Berlin).

Bekannt sind zum Beispiel die beiden Aminoacridine Pro-flavin (3,6-Diamino-acridin) und Acriflavin (3,6-Di-amino-25 10-methyl-acridin, 10-Methylproflavin), die eine gewisse anti-mikrobielle Wirkung zeigen.

Aus der britischen Patentschrift Nr. 1 093 847 sind 1-Ni-tro-9-dialkylaminoalkyl-acridine bekannt. Sie werden durch Kondensation des l-Nitro-9-chlor-acridins mit dem entspre-30 chenden Dialkylaminoalkylamin hergestellt. Auch aus der britischen Patentschrift Nr. 1 528 723 und der US-PS Nr. 4 150 231 sind in 9-Stellung substituierte Aminoacridine mit pharmakologischer Wirkung bekannt.

Die aus dieser Literatur bekannten Verbindungen sind to-35 xisch und instabil, im wässrigen Medium zersetzen sie sich zu dem biologisch inaktiven 1-Nitroacridon. Nachteilig ist ferner, dass die Lösungen der Verbindungen einen pH-Wert um etwa 4 aufweisen, was bei Verabreichung als Injektion an der Einstichstelle Entzündungen hervorrufen kann. Die Verbin-4o düngen haben ferner auch auf den Verdauungskanal negative Wirkungen, zum Beispiel Ekel und Erbrechen.

Ziel der Erfindung war es, pharmakologisch wirksame Aminoacridine zu finden, deren Eigenschaften günstiger sind. Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die neuen « Aminoacridin-glycoside der allgemeinen Formel (I) wertvolle pharmakologische Eigenschaften haben und durch den Einbau der Zuckergruppe in das Molekül hinsichtlich der Eigenschaften völlig von den Ausgangsverbindungen abweichen.

so Zur Herstellung von N-Glycosiden sind aus der Literatur zahlreiche Verfahren bekannt. Es erwies sich jedoch, dass keines der bekannten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) geeignet war. Gemäss der Schmelzmethode von WEYGAND (F. Weygand: Chem. Ber. 55 72,1663 [1939]; 73,1239 [1940]) sowie der KOENIGS-KNORR-Reaktion (W. Koenigs, E. Knorr: Chem. Ber. 34, 957 [1901]) waren die Verbindungen überhaupt nicht erhältlich. Nach der Methode von PIGMAN (L. Rosen, J.W. Woods, W. Pigman: J. Org. Chem. 22,1727 [1957]) verlief die 60 Reaktion ausserordentlich langsam, und die übrigen aus der Literatur bekannten Verfahren (z.B. R. Kuhn, Chem. Ber. 68, 1765 [1935]; 69,1745 [1940]; R. Bognâr, P. Nânâsi: Nature 171,475 [1953]; M. Frerejacque, Compt. Rend. 202,1190 [1936]) lieferten Reaktionsgemische mit unerwünschten Nées benprodukten, was die Isolierung des Glycosids erschwerte und die Ausbeute sehr verschlechterte.

Die Aminoacridin-a, ß-(D)- oder -(L)-N-glycosid-Deri-vate der allgemeinen Formel (I), worin die Bedeutung von R,

649560

R3 und X die gleiche wie oben ist, werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man Verbindungen der Formel (III)

(in)

worin

Z für eine Amino-, Methylamino- oder Dimethylamino-gruppe oder für Wasserstoff steht,

R3, A?-, n und p die gleiche Bedeutung wie oben haben und die beiden

Y gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, eine Amino-, Methylamino- oder Dimethylaminogruppe, Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Carbomethoxy, Carbamoyl, Phenyl oder Alkylphenyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe stehen, mit der Einschränkung, dass von den Symbolen Z und 3,6-Diamino-acridin Y wenigstens eines eine Amino- oder Methylaminogruppe be- 25 3,6-Diamino-acridin-diglucosid kungslos, während das Diglucosid des 3,6-Diamino-10-meth-yl-acridins zum Beispiel gegen Aspergillus funigatus und Aspergillus niger wirksam ist.

Wie aus der Literatur bekannt ist, wird das Wachstum 5 des Ehrlich ascites tumor von 3,6-Diamino-10-methyl-acridin gehemmt (Schümelfelder et al., Z. Krebsforsch. 63,129 [1959]). Das Diglycosid dieser Verbindung hemmt nicht nur die Entwicklung des Ehrlich-Tumors, sondern verhindert sogar seine Ausbildung (Versuchstiere: Mäuse und Ratten) und 10 weicht ausserdem insofern positiv von der Ausgangsverbindung ab, als dass das Diglucosid in entsprechender Dosis (6,25 mg/kg -12,5 mg/kg i.p.) den Zustand des Tieres auch konditionell verbessert, d.h. den Krebs zurückdrängt.

Durch den Einbau einer oder mehrerer Zuckerreste wird is auch die Toxizität der Verbindungen günstig beeinflusst. Die Ergebnisse von an CFLP-Mäusen (weiblich) vorgenommenen Toxizitätsmessungen (Litchfield, J.T. und Wilcoxon F.: J. Pharmacol. 96,99 [1949]) sind in der folgenden Tabelle zu-sammengefasst.

20

deutet, oder Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel III in einem Wasser enthaltenden polaren Lösungsmittel mit Hexosen, Pentosen, Desoxyhexosen, Desoxypentosen, Desoxyamino-N-acetyl-hexosen, Desoxyamino-N-acetyl-pentosen und/oder N-methylierten Aminozuckern umsetzt und das Reaktionsprodukt isoliert, gewünschtenfalls den Zuckerrest acetyliert, gewünschtenfalls die Mono-, Di- und Triglycoside voneinander trennt, gewünschtenfalls die Mono-glycoside auf die beschriebene Weise zu Di- oder Triglycosi-den umsetzt und aus den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gewünschtenfalls Salze bildet.

Es ist überraschend, dass sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit etwa 90%iger Ausbeute auf die obige

3,6-Diamino-10-methyl-acridin

3,6-Diamino-10-methyl-acridin-

diglucosid

LD50 (mg/kg) i.p.

