CH640867A5

CH640867A5 - Nitrosoharnstoffverbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten.

Info

Publication number: CH640867A5
Application number: CH773279A
Authority: CH
Inventors: Kenji Tsujihara; Masakatsu Ozeki; Yoshihisa Arai
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co
Priority date: 1978-08-25
Filing date: 1979-08-24
Publication date: 1984-01-31
Also published as: ES483636A1; FR2434174B1; DE2933663C2; GB2031875A; CA1121347A; IT1193213B; GB2031875B; FR2434174A1; ATA568979A; NL7906191A; US4241053A; IT7925246A0; AT368517B; DE2933663A1

Description

Die Erfindung betrifft neue Nitrosoharnstoffverbindungen und ein Verfahren zu deren Herstellung. Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel n-co-n-ch-ch cl (i> R2/ NO

worin R1 Niedrigalkoxy, Niedrigalkoxy-methoxy oder 2-Hy-droxy-äthoxy; R2, Aldopentopyranosyl, Aldohexopyranosyl oder 0-Aldo-hexopyranosyl-(l—»4)-aldo-hexopyranosyl bedeuten und A ein geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (wobei das Alkylen gewünschtenfalls mit Niedrigalkoxy substituiert ist) bedeutet.

Aus US-PS 4 086 451 und japanischen Offenlegungsschriften 108 043/1976 und 52128/1976 ist es bekannt, dass (N'-Chloräthyl-N'-nitrosocarbymoyl)-aminoderivate von Monosacchariden durch Nitrosierung von (N'-Chloräthyl-carbamoyl)-aminomono-sacchariden mit Alkalinitriten, wie Natriumnitrit, hergestellt werden. In diesen Patentschriften wird auch gezeigt, dass l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(D-mannopyranosyl)-harnstoff und 1-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(D-glucopyranosyl)-harnstoff (letztere Verbindung wird nachfolgend mit G ANU bezeichnet) die Lebensspanne von Mäusen, denen intraperitoneal Tumorzellen von lymphoiden Leukämia L-1210 eingepflanzt wurden, verlängern . Es ist weiterhin bekannt, dass (N'-Chloräthyl-N'nitrosocar-bamoyl)- aminoderivate von Disacchariden, v:a i-(2-Chlorä-thyl)-l-nitroso-3-(D-lactosyl)-harnstoffund l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(D-maltosyI)-harnstoff aus den entsprechenden (N'-Chloräthylcarbamoyl)-aminodisacchariden in gleicher Weise wie vorher angegeben erhalten werden und eine Antitumoraktivität gegenüber leukämischen Zellen zeigen.

Es wurde nun gefunden, dass die Nitrosoharnstoffverbidnun-gen (I)gemäss der Erfindung potentielle Antitumor- und Anti-leukämieaktivität aufweisen und geeignet sind, das Wachstum von malignen Tumorzellen bei Warmblütlern zu inhibieren.

Stellt man die Antitumorwirkung gegen Leukämie fest durch intraperitoneale Verabreichung solcher Arzneimittel an zellinokulierten Mäusen (d. h. Mäusen, denen Tumorzellen von Leukämie L-1210 eingepflanzt wurden) während fünf aufeinanderfolgenden Tagen, dann bewirkt l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(2-methoxy-n-propyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff bei einer täglichen Dosierung von 0,5 mg/kg oder l-(2-Chloräthyl)-l-nitro-so-3-(l-methyl-2-methoxyäthyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harn-stoff bei einer täglichen Dosierung von 0,45 mg/kg eine Erhöhung der durchschnittlichen Lebensdauer der Mäuse von etwa 30 %. Darüber hinaus sind die Nitrosoharnstoffverbindungen (I) gemäss der Erfindung dadurch charakterisiert, dass sie als Antitum-ormittel eine grosse Sicherheit haben. Wird der therapeutische Index durch das Verhältnis der Optimaldosis (die tägliche Dosis, bei welcher eine maximale Erhöhung der Lebensdauer der mit Tumorzellen inokulierten Mäuse eintritt) zu ILS3o (die minimale tägliche Dosis, bei welcher eine Erhöhung der Lebensdauer der Mäuse um 30 % bewirkt wird, so ist im Falle von Leukämie L-1210 der therapeutische Index von l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(l-methyl-2-methoxyäthyl)-3-[ 0-a-D-glucopyranosyl-(l->4)-D-glucopyranosyl ]-harnstoff, l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(3-me-thoxy-n-propyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff und l-(2-Chlor-äthyl)-l-nitroso-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-(D-arabinopy-ranosyl)-harnstoff etwa 7 bis 12 mal grösser als bei GANU. Die Verbindungen (I) weisen auch einen sehr guten therapeutischen Index, ausgedrückt durch das Verhältnis vom M.T.D. (die maximale tolerierbare Dosis, bei welcher eine 100 %ige Inhibierung des Wachstums von Ehrlich-Asciten-Tumoren bei Mäusen, ohne dass die Mäuse sterben, vorliegt) zu M.E.D. (die minimale Dosis, bei welcher eine 100 %ige Inhibierung des Wachstums der Asciten-Tumore eintritt) auf. Dieser therapeutische Index (M.T.D./M.E.D.) ist bei l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(l-me-thyl-2-methoxyäthyl)-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l—>4)-D-gluco-pyranosylj-harnstoff, l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff und l-(2-Chlorä-thyl)-l-nitroso-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-(D-arabinopyrano-syl)-harnstoff viermal grösser als bei GANU.