84 280 60

210

I.V.

65 87 14

37

30

Schliesslich ist aus der Literatur bekannt, dass die Acri-dinverbindungen Akriflavin und Proflavin im Zweiten Weltkrieg zum Desinfizieren von Wunden benutzt wurden (Hawking, F.: Lancet 1,710 [1943]; Ungar J. und Robinson, F.A.: 35 J. Pharmacol. Exp. Ther. 80,217 [1944]; Albert A.: The Acri-dines, 2nd Edn., Arnold, London [1966]). Wie sich jedoch herausstellte, verlangsamten die Verbindungen die Wundheilung und verursachten auch Gewebenekrosen. Die Diglucosi-

Weise herstellen lassen, nachdem sämtliche bekannten Glyco- de der genannten Verbindungen jedoch verursachten (Ver-sidherstellungsverfahren zu keinem Erfolg führten. Deswegen 40 such mit weiblichen CFY-Ratten) keinerlei organellum-spezi-muss das beschriebene Verfahren, welches einfach und wirt- fischen Gewebeveränderungen. Die Verbindungen wurden schaftlich ist und zur Herstellung von Glycosiden bisher noch i.p. verabreicht. In den Geweben der Nachkommen der be-nicht angewendet wurde, als neu und chemisch eigenartig be- handelten Ratten liess sich weder makroskopisch noch mi-zeichnet werden. Überraschend ist ferner, dass sich mit dem kroskopisch (JEOL JEM 100 B Elektronenmikroskop) eine erfindungsgemässen Verfahren auch gleichzeitig verschiedene « organellumspezifische Veränderung nachweisen. Daraus Zuckerreste in das Acridin-Molekül einbringen lassen. kann geschlossen werden, dass die Verbindungen keine tera-

Es ist zweckmässig, die Umsetzung in Gegenwart eines togene Wirkung haben.

sauren Katalysators vorzunehmen. Als saurer Katalysator ist Aus der Literatur ist auch bekannt, dass die Verbindun-zum Beispiel Salzsäure geeignet. Die Umsetzung wird im all- gen Proflavin und Akriflavin an gewissen Objekten Mutation gemeinen bei 20-950 C vorgenommen. Als Reaktionsmedium 50 hervorrufen können. Wie mit dem Test von P. Mollet und I.

hat sich wasserhaltiges Aceton als besonders geeignet erwiesen.

Die Reaktionsprodukte werden in an sich bekannter Weise abgetrennt und gereinigt. Zur Reinigung werden die Produkte gewaschen, gewünschtenfalls umkristallisiert oder auch einer Säulenchromatographie unterzogen. Zur Chromatographie verwendet man bevorzugt Kieselgel und eluiert mit einem Gemisch aus Aceton und Ammoniak.

Der Einbau der Zuckergruppe in das Aminoacridin-Mo-lekül verändert dessen Eigenschaften in unvorhergesehener Weise. So sind zum Beispiel 3,6-Diamino-acridin und 3,6-Diamino-10-methyl-acridin in Konzentrationen von 50 ng/ml gegen Mikroorganismen (Bacillus subtilis, Salmonella typhy-murium, Proteus vulgaris, Escherichia coli, Shigella flexneri usw.) wirksam, während das Diglucosid des 3,6-Diamino-acridins auch in Konzentrationen von 500 (xg/ml gegen die genannten Mikroorganismen wirkungslos ist. Umgekehrt sind die Aminoacridine gegen Pilze wir-

Szabad (Mutation Research 51,293-296 [1978]) an Droso-phila melanogaster festgestellt werden konnte, haben die erfindungsgemässen Glycoside keine mutagene Wirkung.

Wie aus den obigen Ausführungen ersichtlich, sind die er-55 findungsgemässen Acridin-N-glycoside frei von denjenigen unangenehmen Eigenschaften, die für die keine Zuckerreste aufweisenden Ausgangsverbindungen charakteristisch sind. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind infolge ihrer An-tigeschwulstwirkung als Therapeutikum gegen Geschwulster-60 krankungen geeignet.

Ein Versuch mit dem Ehrlich-Carcinom wurde mit je 50 Mäusen als Versuchsgruppe und als Kontrollgruppe durchgeführt. Die Tiere wurden mit je 5 x 106 Zellen des Ascites-Tu-mors nach Ehrlich intraperitoneal infiziert.

Am ersten, zweiten und dritten Tag nach der Infektion wurde die Hälfte der Mäuse mit 12,5 mg/kg.d 10-Methylpro-flavin-diglucosid behandelt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

65

5

649 560

Kontrolle behandelt

Veränderung des Körpergewichtes in g am 7. 12. 21. Tag + 8,1 +19,0 -+ 1,2 +2,0 +2,6

Überlebenszeit durchschn. (d)

13,2 40,0»

Am 40. Tag lebten noch alle behandelten Tiere, die Beobachtung wurde abgebrochen.

Beispiel 1

3,6-Di- ( $-D-glucopyranosyl-amino ) -acridin

In einem mit Rückflusskühler und Rührer ausgerüsteten Rundkolben von 3 Liter Volumen werden 66,0 g (0,33 Mol) D-Glucose-monohydrat und 36,9 g (0,15 Mol) 3,6-Diamino-acridin-hydrochlorid unter energischem Rühren in einem Gemisch aus 1350 ml Aceton und 150 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wird auf 45 °C erwärmt und dann mit 10 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach etwa 5minütigem Rühren wird die Lösung klar, nach weiteren 2-3 Minuten beginnt sich das Produkt abzuscheiden. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang in ein Eiswasserbad gestellt, danach wird der Niederschlag abgetrennt. Der Niederschlag wird in 250 ml Wasser gelöst und die Lösung mit 2 Liter Aceton verrührt. Der flockige Niederschlag wird, abgetrennt, zuerst mit 200 ml Äthylacetat, dann mit 100 ml Äther gewaschen und schliesslich im Vakuum getrocknet. Diese Umfällung wird noch zweimal wiederholt. 70,0 g (87,5%) Produkt werden erhalten. Schmelzpunkt: 190-195 °C; [a]D= -145,8° (c=0,75, Dimethylformamid).