In der Formel (1) sind typische Beispiele für die Gruppe R1 Niedrigalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy und Propoxy, Niedrigako-xy-methoxy, wie Methoxy methoxy und Äthoxymethoxy, und 2-Hydroxy-äthoxy. Typische Beispiele für die Gruppe R2 sind Aldopentapyranosyl, wieD-Ribopyranosyl, L-Arabinopyrano-syl, D-Arabinopyranosyl und D-Xylapyranosyl; Aldohexopyranosyl, wie D-Glucopyranosyl, D-Galactopyranosyl, D-Manno-pyranosyl, L-Rhamnopyranosyl, D-FucopyranosylundD-Talo-pyranosyl; 0-Aldo-hexapyranosyl-(l—>4)-aldo-hexopyranosyl wie 0-a-D-Glucopyranosyl-(l—»4)-D-glucopyranosyl (= D-Mal-tosyl) und 0-ß-D-Galactopyranosyl-(l-M)-D-glucopyranosyl ( = D-Lactosyl). Typische Beispiele für die Gruppe A sind geradkettige und verzweigte Alkylene, wie Methylen, Äthylen, Propylen, Butylen, 1-Methyläthylen, 1-Äthyläthylen, 2-Methy-läthylen und 2-Äthyläthylen; und niedrigalkoxysubstituierte Alkylene, wie 2-Methoxyäthylen, 2-Äthoxyäthylen, 2-Methoxy-propylen und 2-Äthoxypropylen. Eine bevorzugte Untergruppe

2

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

640 867

schliesst Verbindungen der Formel (I) ein, in denen R2 D-Ribopyranosyl, L-Arabinofuranosyl, D-Arabinofuranosyl, D-Xylopyranosyl, D-Glucopyranosyl, D-Galactapyranosyl, D-Mannopyranosyl oder 0-a-D-Glucopyranosyl-(l—>4)-D-fluco-pyranosyl bedeutet. Weiterhin werden Verbindungen der Formel (I) bevorzugt, in denen R1 Alkoxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffa-tomen bedeutet, R2 D-Ribopyranosyl, L-Arabinopyranosyl, D-Arabinopyranosyl, D-Xylopyranosyl, D-Galactopyranosyl, D-Mannopyranosyl oder 0-a-D-Glucopyranosyl-(l->4)-D-gluco-pyranosyl und A ein geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen ist. Eine ebenfalls bevorzugte Gruppe schliesst Verbindungen der Formel (I) ein, bei denen R1 ein Alkoxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, R2 L-Arabinopyranosyl, D-Arabinopyranosyl oder 0-a-D-Glucopyranosyl-(l—>4)-D-glucopyranosyl bedeutet und A Äthylen, Propylen, 1-Methyl-äthylen oder 2-Methyläthylen ist.

Die erfindungsgemässen Nitrosoharnstoffverbindungen (I) werden hergestellt durch Nitrosierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)

r1-a,

r'

\

V

n-c0-nh-ch2ch2c1

(ii)

worin R1, R2 und A die vorher angegebenen Bedeutungen haben.

Die Ausgangsverbindung (II) sind leicht erhältlich. Man kann sie z. B. herstellen durch Kondensieren eines primären Amins der Formel R1-A-NH2 (worin R1 und A die vorher angegebenen Bedeutungen haben) mit einer Verbindung der Formel R2-OH (worin R2 die vorstehend angegebene Bedeutung hat) bei etwa 20 bis 80°C in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, wobei man ein sekundäres Amin der Formel

1

r'-a

R

nh erhält (worin R1, R2 und A die vorher angegebenen Bedeutungen haben), worauf man dann das sekundäre Amin mit 2-Chloräthylisocyanat bei 0 bis 30°C in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Methanol oder Äthanol, kondensiert.

Die Nitrosierung wird vorzugsweise durchgeführt durch Kontaktieren der Verbindung (II) mit salpetriger Säure, Stickstofftri-xoid oder Stickstofftetroxid in einem inerten Lösungsmittel. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur von —20 bis +20°C, insbesondere bei etwa 0 bis 5°C, durchgeführt. Geeignete inerte Lösungsmittel sind z. B. niedrige Alkanole, wie Methanol und Äthanol, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Äthylacetat, Essigsäure und Ameisensäure. Wird freie salpetrige Säure (z.B. Natriumnitrit oder Kaliumnitrit) oder eines Niedri-galkylesters der salpetrigen Säure (z.B. Butylnitrit, Amylnitrit) mit einer Mineralsäure) oder einer organischen Säure (z.B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure oder Essigsäure) hergestellt, so wird vorzugsweise diese freie salpetrige Säure unmittelbar nach ihrer Herstellung für die Nitrosierungsre-aktion verwendet. Wendet man dagegen Stickstofftrioxid oder Stickstofftetroxid an, so wird die Nitrosierungsreaktion vorzugsweise durchgeführt, indem man die Ausgangsverbindung (II) in einem inerten Lösungsmittel löst und dann in Gegenwart eines Säureakzeptors gasförmiges Stickstofftrioxid oder -tetroxid einleitet. Geeignete Säureakzeptoren sind Natriumbicarbonat, Na-triumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumacetat oder Kaliuma-

cetat. Nach Beendigung der Nitrosierungsreaktion kann die Verbindung (I) leicht aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden und gewünschtenfalls durch Kieselgelchromatografie weiter gereinigt werden.

5 Die so erhaltenen Nitroharnstoffverbindungen (I) weisen eine potente Antitumoraktivität gegen verschiedene Tumorzellen, wie Ehrlich's Karzinoma, Sarcoma 180, Leukämie L-1210, Le-wis-Lungenkarzinom, Yoshida Sarcom und Rattenasciteshäpa-toma auf. Es besteht ein Bedürfnis, die Überlebensdauer bei io Warmblütlem, welche mit diesen Tumoren befallen sind, zu verlängern und/oder das Wachstum dieser Tumore in den Tieren zu minimalisieren. Die Verbindungen können auch zur Therapie von Maligna Lymphoma, Leukämie, Magentumor und Häpato-ma verwendet werden. Die Nitroharnstoffverbindung (I) kann 15 als Arzneimittel in Form einer pharmazeutischen Zubereitung für orale oder parenterale Verabreichung angewendet werden. Die Verbindungen (I) könnnen auch zusammen oder in Abmi-schung mit pharmazeutischen Exzipientien verwendet werden. Dabei darf der ausgewählte Exzipient nicht mit der Verbindung . 20 (I) reagieren. Geeignete Exzipientien sindz. B. Gelatine, Lactose, Glucose, Natriumchlorid, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Pflanzenöl und dergleichen. Andere bekannte medizinische Exzipientien können auch verwendet werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in einer festen Dosierungsform, 25 wie einer Tablette, einer Pilleoder einer Kapsel, oder als flüssige Dosierungsform, z. B. in Lösung, in Suspension oder als Emulsion, vorliegen. Weiterhin können die Verbindungen (I) auch in injizierbarer Form oder als Suppositorium für parenterale Verabreichung vorliegen. Die pharmazeutischen Zubereitungen 30 können sterilisiert werden und/oder können Hilfsstoffe, wie Konservierungs-und Stabilisierungsmittel, enthalten. Die Dosierung der Verbindungen (I) für pharmazeutische Verwendung hängt von der Verabreichungsart, dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten sowie der jeweils zu behandelnden 35 Krankheit ab. Im allgemeinen werden die erfindungsgemässen Verbindungen in einer Dosis von 0,1 bis 30 mg/kg, insbesondere 0,2 bis 10 mg/kg pro Tag verwendet.

Versuche

40 Die chemotherapeutische Wirkung der erfindungsgemässen Nitrosoharnstoffverbindungen gegen eine Reihe von Tumorzellen in Mäusen wurde nach den folgenden Methoden untersucht:

Methode a) Vorbeugende Wirkung gegen das Wachstum von Ehrlich's 43 Ascites-Tumor

106 Tumorzellen von Ehrlich's Ascites Karzinom wurden intraperiteneal einer Gruppe von 5 weiblichen Mäusen (ICR-Mäuse, Körpergewicht 19 bis 23 g) inokuliert. Die Testverbindung wurde in physiologischer Kochsalzlösung gelöst (bei der 50 Verwendung von CCNU als Testverbindung wurde diese Verbindung in einer physiologischen Kochsalzlösung, enthaltend 0,1 % NIKKOL HCO-60 - ein oberflächenaktives Mittel der Nikko Chemicals Co. Ltd. - suspendiert) und den Mäusen intraperitoneal verabreicht. Die Verabreichung der Testverbindung erfolg-55 te 24 Stunden nach Inokulierung der Tumorzellen und wurde einmal täglich während 5 Tagen durchgeführt. Das Volumen der Asciten bei den behandelten Mäusen wurde nach 7 Tagen des Versuches gemessen.

b) Wirkung auf die Lebendauer von Mäusen mit implantier-60 ten leukämischen Zellen von L-1210

10s leukämische Zellen von L-1210 wurden intraperitoneal einer Gruppe von 4 oder 6 männlichen Mäusen (BDF^Mäuse, Körpergewicht 19 bis 23 g) inokuliert. Die Testverbindung wurde in physiologischer Kochsalzlösung gelöst und den Mäusen intra-65 peritoneal verabreicht. Die Verabreichung der Testverbindung wurde 24 Stunden nach Inokulierung der leukämischen Zellen begonnen und 1 mal täglich während 5 Tagen fortgeführt. Die Überlebenstage der behandelten Mäuse wurden festgestellt.

640 867

Geteste Verbindungen

Verbindung Nr.

Chemische Bezeichnung erfindungsgemässe Verbindungen

1 l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(2-methoxy-n-propyl)-3[-a-D-glucopyranosyl-(l—>4)-D-gluco-pyranosylj-harnstoff

2 l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(l-methyl-2-me-thoxy-äthyl)-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l—>4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff

4

l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-(L-arabi-nopyranosyl)-harnstoff

3 l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(2-methoxy-äthyI)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff

5 l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(2-methoxy-n-propyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff

6 l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(l-methyl-2-me-thoxy-äthyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff

7 l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-(D-arabinopyranosyl)-harnstoff

Verbindung Nr.

Oheniisdu- Bl/l ichnuns;

9

10 io 11 12

l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(l-methyl-2-me-

thoxy-äthyl)-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(2-methoxy-

äthyl)-3-(D-ribopyranosyl)-harnstoff l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(2-methoxy-

äthyl) -3- (D-xylopy ranosy 1) -harnstoff l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(2-methoxy-

äthyl)-3-(D-mannopyranosyl)-harnstoff l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(3-methoxy-n-

propyl)-3-(D-glucopyranosyl)-harnstoff

15 bekannte Verbindungen CCNU GANU

l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-cyclohexyl-harn-stoff l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(D-glucopyra-20 nosyl)-harnstoff

Ergebnisse

Die Ergebnisse der Versuche werden in den folgenden Tabel-25 len 1 und 2 gezeigt.

Tabelle 1

Vorbeugende Wirkung gegen das Wachstum von Ehrlich's Asciten-Karzinom (Methode A)

Verbindung Nr. Dosis (mg/kg/Tag) Ascitenvolumen (g) Inhibierungsgrad % (b) MTD (c) MTD (d) Therapeutischer Index (e) T/C (a)

400

200 50 12,5 3,12 1,56

400

200 50 12,5 3,12 1,56 0,78

100 50 12,5 3,12 0,78 0,39 0,19 0,09

0,0/4,5 0,0/4,5 0,0/4,5 0,0/4,5 4,3/4,5

0,0/3,5 0,0/3,5 0,0/3,5 0,0/3,5 0,0/3,5 3,8/3,5

0,0/4,5 0,0/4,5 0,0/4,5 0,0/4,5 0,0/4,5 0,0/4,5 3,9/4,5

0,0/4,9 0,0/4,9 0,0/4,9 0,0/4,9 0,0/4,9 2,7/4,9 4,0/4,9

toxisch (4/5)* 100 100 100 100 4,4

toxisch 2/5)* 100 100 100 100 100 -8,6

toxisch (3/5)* 100 100 100 100 100 55,6

13.3

toxisch (2/5)* 100 100 100 100 100 44,9

18.4

200

3,12

64

200

1,56

128

50

0,39

128

50

0,39

128

100 50 12,5

0,0/4,9 0,0/4,9

toxisch (4/5)*

100

5

640 867

\\r!-jn lime Nr. Dinv uni. keT;ic) Am item «lumen (g) Inhibicrungsgrad '"t (b) MTD (c) MTD (d) ThcrapcutKchcr Index (e)

* * "IC UH _

5 3,12 0,0/4.9 100 50 0,39 128

0,78 0,0/4,9 100

0,39 0,0/4,9 100

0,19 3,1/4,9 36,7

0,09 4,5/4,9 8,2

100 toxisch (5/5)*

50 0,0/3,8 100

12,5 0,0/3,8 100

6 3,12 0,0/3,8 100 50 0,78 64 0,78 0,0/3,8 100

0,39 0,3/3,8 92,1

0,19 1,4/3,8 63,2

0,09 3,2/3,8 15,8

200 toxisch (5/5)*

100 0,0/5,6 100

25 0,0/5,6 100

7 6,25- 0,0/5,6 100 100 0,78 128 1,56 0,0/5,6 100

0,78 0,0/5,6 100

0,39 1,5/5,6 73,2

0,19 4,3/5,4 23,2

200 toxisch (5/5)*

100 0,0/3,8 100

25 0,0/3,8 100

8 6,25 0,0/3,8 100 100 1,56 64 1,56 0,0/3,8 100

0,78 1,3/3,8 65,8

0,39 3,1/3,8 18,4

100 toxisch (3/5)*

50 0,0/5,0 100

12,5 0,0/5,0 100

9 3,12 0,0/5,0 100 50 0,78 64 0,78 0,0/5,0 100

0,39 1,9/5,0 62,0

0,19 4,0/5,0 20,0

50 toxisch (2/5)*

25 0,0/4,8 100

6,25 0,0/4,8 100

10 1,56 0,0/4,8 100 25 0,39 64 0,39 0,0/4,8 100 '