TLC: Kieselgel 60 F254 (DC-Alurolle, Art. 5562, Merck) und als Laufmittel Aceton und Ammoniumhydroxyd im Verhältnis 65:35 - Rf =0,41.

Analyse für C25H3iO10N3(M = 533,27)

Berechnet: C 56,26% H 5,86% N7,88%

gefunden: C 55,42% H 5,69% N8,01%

Beispiel 2

3-Amino-6-$-D-glucopyranosyl-amino-acridin

Die gemäss Beispiel 1 vom Niederschlag abgetrennte flüssige Phase enthält neben nicht umgesetztem Ausgangsmaterial und wenig Diglucosid auch das Monoglucosid. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft. Von den erhaltenen 15 g Eindampfrückstand werden 3 g auf eine mit 300 g Kieselgel G gefüllte Säule von 7 cm Durchmesser und 25 cm Höhe aufgebracht und mit einem im Verhältnis 65:35 bereiteten Gemisch aus Aceton und Ammoniumhydroxyd eluiert. Es werden Fraktionen zu je 10 ml aufgefangen, deren Zusammensetzung dünnschichtchromatographisch kontrolliert wird. Dazu wird das gleiche Lösungsmittelgemisch verwendet wie für die Säulenchromatographie. Die das Monoglycosid enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Äthylacetat verarbeitet und dann filtriert. Ausbeute: 1,25 g; Schmelzpunkt: 190 °C; [a]D = - 95,3° (c=0,55, Dimethylformamid).

TLC: Kieselgel 60 F254 (DC-Alurolle, Art. 5562, Merck).

Laufmittel: Aceton und Ammoniumhydroxyd im Verhältnis 65:35 - Rf=0,79.

Analyse für Q9H21O5N3 (M = 371,19)

Berechnet: C 61,42% H 5,70% N 11,32%

gefunden: C 60,95% H 5,60% N 15,05%.

Beispiel 3

3,6-Di- ( fi-D-galactopyranosyl-amino ) -acridin In einem mit Rückflusskühler und Rührer ausgerüsteten Rundkolben von 3 Litern Volumen werden unter Rühren 60,0 g (0,33 Mol) D-Galactose und 36,9 g (0,15 Mol) 3,6-Diamino-acridin-hydrochlorid in einem Gemisch aus

1350 ml Äthanol und 150 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wird unter Rühren auf 70 °C erwärmt und mit 7,5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Die durch einen flockigen Niederschlag langsam trübe werdende Lösung wird bei der 5 angegebenen Temperatur noch 2 Stunden lang gerührt und dann für 16 Stunden in den Eisschrank (+4 °C) gestellt. Die flüssige Phase wird abgetrennt und der Rückstand in 150 ml Wasser gelöst. Die Lösung lässt man unter ständigem Rühren in 3 Liter Äthanol einfliessen, das 5% Wasser enthält. Der xo flockig ausfallende Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Die Umfällung wird auf die beschriebene Weise zweimal wiederholt.

Ausbeute: 60,5 g (75,6%), Schmelzpunkt: 200 °C, [a]D= —25,4° (c=0,31, Dimethylformamid).

is TCL: Kieselgel 60 F254 (DC-Alurolle, Art. 5562, Merck), Laufmittel: Aceton und Ammoniumhydroxyd im Verhältnis

7.3 _ R — Q 33

Analyse für C^Ao^M = 533,27)

Berechnet: C 56,26% H 5,86% N7,88% 20 gefunden: C 55,49% H 5,69% N7,96%.

Beispiel 4

3,6-Di- ( 2' ,3' ,4' ,6'-tetra-O-acetyl-a-D-galacto-pyranosyl-amino) -acridin (nachträgliche Acetylierung)

25 60,0 g des gemäss Beispiel 3 erhaltenen 3,6-Di-(ß-D-galac-topyranosyl-amino)-acridins werden in einem Gemisch aus 600 ml Pyridin und 600 ml Essigsäureanhydrid suspendiert. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt und dann im Vakuum (12 Torr) auf ein Volumen 30 von 150 ml eingedampft. Dieses Restvolumen wird in 600 g Eiswasser gegossen. Von dem sich gut absetzenden, jedoch schlecht filtrierbaren, pulverartigen Niederschlag wird die flüssige Phase abgegossen. Der Niederschlag wird in 1 Liter Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit je 150 ml Wasser 35 dreimal ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird unter Erwärmen am Rückfluss in 200 ml Äthanol gelöst.

Beim Abkühlen auf Raumtemperatur scheiden sich 8,0 g (8,2%) Substanz in Form langer, nadeiförmiger Kristalle ab. 4o Diese werden noch zweimal aus Äthanol umkristallisiert.

Schmelzpunkt: 225 °C; [a]D= + 73,6° (c= 1,25, Chloroform);

TLC: Kieselgel 60 F254 (DC-Alurolle, Art. 5562, Merck) Laufmittel: Dichlormethan und Aceton im Verhältnis 7:3 -45 Rf = 0,62.

Analyse für C41H47018N3 (M = 869,51)

Berechnet: C 56,66% H 5,45% N4,83%

gefunden: C 55,92% H 5,36% N4,96%.

50 Beispiel 5

3,6-Di- ( 2' ,3' ,4' ,6-tetra-O-acetyl-ß-D-galacto-pyranosyl-amino)-acridin

Die Mutterlauge, aus der das Produkt gemäss Beispiel 4 zum ersten Mal kristallisierte, wird auf ein Volumen von 55 75 ml eingedampft. Die Lösung wird in den Kühlschrank gestellt. Nach 8stündigem Stehen haben sich kleine, nadeiförmige Kristalle abgeschieden. Diese werden abfiltriert und getrocknet. 35,0 g (35,8%) Produkt werden erhalten. Schmelzpunkt: 195 °C, [a]D= -20,3° (c= 1,48, Chloroform) 60 TLC: Kieselgel 60 F254 (DC-Alurolle, Art. 5562, Merck)

Laufmittel Dichlormethan und Aceton im Verhältnis 7:3 -Rf= 0,56.