0,19 0,5/4,8 89,6

0,09 3,6/4,8 25,0

0,04 4,7/4,8 2,1

800 toxisch (5/5)*

400 0,0/5,0 100

100 0,0/5,0 100

11 25 0,0/5,0 100 400 6,25 64

6,25 0,0/5,0 100

3.12 1,8/5,0 64,0

1,56 4,3/5,0 14,0

200 toxisch (5/5)*

100 0.0/5,0 100

25 0,0/5,0 100

12 6,25 0,0/5,0 100 100 3,12 32 3,12 0,0/5,0 100

1,56 0,5/5,0 90,0

0,78 3,3/5,0 . 34,0

0,39 4,5/5,0 10,0

640 867

6

Wi bin Jung Nr.

Dosi1- (mg kgTag)

Avun\('lumen (gl

înliihuîungsgrad '< (hl

Mi'D (ci

M ! D (d )

Ther.ipeutisi

- _ -

TC (al

-. ..

—

— - -

100

toxisch (5/5)*

50

0,0/5,7

100

CCNU

12,5

0,0/5,7

100

50

12,5

4

6,25

3,8/5,7

33,3

3,12

4,5/5,7

21,1

25

toxisch (5/5)*

12,5

0,0/4,8

100

3,12

0,0/4,8

100

GANU

0,78

0,0/4,8

100

12,5

0,39

32

0,39

0,0/4,8

100

0,19

1,0/4,8

79,2

0,09

4,6/4,8

4,2

Anmerkungen:

(a): T = Durchschnittsvolumen der Asciten bei den behandelten Mäusen

C = Durchschnittsvolumen der Asciten bei den unbehandelten Mäusen (Mäuse-Kontroll-

gruppe)

C-T

(b): Inhibierungsgrad % = x 100

(c): MTD = maximale tolerierte Dosis (d. h. die Maximaldosis, bei welcher eine 100%-ige Inhibie rung des Wachstums des Ehrlich's Asciten-Tumors bei Mäusen ohne Todesfälle bei den Mäusen eintritt)

(d): MED = minimale wirksame Dosis (d.h. die minimale Dosis, bei welcher eine 100%ige

Inhibierung des Wachstums der Asciten-Tumore eintritt

(e): therapeutischer Index = MTD/MED

*: Anzahl der gestorbenen Mäuse/Anzahl der verwendeten Mäuse

Tabelle 2

Wirkung auf die Lebensdauer von Mäusen, denen Leukämie L-1210 eingepflanzt wurde (Methode B)

Verbindung Nr.

Dosis

(mg/kg/Tag)

Durchschnittliche

Überlebenstage

(T/C)

(a)

ILS (%) (b)

60 Tage überlebt

(c)

100

>60,0/7,0

>757,1

4/4

50

>60,0/7,0

>757,1

4/4

25

>49,3/7,0

>604,3

3/4

6,25

13,0/7,0

85,7

0/4

50

>51,5/7,2

>615,3

5/6

25

>60,0/7,2

>733,3

6/6

12,5

>47,2/7,2

>555,6

4/6

6,25

13,5/7,2

87,5

0/6

50

>60,0/7,2

>733,3

6/6

25

>60,0/7,2

>733,3

6/6

12,5

>30,5/7,2

>323,6

2/6

6,25

14,2/7,2

97,2

0/6

50

>56,0/7,2

>677,8

3/4

25

>60,0/7,2

>733,3

4/4

12,5

>45,3/7,2

>529,2

3/4

6,25

13,8/7,2

91,7

0/4

25

>60,0/7,3

>721,9

4/4

12,5

>60,0/7,3

>721,9

4/4

6,25

>27,0/7,3

>269,9

1/4

1,56

11,5/7,3

57,5

0/4

50

>60,0/8,1

>640,7

4/4

25

>60,0/8,1

>640,7

4/4

40

45

50

Verbin

Dosis

Durchsihr.iriij^ht

ILS (rr)

WI'

dung Nr.

(mg kg Tag)

i-berlcbeiis'..!>;e

(T/C)

<a)

(b)

(C)

7

12,5

>25,5/8,1

>214,8

1/4

3,12

13,5/8,1

66,7

0/4

50

>60,0/7,3

>721,9

4/4

Q

25

>43,5/7,3

>495,9

2/4

O

12,5

>18,8/7,3

157,5

0/4

50

>60,0/7,0

>757,1

4/4

o

25

>60,0/7,0

>757,1

4/4

y

12,5

>36,0/7,0

>414,3

2/4

6,25

>24,0/7,0

>242,9

1/4

1,56

9,8/7,0

40,0

0/4

50

>60,0/7,0

>757,1

4/4

12

25

>28,3/7,0

>304,3

1/4

12,5

>17,5/7,0

>150,0

0/4

55

Anmerkungen:

(a) T = Mittel der Oberlebenstage der behandelten Mäuse.

C = Mittel der Oberlebenstage der unbehandelten Mäuse (Mäuse-Kontrollgruppe).

(b) ILS (Erhöhung der Lebensdauer)

60 x-C

= x 100

C

(c) 60Tage überlebt = Anzahl der Mäuse, die 60Tage überlebten/ Anzahl der verwendeten Mäuse.