Analyse für ChH^O^Ns (M = 869,51)

Berechnet: C 56,66% H 5,45% N4,83% 65 gefunden: C 56,08% H 5,29% N4,68%.

Beispiel 6

3,6-Di- ( a-L-rhamnopyranosyl-amino ) -acridin

649 560

2,46 g (IO-2 Mol) 3,6-Diamino-acridin-hydrochlorid und 4,0 g (2,2 x IO-2 Mol) L-Rhamnose-monohydrat werden in einem Gemisch aus 10 ml Wasser und 90 ml Äthanol suspendiert. Das Reaktionsgemisch wird intensiv gerührt und auf 70 °C erwärmt. Nach Zusatz von 0,5 ml konzentrierter Salzsäure wird das Gemisch noch 90 Minuten lang bei der angegebenen Temperatur gerührt, wobei sich glänzende, flockige Kristalle ausscheiden. Man lässt das Gemisch 12 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen und filtriert dann. 3,6 g (71,8%) Produkt werden erhalten. Dieses wird in der Lösung von 0,5 ml konzentrierter Salzsäure in 120 ml Wasser gelöst und die Lösung zu 240 ml Äthanol tropfenweise zugegeben. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet.

Schmelzpunkt: 185 °C, [a]D= +145° (c= 1,25, Dimethylformamid):

TLC: Kieselgel 60 F254 (DC-Alurolle, Art. 5562, Merck), Laufmittel Aceton und Ammoniumhydroxyd im Verhältnis 85:15-Rf=0,21.

Analyse für C25H3108N3 (M=501,27)

Berechnet: C 59,93% H 6,23% N8,39%

gefunden: C 60,19% H 6,35% N8,26%.

Beispiel 7

3,6-Di-( a-D-ribopyranosyl-amino)-acridin

2,46 g (10-2 Mol) 3,6-Diamino-acridin-hydrochlorid und 3,3 g (2,2 x IO-2 Mol) D-Ribose werden unter Rühren in einem Gemisch aus 90 ml Aceton und 10 ml Wasser suspendiert. Zu der auf 45 °C erwärmten Suspension werden 0,5 ml konzentrierte Salzsäure gegeben. Nach 2-3 Minuten hat sich eine klare Lösung gebildet, und nach weiteren 4-5 Minuten beginnt der Niederschlag auszufallen. 25 Minuten nach der Säurezugabe wird die flüssige Phase abgetrennt, der Niederschlag in 20 ml Wasser gelöst und die Lösung in 200 ml Aceton eingegossen. Diese Umfallung wird noch zweimal wiederholt. Das Produkt wird filtriert und getrocknet.

Ausbeute: 2,5 g (52,8%), Schmelzpunkt: 180-190 °C, [a]D= +141° (c= 1,20, Dimethylformamid)

TLC: Kieselgel 60 F254 (DC-Alurolle, Art. 5562, Merck), Laufmittel: Aceton und Ammoniumhydroxyd im Verhältnis 75:25-Rf= 0,43.

Analyse für C23H2708N3 (M=473,24)

Berechnet: C 58,32% H 5,75% N8,88%

gefunden: C 57,90% H 5,89% N8,56%.

Beispiel 8

3,6-Di- ( fi-lactopyranosyl-amino ) -acridin

2,46 g (IO-2 Mol) 3,6-Diamino-acridin und 7,92 g (2,2 x IO-2 Mol) Laetose-monohydrat werden unter ständigem Rühren in einem Gemisch aus 80 ml Äthanol und 20 ml Wasser suspendiert. Das auf 70 °C erwärmte Reaktionsgemisch wird mit 1 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und bei 70 °C 3 Stunden lang gerührt. Dann werden weitere 3,96 g (1,1 x IO-2 Mol) Lactose zugesetzt, und das Gemisch wird bei der angegebenen Temperatur weitere 4 Stunden gerührt. Dann lässt man das Gemisch 10 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen, dekantiert die flüssige Phase und löst den Niederschlag in 115 ml Wasser. Die Lösung wird tropfenweise zu 1150 ml Äthanol gegeben. Diese Umfällung wird noch dreimal wiederholt. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet.

Ausbeute: 6,1 g (70,8%), Schmelzpunkt: 210 °C, [ab - — 112,7° (c=0,52, Dimethylformamid).

TLC: Kieselgel 60 F254 (DC-Alurolle, Art. 5562, Merck), Laufmittel: Aceton und Ammoniumhydroxyd im Verhältnis 1:1 -Rf= 0,35.

Analyse für C37H51O20N3 (M=857,82)

Berechnet: C 51,81% H 5,99% N4,90%

gefunden: C 50,61% H 6,32% N4,61%.

Beispiel 9

3-($-D-Glucopyranosyl-amino)-6-( a-L-rhamnopyranosyl-amino)-acridin

14,76 g (0,06 Mol) 3,6-Diamino-acridin-hydrochlorid, 512,00 g (0,06 Mol) D-Glucose-monohydrat und 10,92 g (0,06 Mol) L-Rhamnose-monohydrat werden unter Rühren in einem Gemisch aus 552 ml Aceton und 48 ml Wasser suspendiert. Das Reaktionsgemisch wird auf 45 ° C erwärmt und mit 4,0 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach 5-6 Minu-10 ten ist die Lösung klar, und nach weiteren 4-5 Minuten beginnt sich ein öliges Produkt abzuscheiden. 45 Minuten nach dem Säurezusatz wird das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt und dann in die Phasen aufgetrennt. Der ölige, auch Festsubstanz enthaltende Teil wird zweimal mit je 50 ml Ace-is ton gewaschen, dann in 170 ml Wasser gelöst und die Lösung zu einem im Verhältnis 1:1 bereiteten Gemisch aus Aceton und Äthanol (1700 ml) getropft. Der orangefarbene Niederschlag wird abfiltriert, zuerst mit Äthylacetat und dann mit Äther gewaschen und schliesslich im Vakuum getrocknet. 20 Gewicht: 18 g.

Zur weiteren Reinigung wird die Substanz in 120 ml destilliertem Wasser gelöst und die Lösung in 1200 ml eines im Verhältnis 2:1 bereiteten Gemisches aus Aceton und Äthanol eingegossen. 14,5 g Niederschlag werden erhalten, der auf die 25 beschriebene Weise gewaschen und getrocknet wird. Die Umfällung wird noch dreimal wiederholt.

300 gMerck-Kieselgel 40 (70-230 mesh, 0,063-0,2 mm) werden in 600 ml eines im Verhältnis 70:15:15 bereiteten Gemisches aus Aceton, Ammoniak und Wasser suspendiert. Die 30 Suspension wird in eine Säule gefüllt, und während das Lösungsmittel abfliesst, setzt sich das Kieselgel in der Säule ab. 1,5 g des Rohproduktes werden zu 60 ml des obigen Lösungsmittelgemisches gegeben, das Gemisch wird eine Nacht lang kräftig gerührt, wobei etwa 1 g Substanz in Lösung geht. Die 35 Lösung wird filtriert und dann auf die Säule aufgebracht. Die Säule wird mit dem genannten Lösungsmittelgemisch eluiert.

Die reinen Fraktionen werden eingedampft, wobei eine niederschlaghaltige Suspension erhalten wird. Das Produkt wird mit Aceton ausgefällt, abfiltriert, gewaschen und 40 schliesslich getrocknet. Die Reinheit des Produktes wird mit Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie untersucht.

Zersetzungstemperatur: 210-214 °C, [a]D= —7,15° (c=0 42 Wasser)-

TLC: Kieselgel 60 F 254 (DC-Alurolle, Art. 5562, 45 Merck),

Laufmittel: Aceton und Ammoniak im Verhältnis 75:26 -Rf=0,5;

Rt=9,81 min (n-Butanol:Essigsäure: Wasser=4:1:1)

Analyse für C25H3i09N3 (M- 517,54)

so Berechnet: C 58,02% H 6,04% N8,12%

gefunden: C 58,30% H 6,09% N8,03%.

Beispiel 10

3,6-Di- ( ft-D-glucopyranosyl-amino) -10-methyl-acridini-5 umchlorid

20,8 g (0,08 Mol) pulverisiertes 3,6-Diamino-10-methyl-acridiniumchlorid und 35,2 g (0,16 Mol + 10%) Glucose-monohydrat werden in einem Gemisch aus 695 ml Aceton und 105 ml destilliertem Wasser suspendiert. Die Suspension 6C wird unter Rühren auf 50 °C erwärmt und dann mit 5,6 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch eine halbe Stunde lang gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Phasen werden durch Dekantieren voneinander getrennt, und der Feststoff wird zwei-65 mal mit 650 ml Aceton gewaschen. Dann wird das Produkt in 250 ml destilliertem Wasser gelöst und die Lösung unter ständigem Rühren in 2500 ml abs. Äthanol getropft. Zu der opalisierenden Lösung werden 12,5 ml 10%ige Natriumchloridlö

sung gegeben. Nach einigen Minuten beginnt sich ein Niederschlag abzuscheiden. Nach zwei Stunden wird der Niederschlag abgesaugt, zweimal in je 50 ml wasserfreien Äthanol suspendiert, abfiltriert und mit 150 ml Äther gewaschen.

Der Niederschlag wird in 270 ml destilliertem Wasser gelöst, die Lösung tropfenweise in 2700 ml trockenes Äthanol gegeben, und zur Beschleunigung der Niederschlagsbildung wird etwas Kochsalzlösung zugesetzt. Die beschriebene Umfallung wird zweimal wiederholt. 24,2 g (51,35%) Produkt werden erhalten.

Zersetzungspunkt: 250 °C; [a]D= +504° (c=0,80, Wasser);

TLC: Kieselgel 60 F 254 (DC-Alurolle, Art. 5562,

Merck), Laufmittel n-Butanol, Essigsäure und Wasser im Verhältnis 2:1:1 - Rf = 0,20.

Analyse für C26H34OWN3 Cl (M = 583,76)

Berechnet: C 53,49% H 5,87% N7,20%

gefunden: C 53,12% H 6,01% N7,32%.

Fig. 1 zeigt das KohlenstofTspektrum (I3C-NMR) der Ausgangsverbindung 3,6-Diamino-10-methyl-acridinium-chlorid, Fig. 2 das des in 3- und 6-Stellung an der Amino-gruppe durch Glucose substituierten Endproduktes. Die chemische Verschiebung der Kohlenstoffatome des Zuckerteils ist ein Beweis für die Pyranose-Struktur der Glycoside, während die Kupplungskonstanten 'J

CiJli die angegebene Anomer-Konfiguration stützen. (Die Spektren wurden in DMSO-d6 aufgenommen.)

Beispiel 11

3,6-Di- ( $-D-galaktopyranosyl-amino )-10-methyl-acridini-umchlorid

5,2 g 3,6-Diamino-10-methyl-acridin und 10,8 g D-Ga-laktose werden in 200 ml eines im Verhältnis 88:12 bereiteten Gemisches aus Äthanol und Wasser unter Rühren bis zum Sieden erhitzt. Dem Gemisch wird 1 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt, dann wird eine Stunde am Rückfluss gekocht und danach einen Tag lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend werden erneut 3,6 g D-Galaktose zugesetzt, und das Gemisch wird erneut eine Stunde lang am Rückfluss gekocht. Dann wird der Niederschlag abgetrennt und mit wenig Äthanol gewaschen. Danach enthält der Niederschlag keine D-Galaktose mehr, jedoch 5-10% nicht umgesetztes Ausgangsprodukt. Ansonsten besteht der Niederschlag aus Mono* und Digalaktosid im Verhältnis 1:4. Der Niederschlag wird unter schwachem Erwärmen in 60 ml Wasser gelöst und die Lösung unter Rühren in 700 ml Äthanol eingetropft. Das Gemisch wird mit 2 ml 10%iger Natriumchloridlösung versetzt und dann stehen gelassen. Der Feststoff wird abfiltriert, erst mit wenig Alkohol, dann mit Äthylacetat und schliesslich mit Äther gewaschen und dann im Vakuumexsikkator getrocknet. 7,4 g eines Produktes werden erhalten, das nicht umgesetzte Ausgangsverbindung praktisch nicht mehr und Monoglycosid in einer Menge von etwa 10-15% enthält. Die nach dreimaligem Umfallen erhaltenen 4,9 g Substanz enthielten, wie das 13C-NMR-Spektrum zeigt, noch 5-10 g Mo-nogalaktosid.