65

Praktische und gegenwärtig bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung werden in den nachfolgenden Beispielen gezeigt. In der Beschreibung und in den Ansprüchen bedeutet der

7

640 867

Ausdruck «Niedrigalkoxy» jeweils eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Beispiel 1

(1) Eine Mischung aus 7,2g D-Maltosemonohydrat, 2,3 g 2-Methoxyäthylamin und 15 ml Methanol wurde 40 Minuten unter Rühren auf 60 bis 65°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck zur Trockne kondensiert. Der Rückstand wurde mit Äther gewaschen, wobei man l-(2-Metho-xyäthylamin)-l-desoxy-D-maltose als Rohprodukt erhielt. Das Rohprodukt wurde in 50 ml Methanol gelöst und dazu wurde tropfenweise bei 0 bis 5°C eine Lösung aus 2,5 g 2-Chloräthyliso-cyanatin 10 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Mischung unter vermindertemDruck kondensiert. Der Rückstand wurde mit Äther behandelt, wobei man 8,5 g l-(2-Chloräthyl)-3-(2-methoxy-äthyl)-3-[0-a-D-gluco-pyranosyl-(l—»4)-D-flucopyranosyl]-harnstoff (d. h. l-(2-Chlorä-thyl-3(2-methoxyäthyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff) als farbloses Pulver erhielt.

IRvS°'(an _1): 3350, 1630, 1540, 1070, 1025 NMR (D20)ô:3,35 (S, OCH3)

(2) 5,0 g von l-(2-Chloräthyl)-3-(2-methoxyäthyl)-3-[/a-D-glucopyranosyl-(l—>4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff werden in einer Mischung aus 150 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Essigsäure gelöst und dazu werden 20 g Natriumacetat (wasserfrei) gegeben. 8 g Stickstofftetroxidgas werden in die Mischung 10 Minuten unter Eiskühlung und Rühren eingeleitet. Dann wird die Mischung bei der gleichen Temperatur 20 Minuten gerührt. Zu der Reaktionsmischung werden 200ml n-Hexan gegeben. Die unlöslichen Anteile werden durch Filtration entfernt und das Filtrat kondensiert. Zu dem Rückstand werden 200ml einer Mischung aus Äther und Methanol (40:1) gegeben und das Rückstandsöl wird über Kieskegel chromatografisch gereinigt (Lösungsmittel: Ätyhlacetat-Chloroform-Methanol; 2:1:1), wobei man 2,9 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(2-methoxyäthyl)-3-[0-a-D-glucopyra-nosyl-(l—>4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d. h. l-(2-Chlorä-thyl)-l-nitroso-3-(2-methoxyäthyl)-3-(d-maltosyl)-harnstoff)als hellgelbes Pulver erhielt.

F.p.: 52°C (Zersetzung)

IRv£aT'(cm _1): 3350, 1695, 1070, 1025,

NMR (D20)Ô:3,38 (s, OCH3)

[a] § +54,2°C (C= 1,2, in Methanol)

Beispiel 2

(1) 7,2g D-Maltosemonohydrat, 2,7g 3-Methoxy-n-propyla-min und 2,5 g 2-Chloräthylisocyanat werden wie in Beispiel 1(1) behandelt, wobei man 9,0g l-(2-Chloräthyl)-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-[0-ct-D-glucopyranosyl-(l—>4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d. h. l-(2-Chloräthyl)-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-(D-maltosyO-harnstoff als farbloses Pulver erhält.

IRVraaT'(cm _1): 3350, 1635, 1540, 1070, 1030 NMR (D20)ö: 1,75-2,15 (m, 2H, -CH2CH2CH2-) 3,30 (s, 3H, (Day

(2) 5,2g l-(2-Chloräthyl)-3-(3-methoxy-n-propyl)-3[-0-cc-D-

glucopyranosyl)-(l—>4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff und 8 g

Stickstofftetroxid werden in gleicherweise wie in Beispiel 1(2)

behandelt, wobei man 3,0 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(3-me-thoxy-n-propyl)-3-[-Oa-D-glucopyranosyl-(l->4)-D-glucopyra-

nosyl]-harnstoff (d. h. l-(2-Chloräthyl) l-nitroso-3-(3-methoxy-

n-propyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff) als hellgelbes Pulver erhält.

F.p.: 70bis 74°C (Zersetzung)

IRvS0l(cm -1): 3350, 1700, 1070, 1030,

NMR (D20)ô: 1,85-2,25 (m, 2H, -CH2CH2CH2-)

3,30 (s. 3H, OCHj) [a] è5 +62,4°C (C= 1,6 in Methanol)

Beispiel 3

(1) 7,2g D-Maltosemonohydrat, 2,8 g 2-Äthoxyäthylamin und 2,5g 2-Chloräthylisocyanat werden in gleicher Weise wie in Beispiel 1(1) behandelt, wobei man 8,9 g l-(2-Chlorätyhl)-3-(2-äthoxyäthyl)-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l->4)-D-glucopyrano-syl]-harnstoff (d. h. l-(2-Chloräthyl)-3-(2-äthoxyäthyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff) als farbloses Pulver erhält.

IRVmSol(cm -1): 3340, 1640, 1555, 1070, 1025 NMR (D20)ö: 1,20 (t, OCH2CH3)

(2) 5,2 g l-(2-Chloräthyl)-3-(2-äthoxyäthyl)-3-[0-a-D-gluco-pyranosyl)-(l-^4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff und 8 g Stickstofftetroxidgas werden in gleicher Weise wie in Beispiel 1(2) behandelt, wobei man 3,2 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(2-ätho-xyäthyl)-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l-»4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff, (d. h. l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(2-äthoxyäthyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff) als hellgelbes Pulver erhält.

F.p.: 58°C (Zersetzung)

IRVmSol(cm _1): 3380, 1710, 1070, 1030,

NMR (D20)ö: 1,21 (t, OCH2CH3)

[a] g7 +52,0°C (C= 1,0, in Methanol)

Beispiel 4

(1) 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 3,0g3-Äthoxy-n-propyla-min und 2,5 g 2-Chloräthylisocyanat werden in gleicher Weise wie in Beispiel 1(1) behandelt, wodurch man 8,5 g l-(2-Chlorä-thyl)-3-(3-äthoxy-n-propyl)-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l->4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d. h. l-(2 Chloräthyl)-3-(3-äthoxy-n-propyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff) als farbloses Pulver erhält.

IRVmäi°'(cm _1): 3350, 1630, 1540, 1070, 1025 NMR (D20)ö: 1,20 (t, 3H, OCH2CH3

1,65-2,15 (m, 2H, -CH2CH2CH2-)

(2) 5,3g l-(2-Chloräthyl)-3-(3-äthoxy-n-propyl)-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l—>4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff und 8 g Stickstofftetroxidgas werden in gleicher Weise wie in Beispiel 1(2) umgesetzt, wobei man 3,0g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(3-äthoxy-n-propyl)-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l->4)-D-glucopy-ranosylj-harnstoff (d. h. l-2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(3-äthoxy-n-propyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff) als hellgelbes Pulver erhält.