Nach fünfmaligem Umfallen (Ausbeute 4,1 g=35%) konnte in dem Produkt kein Monoglycosid mehr nachgewiesen werden.

Zersetzungspunkt: 200-210 °C; [a]D= +522,7° (c=0,90, Wasser);

TLC: Kieselgel 60 F 254 (DC-Alurolle, Art. 5562,

Merck), Laufmittel Butanol, Essigsäure und Wasser im Verhältnis 2:1:1 — Rf = 0,14.

Analyse für C^O^Cl (M = 583,76)

Berechnet: C 53,49% H 5,87% N7,20%

gefunden: C 53,05% H 5,69% N7,29%.

7 649 560

Beispiel 12

3,6-Di-(a-L-rhamnopyranosyl-amino)-10-methyl-acridini-umchlorid

3,64 g (1,4 x 10-2 Mol) 3,6-Diamino-10-methyl-acridin 5 werden unter Rühren in einem Gemisch aus 126 ml Aceton und 14 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wird mit 0,7 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und dann zwei Stunden lang gekocht. Anschliessend werden 5,6 g (3,07 x 10-2 Mol) L-Rhamnose-monohydrat zugesetzt. Das Reaktionsge-10 misch wird sechs Stunden lang am Rückfluss gekocht und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, auf dem Filter zuerst mit 10 ml Äthylacetat, dann mit 10 ml Äther gewaschen und dann in 20 ml Wasser gelöst. Zu der Lösung werden 140 ml Aceton gege-15 ben. Der Niederschlag wird abgetrennt und auf die beschriebene Weise noch zweimal umgefällt.

Der Niederschlag wird nun in 40 ml warm gelöst und dann bis zum Beginn der Niederschlagsabscheidung tropfenweise Aceton (etwa 60 ml) zugesetzt. Auch diese Umfällung 20 wird dreimal wiederholt. Danach besteht das Produkt aus reinem Diramnosid. Die amorphe Festsubstanz wird in 100 ml Wasser gelöst und die Lösung lyophilisiert. Zersetzungstemperatur: 250-254 °C;[a]D= +486,5°;

[a]578= -52,2°;[a]546= -281,9° (Wasser); 25 TLC: Kieselgel 60 F 254 (DC-Alurolle, Art. 5562,

Merck), Laufmittel: n-Butanol, Essigsäure und Wasser im Verhältnis 3:1:1 - Rf=0,16.

Analyse für C26H34O8N3CI (M = 551,76)

Berechnet: C 56,70% H 6,21% N7,65% 30 gefunden: C 56,65% H 6,18% N7,49%.

Beispiel 13

3-Amino-6- ( a-L-rhamnopyranosyl-amino)-10-methyl-acridiniumchlorid 35 Die Filtrate der im Beispiel 12 beschriebenen Umfallungen werden vereinigt und unter Rühren in 200 ml Aceton eingegossen, wobei sich das Monoramnosid abscheidet. Die Substanz wird abfiltriert, in Wasser gelöst und lyophilisiert.

Zersetzungstemperatur: 216-222 °C; [a]D= —350,6°; 40 [<x]578=363,6°;[a]546= -701,0° (Wasser)

TLC: Kieselgel 60 F 254 (DC-Alurolle, Art. 5562, Merck) Laufmittel: n-Butanol, Essigsäure und Wasser im Verhältnis 3:1:1-Rf=0,42.

Analyse für C2oH2404N3Cl (M=405,86)

45 Berechnet: C 59,19% H 5,95% N 10,35%

gefunden C 59,85% H 6,03% N 10,41%.

Beispiel 14

3-Amino-6- ( ß-lactosyl-amino) -10-methyl-acridmium-50 chlorid

Eine Suspension von 2,60 g (IO-2 Mol) 3,6-Diamino-10-methyl-acridin in 100 ml eines im Verhältnis 7:3 bereiteten Gemisches aus Äthanol und Wasser wird mit 0,2 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und dann so lange gekocht, bis die 55 Lösung klar ist. Nach Zusatz von 5,40 g (1,5 x 10-2 Mol) Lactose-monohydrat wird das Reaktionsgemisch eine Stunde lang bei Siedetemperatur und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und dann unter leichtem Erwärmen in 30 ml Wasser ge-60 löst. Die Lösung wird unter Rühren in 300 ml Äthanol getropft. Die Umfällung wird wiederholt. Dann wird der Niederschlag mit 20 ml Äthylacetat, anschliessend mit 20 ml Äther gewaschen und an der Luft getrocknet. 2,03 g (34,8%) eines gelben, pulverförmigen Stoffes werden erhalten. 65 [a]D= +226,1° (c= 1,20, Wasser);

TLC: Kieselgel 60 F 254 (DC-Alurolle, Art. 5562,

Merck), Laufmittel: n-Butanol, Essigsäure und Wasser im Verhältnis 2:1:1 - Rf= 0,32.

649560

8

Analyse für QsH^N^Cl (M=584,02)

Berechnet: C 53,47% H 5,87% N7,19%

gefunden: C 54,10% H 5,91% N7,03%.