F.p.: 63°C (Zersetzung)

IRvmaf'(cm _1): 3350, 1695, 1070, 1020,

NMR (D20)ô: 1,17 (t, 3H, OCH2CH3)

1,80-2,30 (m, 2H, -CH2CH2CH2-) [a] d +63,2°C (C= 1,1, in Methanol)

Beispiel 5

(1) 7,2gD-Maltosomonohydrat, 3,0g2-Methoxy-n-propyla-min und 2,5 g 2-Chloräthylisocyanat werden in gleicher Weise wie in Beispiel 1(1) beschrieben, umgesetzt, wobei man 8,1 g 1-(2-Chloräthyl)-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-[0-a-D-glucopyrano-syl-(l—>4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d. h. l-(2-Chloräthyl)-3-(2-methoxy-n-propyl-3-(D-maltosyl)-harnstoff) als farbloses

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

640 867

8

Pulver erhält.

IRv£af'(cm "'): 3380, 1640, 1550, 1070, 1030 NMR (D->0)ö: 2,20 (d, 3H, -CH(OCH3(CH3) 3,42 (s, 3H, OCH3)

(2) 5,2g l-(2-Chloräthyl)-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l—»4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff und 8 g Stickstofftetroxidgas werden in gleicher Weise wie in Beispiel 1(2) beschrieben, umgesetzt, wobei man 3,3 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(2-methoxy-n-propyl)-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(1—>4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d. h. l-(2-Chloräthyl)-l-ni-troso-3-(2-methoxy-n-propyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff) als hellgelbes Pulver erhält.

F.p.: 51°C (Zersetzung)

IRvSol(cm _1): 3380, 1700, 1075, 1030,

NMR (D20)ö: 2,20 (d, 3H, -CH(OCH3)CH3)

3,36 (s, 3H, OCH3)

[a] d +55,3°C (C= 1,1, in Methanol)

Beispiel 6

(1) 7,2g D-Maltosemonohydrat, 3,6g (l-Methyl-2-methoxy-äthyl)-amin und 3,5 2-Chloräthylisocyanat werden in gleicher Weise wie in Beispiel 1(1) beschrieben umgesetzt, wobei man 8,5 g l-(2-Chloräthyl)-3-(l-methyl-2-methoxy-äthyl-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l—>4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d. h. l-(2-Chloräthyl)-3-(l-methyl-2-methoxy-äthyl)-3-(D-maltosyl)-harn-stoff) als farbloses Pulver erhält.

IRv£aT'(cm -1): 3350, 1630, 1530, 1065, 1020

(2) 5,2g l-(2-Chloräthyl)-3-(l-methyl-2-methoxy-äthyl)-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l—>4)-D-glucopyranosyl]-harnstoffund 8 g Stickstofftetroxidgas werden in gleicher Weise wie in Beispiel 1(2) beschrieben umgesetzt. Man erhält 2,2g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(l-methyl-2-methoxy-äthyl-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(1—>4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d. h. l-(2-Chloräthyl)-l-ni-troso-3-(l-methyl-2-methoxy-äthyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff) als hellgelbes Pulver.

F.p.: 69°C (Zersetzung)

IRVmaT'(cm _1): 3350, 1700, 1070 NMR (DiO)Ô: 1,40 (d, 3H, >-CH-CH3)

3,33 (s, 3H, OCH3)

[a] B1 +59,8°C (C= 1,7, in Methanol)

Beispiel 7

(1) 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 3 g 2,3. Dimethoxy-n-propy-lamin (dieses Amin wird durch Kondensieren von 2,3-Dimetho-xy-n-propylazid mit Methyljodid und Hydrierung des erhaltenen 2,3-Dimethoxy-n-propylazids in Gegenwart von Palladium auf Kohle erhalten. Hydrochlorid: F.p. 73 bis 74°C, Massenspektrum (m/e) 120 (M++l)) und 2,5 g 2-Chlor-äthylisocyanat werden in gleicher Weise wie in Beispiel 1(1) beschrieben umgesetzt, wobei man 5,8 g l-(2-Chloräthyl)-3-(2,3-dimethoxy-n-propyl)-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l—>4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d. h. l-(2-Chloräthyl)-3-(2,3-dimethoxy-n-propyl)-3-(D-malto-syl)-harnstoff) als farbloses Pulver erhält.

IRVmaT'M 3350, 1640, 1550, 1080, 1030 NMR (D20)ò: 3,35 (s, 3H, OCH3)

3,42 (s, 3H, OCH3)

(2) 5,5 g l-(2-Chloräthyl)-3-(2,3-dimethoxy-n-propyl)-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(1^4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff und 8 g Stickstofftetroxidgas werden in gleicher Weise wie in Beispiel 1(2) beschrieben umgesetzt, wobei man 2,8g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(2,3-dimethoxy-n-propyl)-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l-H>4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d. h. l-(2-Chloräthyl)-l-ni-troso-3-(2,3-dimethoxy-n-propyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff)als hellgelbes Pulver erhält.

F.p.: 54°C (Zersetzung)

IRvmaT'(cm _I): 3350, 1700, 1070, 1020

NMR (DiO)ô: 3,38 (s, 3H, OCH3) 3,43 (s, OCH,)

4,18 (t, 2H, -N(NO)CH2CH2CI) [oc] § +50,7°C (C= 1,1, in Methanol)

Beispiel 8

(1) 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 3 g 2-Methoxy-methoxy)-äthylamin (dieses Amin wird hergestellt durch Kondensieren von 2-Hydroxy-äthylazid mit Chlormethylmethyläther und Reduktion des erhaltenen 2-(Methoxy-methoxy)-äthylazids mit Lithiumaluminiumhydrid. K.p. (30 mmHg) 56°C) und 2,5 g 2-Chloräthylisocyanat werden in gleicher Weise wie in Beispiel 1(1) beschrieben umgesetzt, wobei man 6,8 g l-(2-Chloräthyl)-3-[2-(methoxy-methoxy)-äthyl]-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l—>4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d. h. l-(2-Chloräthyl)-3-[2-(metho-xy-methoxy)-äthyl]-3-(D-maltosyl)-harnstoff) als farbloses Pulver erhält.