Beispiel 15

3,6-Di- ( $-lactosyl-amino )-10-methyl-acridiniumchlorid

2,60 g 3,6-Diamino-10-methyl-acridin (10~2 Mol) werden in 50 ml Wasser gelöst. Zu der Lösung werden 10,8 g (3 x IO-2 Mol) Lactose-monohydrat und 0,2 ml konzentrierte Salzsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden lang bei 50 °C gerührt. In der 12. Stunde werden wei-tere4g(l,ll x 10-2 Mol) Lactose-monohydrat und 0,2 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 200 ml Äthanol versetzt. Ein öliges Produkt scheidet sich ab, das isoliert und in 100 ml Wasser gelöst wird. Die Lösung wird zu 600 ml Äthanol getropft. Durch Zusatz von 200 ml Aceton wird die Abscheidung des Niederschlages beschleunigt. Der Niederschlag wird mit 20 ml Äthylacetat, dann mit 20 ml Äther gewaschen und an der Luft getrocknet. 3,38 g eines gelben Pulvers werden erhalten, das ein Gemisch aus gleichen Teilen Mono- und Dilactosid ist.

Die das Dilactosid enthaltende 10%ige Lösung dieses Gemisches wird in die lOfache Menge Äthanol eingetropft. Durch Zusatz von 2-3 Tropfen gesättigter Natriumchloridlösung wird die Filtrierbarkeit des Niederschlages verbessert. Die Umfällung wird fünfmal wiederholt. Das erhaltene Dilactosid ist chromatographisch einheitlich.

[a]D = + 253,9° (c=0,92, Wasser);

TLC: Kieselgel 60 F 254 (DC-Alurolle, Art. 5562,

Merck), Laufmittel Isobutanol, Essigsäure und Wasser im Verhältnis 2:1:1-Rf=0,12

Analyse für Cs^C^Cl (M = 907-,92)

Berechnet: C 50,27% H 6,00% N4,62%

gefunden: C 50,46% H 6,08% N4,56%.

Beispiel 16

3,6-Di-( a,$-D-ribopyranosyl-amino)- 10-methyl-acridiniumchlorid

2,60 g 3,6-Diamino-10-methyl-acridin und 4,50 g D-Ri-bose werden in einem Gemisch aus 90 ml Aceton und 10 ml Wasser nach Zusatz von 0,2 ml konzentrierter Salzsäure bei 40 °C eine Stunde lang gerührt. Bei der Reaktion gehen die Stoffe nicht völlig in Lösung, jedoch ändert sich der Charakter des Niederschlages nach einiger Zeit. Der Niederschlag ballt sich am Boden des Kolbens zusammen. Die Lösung wird abgegossen, der Niederschlag mit wenig Aceton gewaschen und erneut dekantiert. Dann wird der Niederschlag in 5 50 ml Wasser gelöst und unter Rühren die Lösung in 200 ml Äthanol getropft. Nach Zusatz von 600 ml Aceton lässt man etwas abstehen, filtriert dann den Niederschlag und wäscht ihn auf dem Filter mit wenig Äthylacetat, dann mit wenig Äther, und trocknet im Vakuum. 3,9 g Produkt werden erhal-lo ten, das - wie sein Dünnschiehtchromatogramm ausweist - zu etwa 30% aus nicht umgesetzter Ausgangsverbindung sowie einem 2:1 bis 3:1-Gemisch aus Mono- und Diribosid besteht. Durch siebenmaliges Umfallen wurden 1,4 g (13%) reines Diribosid erhalten.

15 Zersetzungstemperatur: 186-200 °C;[a]D= +188,9° (c ~ 0 24 Wasser)*

Tic': Kieselgel 60 F 254 (DC-Alurolle, Art. 5562,

Merck), Laufmittel: Methyläthylketon, Pyridin, Wasser und Essigsäure im Verhältnis 70:15:15:5 - Rf= 0,14.

20 Analyse für CîÂoOgNjCl (M=523,73)

Berechnet: C 55,04% H 5,77% N8,02%

gefunden: C 55,21% H 5,81% N7,91%.

Durch Umsetzen der entsprechenden Zucker auf die in 25 den Beispielen 1-16 beschriebene Weise werden die Mono-beziehungsweise Diglycoside der folgenden Verbindungen erhalten:

9-Aminoacridin, 3-Aminoacridin, 3,9-Diaminoacridin, 4,9-Diaminoacridin, 3,7-Diaminoacridin, 9-Amino -4-30 methylacridin, 9-Amino -1- methylacridin, 9-Amino -3-methylacridin, 9-Amino -3- chloraereidin, 9-Amino -2- chlor-acridin, 9-Amino -1- chloracridin, 9-Amino -4- chloracridin, 3-Amino -6- chloracridin, 3-Amino -7- chloracridin, 1,6-Dia-minoacridin, 2,6-Diaminoacridin, 1,9-Diaminoacridin, 35 2,9-Diaminoacridin, 9-Amino -2,4- dimethylacridin,

9-Amino -4,5- dimethylacridin, 9-Amino -4- äthylacridin, 9-Amino -1- methoxyacridin, 9 -Amino -4- methoxyacridin, 9-Amino -1- chloracridin, 9-Amino -2- chloracridin, 9-Amino -3-chloracridin, 9-Amino -4- chloracridin, 9-Amino -1- nitro-*o acridin, 9-Amino -2- phenylacridin, 9-Amino -2- carbometh-oxyacridin, 9-Amino -2- carbamoylacridin, 3-Dimethylami-noacridin.