IRVmSoI(cm _1): 3350, 1640, 1545, 1070, 1030 NMR (D20)ö: 3,32 (s, OCH3)

(2)5,3gl-(2-Chloräthyl)-3-[2-(methoxy-methoxy)-äthyl]-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l-^4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff werden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst und dazu werden 20 g Natriumcarbonat (wasserfrei) gegeben. 8 g Stickstofftetroxidgas werden in die Mischung während 20 Mintuen unter Eiskühlung und Rühren eingeleitet. Die Mischung wird bei dieser Tempera-tur weitere 30 Minuten gerührt. Zum Reaktionsgemisch werden 200ml n-Hexan gegeben und die Mischung wird filtriert. Zum Filtrat werden 10 ml Methanol gegeben und das erhaltene Öl wird gesammelt. Das Öl wird mit Äther gewaschen und dann durch Kieselgelchromatografie gereinigt (Lösungsmittel: Äthylacetat-Chloroform-Methanol; 2:1:1), wobei man 2,6 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-[22-(methoxy-methoxy)-äthyl]-3-[0-a-D-glucopyra-nosyl-(l—>4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d. h. 1-2 Chloräthyl)-l-nitroso-3-[-(methoxy-methoxy)-äthyl[-3-(D-maltosyl)-harn-stoff) als hellgelbes Pulver erhält.

F.p.: 60°C (Zersetzung)

IRv™aT'(cm "'): 3360, 1710, 1070, 1025

NMR (D6-DMSO)ô: 3,24 (s, 3H, OCH3)

4,56 (s, 2H, -0-CH2-0-) [a] è2 +49,2°C (C= 1,2, in Methanol)

Beispiel 9

(1) Eine Mischung aus 7,2g D-Maltosemonohydrat, 3,2g Diglycolaymin und 15 ml Methanol wird 1 Stunde auf 60 bis 65°C erwärmt. Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und mit Methanol gewaschen, wobei man l-[2-(2-Hydroxy-äthoxy)-äthylamino]-l-desoxy-D-maltose erhält. Das Produkt wird in 20 ml Wasser gelöst und dazu werden tropfenweise bei 0 bis 5°C unter Rühren 2,5 g 2-Chloräthylisocyanat gegeben. Bei dieser Temperatur wird die Mischung 1,5 Stunden gerührt. Dann wird die Mischung bei 40° unter vermindertem Druck zur Trockene kondensiert. Man erhält 10,2g l-(2-Chloräthyl)-3[2-(2-hydro-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

xyähtoxy)-äthylJ-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l->4)-D-glucopyra-nosyll-harnstoff (d. h. l-(2-Chloräthyl)-3-[2-(2-hydroxyäthoxy)-äthylj-3-(D-maltosyl)-harnstoff) als farbloses Pulver.

IRv^r'(cm _1): 3340, 1630, 1540, 1070, 1030

(2) 5,5 g l-(2-Chloräthyl)-3-[2-(2-hydroxyähtoxy)-äthyl]-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l—»4)-D-glucopyranosyl]-harnstoffund 8,0 g Stickstofftetroxidgas werden in gleicher Weise wie in Beispiel 1(2) beschreiben umgesetzt. Man erhält 3,2g l-(2-Chlorä-thyl)-l-nitroso-3-[2-hydroxyäthoxy)-äthyl]-3-[0-a-D-glucopyra-nosyl-(l—>4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d. h. l-(2-Chlorä-thyl)-l-nitroso-3-[2-(2-hydroxy-äthoxy)-äthyl]-3-(D-maltosyl)-harnstoff) als gelbes Pulver.

F.p.: 78°C (Zersetzung)

IRvSol(cm -1): 3350, 1695, 1060, 1030 [a] d +53,6°C (C= 1,0, in Methanol)

Beispiel 10

(1) Eine Mischung aus 3 ,'8 g D-Ribose, 3,8 g 2-Methoxy-äthylamin und 5 ml Methanol wird 15 Minuten unter Rühren auf 50 bis 55°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck zur Trockene kondensiert. Der Rückstand wird mit Äther gewaschen, wobei man l-(2-Methoxyäthylamino)-l-desoxy-D-ribose erhält. Das Rohprodukt wird in 40ml Methanol gelöst und dazu wird tropfenweise bei 0 bis 5°C eine Lösung aus 3,5 g 2-Chloräthylisocyanat in 10 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wird bei dieser Temperatur 1 Stunde gerührt.

Nach der Umsetzung wird die Mischung unter vermindertem Druck kondensiert. Der Rückstand wird mit Äther gewaschen, wobei man 7,0 g l-(2-Chloräthyl)-3-(2-methoxyäthyl)-3-(D-ribo-pyranosyl)-harnstoff als farbloses Karamel erhält.

IRvmax(cm -1): 3320, 1630, 1540, 1110 NMR (DzO)ô: 3,40 (s, OCH3)

(2) 3,1g l-(2-Chloräthyl)-3-(2-methoxyäthyl)-3-(D-ribopyra-nosyl)-harnstoff werden in einer Mischung aus 60 ml Tetrahydrofuran und 60 ml Methylenchlorid gelöst und dazu werden 15 g wasserfreies Natriumcarboant gegeben. In die Mischung werden unter Eiskühlung und Rühren 5 g Stickstofftetroxidgas eingeleitet. Dann wird die Mischung 10 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Anschliessend gibt man 10 ml Methanol und 3 ml Wasser zu der Mischung und rührt die Mischung kräftig während 10 Minuten bei 0 bis 5° C. Die Mischung wird dann getrocknet und filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck kondensiert. Der Rückstand wird durch Kieselgelchromatografie (Lösungsmittel: Äthylacetat-Chloroform-Methanol; 5:2:1) gereinigt, wobei man 2,2 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(2-methoxy äthyl)-3-(D-ribopyranosyl)-harnstoff als gelbes Öl erhält.

IRv®fS(cm _1): 34,25, 1710, 1080, 1020 NMR (D20)5: 3,36 (s, 3H, OCH3)

4,24 (t, 2H, -N(NO)-CH2CH2CI) [a] nf — 21,9°C (C= 1,5, in Methanol)

Beispiel 11

( 1 )3,8g D-Ribose,4,0g 2-Äthoxyäthylamin und 3,5 g 2-Chloäthylisocyanat werden wie in Beispiel 10(1) umgestzt, wo-beiman 8,0g l-62-Chloräthyl)-3-(2-äthoxyäthyl)-3-(D-ribopyra-nosyl)-harnstoff als braunes Öl erhält.