C

2 Blatt Zeichnungen

Claims (17)

1. 649560

   PATENTANSPRÜCHE 1. Aminoacridin-a,ß-(D)- und -(L)-N-glycosid-Derivate der Formel (I)
2. H.
3. 14.3,6-Di-(a-L-rhamnopyranosyl-amino)- 10-methyl-acridiniumchlorid als Verbindung nach Anspruch 1.
4. 15.3-Amino-6-(a-L-rhamnopyranosyl-amino)- 10-meth-yl-acridiniumchlorid als Verbindung nach Anspruch 1. 5 16.3-Amino-6- (ß-lactosyl-amino)- 10-methyl-acridini-umchlorid als Verbindung nach Anspruch 1.
5. 17.3,6-Di-(ß-lactosyl-amino)- 10-methyl-acridiniumchlo-rid als Verbindung nach Anspruch 1.
6. 18.3,6-Di-(a,ß-D-ribopyranosyl-amino)-10-methyl-acri-lodiniumchlorid als Verbindung nach Anspruch 1.
7. 19. Verfahren zur Herstellung von Aminoacridin-a, ß-(D)- und -(L)-N-glycosid-Derivaten der Formel (I)

   (I),

   15

   worin R für Wasserstoff, Dimethylamino oder eine Gruppe der Formel (II)

   /Rl

   -N( (II)

   Nr2

   steht, in der

   R1 für Wasserstoff oder Methyl und R2 für Wasserstoff oder einen Zuckerrest steht, und die beiden

   X gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Dimethylamino, eine Gruppe der Formel (II), Halogen, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Carbomethoxy, Carbamoyl, Phenyl oder Alkylphenyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe stehen,

   n für 0 oder 1 und p für 1,2 oder 3 steht und

   Ap- ein Anion ist mit der Einschränkung, dass von den Symbolen R und X wenigstens eines für die Gruppe der Formel (II) mit R2 = Zuckerrest steht, und

   R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie die Salze dieser Verbindungen.
8. 2. Aminoacridin-N-glycosid-Derivate nach Anspruch 1, in denen als Zuckergruppe die D-Glucosyl-, D-Galaktosyl-, D-Mannosyl-, D-Xylosyl-, D- und L-Arabinosyl-, D-Ribos-yl-, 6-Desoxy-D-ghicosyl-, 6-Desoxy-D-galaktosyl-, L-Rhamnosyl-, 2-Desoxy-D-arabinosyl-, 2-Acetamido-2-des-oxy-D-glucosyl-, Daunosaminyl-, Maltosyl-, Cellobiosyl-, Lactosyl-, Gentiobiosyl- und/oder Laminaribiosylgruppe enthalten ist.

   3.3,6-Di-(ß-D-Glucopyranosyl-amino)-acridin als Verbindung nach Anspruch 1.

   4.3-Amino-6-ß-D-Glucopyranosyl-amino-acridin als Verbindung nach Anspruch 1.

   5.3,6-Di-(ß-D-galaktopyranosyl-amino)-acridin als Verbindung nach Anspruch 1.

   6.3,6-Di-(2',3',4',6'-tetra-0-acetyl-a-D-galaktopyranosyl-amino)-acridin als Verbindung nach Anspruch 1.

   7.3,6-Di-(2',3',4',6'-tetra-0-acetyl-ß-D-galaktopyranosyl-amino)-acridin als Verbindung nach Anspruch 1.

   8.3,6-Di-(a-L-rhamnopyranosyl-amino)- acridin als Verbindung nach Anspruch 1.

   9.3,6-Di-(a-D-ribopyranosyl-amino)-acridin als Verbindung nach Anspruch 1.
9. 10.3,6-Di-(ß-lactopyranosyl-amino)-acridin als Verbindung nach Anspruch 1.
10. 11.3-(ß-D-Glucopyranosyl-amino)-6-(a-L-rhamnopyra-nosyl-amino)- acridin als Verbindung nach Anspruch 1.
11. 12.3,6-Di-(ß-D-glucopyranosyl-amino)- 10-methylacridi-niumchlorid als Verbindung nach Anspruch 1.
12. 13.3,6-Di-(ß-galaktopyranosyl-amino)- 10-methyl-acridi-niumchlorid als Verbindung nach Anspruch 1.

    20

    M,

    (I),

    worin R für Wasserstoff, Dimethylamino oder eine Gruppe 25 der Formel (II)

    -N

    R1 R2

    (II)

    30

    steht, in der

    R1 für Wasserstoff oder Methyl und R2 für Wasserstoff oder einen Zuckerrest steht, und die beiden

    35 X gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Dimethylamino, eine Gruppe der Formel (II), Halogen, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Carbomethoxy, Carbamoyl, Phenyl oder Alkylphenyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe 40 stehen,

    n für 0 oder 1 und p für 1,2 oder 3 steht und

    A?" ein Anion ist mit der Einschränkung, dass von den Symbolen R und X wenigstens eines für die Gruppe der For-45 mei (II) mit R2 - Zuckerrest steht, und

    R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und der Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (III)

    50

    55

    p (HI),

    60 worin

    Z für eine Amino-, Methylamino- oder Dimethylamino-gruppe oder für Wasserstoff steht,

    R3, A5-, n und p die gleiche Bedeutung wie oben haben und die beiden

    65 Y gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, eine Amino-, Methylamino- oder Dimethylaminogruppe, Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Carbomethoxy, Carbamoyl, Phenyl oder

    Alkylphenyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe stehen,mit der Einschränkung, dass von den Symbolen Z und Y wenigstens eines eine Amino- oder Methylaminogruppe bedeutet, oder Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel III in einem Wasser enthaltenden polaren Lösungsmittel mit Hexosen, Pentosen, Desoxyhexosen, Desoxypentosen, Desoxyamino-N-acetyl-hexosen, Desoxyamino-N-acetylpen-tosen und/oder N-methylierten Aminozuckern umsetzt, und das Reaktionsprodukt isoliert und gewünschtenfalls Salze bildet.
13. 20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man als polares Lösungsmittel Alkohole oder Ke-tone, vorzugsweise Methanol, Äthanol oder Aceton, verwendet.
14. 21. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion durch Spuren einer Säure, vorzugsweise Salzsäure, katalysiert.
15. 22. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass das Reaktionsmedium 7-20%, vorzugsweise 10-15% Wasser enthält.
16. 23. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei 20-95 °C, vorzugsweise bei 45-70 °C vornimmt.
17. 24. Arzneimittelpräparate mit Antigeschwulstwirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel (I) gemäss Anspruch 1 oder Salzen davon.