IRv»rs(cm "'): 3350, 1640, 1560, 1110 NMR (D20)ö: 1,20 (t, OCH2CH3)

640 867

(2)3,3 g l-(2-Chloräthyl)-3-(2-äthoxyäthyl)-3-(D-ribopyrano-syl)-harnstoff und 5 g Stickstofftetroxidgas werden in gleicher Weise wie in Beispiel 10(2) umgesetzt, wobei man 2,7 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(2-äthoxyäthyl)-3-(D-ribopyranosyl)-harnstoff als gelbes Öl erhält.

IRv®fg(cm _1): 3420, 1700, 1080, 1050 NMR (D20)ö: 1,16 (t, 3H, ÖCH0CH3)

4,20 (t, 2H, -N(NO)CH2)

[a] è2 — 17,1°C (C= 2,5, in Methanol)

Beispiel 12

(1) Eine Mischung aus 3,0g L-Arabinose, 2,3 g 2-Methoxy-äthy lamin und 10 ml Methanol wird unter Rühren 20 Minuten auf 60 bis 65°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck zur Trockene kondensiert. Der Rückstand wird mit Äther gewaschen, wobei man l-(2-Methoxyäthylamino)-l-desoxy-L-arabinose als Rohprodukt erhält. Das Rohprodukt wird in 40 ml Methanol gelöst und dazu wird tropfenweise bei 0 bis 5°C eine Lösung von 2,5 g 2-Chloräthylisocyanat in 10 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wird bei dieser Temperatur 1 Stunde gerührt. Nach der Umsetzung wird die Mischung unter vermindertem Druck kondensiert und der Rückstand wird in 20 ml Ameisensäure gelöst und die Lösung 15 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann werden 150ml einer Mischung aus Äther und Hexan (3:1) zugegeben. Das erhaltene Öl wird mit Äther gewaschen, wobei man 5,5 g l-(2-Chloräthyl)-3-(2-methoxyäthyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoffals schwach hellbraunes Karamel erhält.

IRvmSoI(cm -1): 3350, 1640, 1540, 1090 NMR (D20)ö: 3,35 (s, 3H, OCH3)

4,90 (d, 1H, CrH)

(2) 3,1g l-(2-Chloräthyl)-3-(2-methoxyäthyl)-3-(L-arabino-pyranosyl)-harnstoff und 5 g Stickstofftetroxidgas werden in gleicher Weise wie in Beispiel 10(2) umgesetzt, wobei man2,4g l-(3-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(2-methoxyäthyl)-3-(L-arabinopyrano-syl)-harnstoff als gelbes Karamel erhält.

IRv™CI3(cm-1): 3420, 1695, 1080 NMR (D20)ö: 3,35 (s, 3H, OCH3)

4,20 (t, 2H, -N(NO)CH2CH2CI) 4,90 (d, IH, Q-H)

[a] è5 +45,4°C (C= 1,5, in Methanol)

Beispiel 13

(1) Eine Mischung aus 3,0g L-Arabinose, 3,6g 3-Methoxy-n-propylamin und 10 ml Methanol wird 20 Minuten unter Rühren auf 60 bis 65° C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck zur Trockene kondensiert und der Rückstand wird mit Äther gewaschen. Man erählt 4,3 g l-(3-Methoxy-n-propylamino)-l-desoxy-L-arabinose als Rohprodukt. Das Rohprodukt wird in 40 mlMethanol gelöst und dazu wird bei 0 bis 5°C tropfenweise eine Lösung aus 3,0g 2-Chloräthylisocyanat in 10ml Tetrahydrofuran gegeben. Bei dieser Temperatur wird die Mischung 1 Stunde gerührt und anschliessend unter vermindertem Druck kondensiert. Der Rückstand wird in 20 ml Ameisensäure gelöst und die Lösung wird 50 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann gibt man 150ml einer Mischung aus Äther und n-Hexan (3:1) zu der Lösung. Das erhaltene Öl wird durch Dekantieren gesammelt und durch Kieselgelchromatografie (Lösungsmittel: Äthylacetat-Chloroform-Methanol; 2:1:1) gereinigt, wobei man 5,3 g l-(2-Chloräthyl)-3-(3-methoxy-n-pro-pyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff als farbloses Karamel erhält.

9

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

640 867

10

IRv™CI 3(cm 3370, 1640, 1530,1090 NMR (DoO)ô: 1,6-2,1 (m, 2H, -CHoCH,CH,OCH3) 3,45 (s, 3H, OCH3)

4,90 (d, 1H, Q-H) (2) 3,3g l-(2-Choräthyl)-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-(L-arabi-nopyranosyl)-harnstoff und 5 g Stickstofftetroxidgas werden wie in Beispiel 10(2) beschrieben umgesetzt, wodurch man 2,2 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-L-arabinopyra-nosyl)-harnstoff als hellgelbes Pulver erhält.

F.p.: 100 bis lOrC (Zersetzung)

IRv£Sol(cm _1): 3400, 1700,1075 NMR (D20)ô: 1,75-2,20 (m, 2H, -CH2CH2CH2OCH3) 3,35 (s, 3H, OCH3)

4,10 (t, 2H, -N(NO)CHr)

[a] d +50,0°C (C= 1,6, in Methanol)

Beispiel 13(1) beschrieben behandelt. Man erhält 5,0g l-(2-Chloräthyl)-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-(D-arabinopyranosyl)-harnstoff als farblosen Karamel.

IRvmâFfcm -1): 3370, 1640,1530,1085 NMR (D20)0: 1,6-2,1 (m, 2H, -CH,CH2CH2OCH3) 3,35 (s, 3H, OCH3)

4,90 (d, 1H, Q-H)

10

Beispiel 14

(1) 3,0 g L-Arabinose, 3,6 g 2-Methoxy-n-propylamin und 3,5 g 2-Chloräthylisocyanat werden wie in Beispiel 13(1) beschrieben umgesetzt. Man erhält 3,0 g l-(2-Chloräthyl)-3-(2-methoxy-n-propyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff als farblosen Karamel.

IRVmSol(cm -1): 3350, 1640, 1545, 1080, 1055, 1000 NMR (D20)ö: 1,15 (d, 3H, >CH-CH3)

3,38 (s, 3H, OCH3)

(2) 3,3 gl-(2-Chloräthyl)-3-(2-methoxy-n-propyl)-3-(L-arabi-nopyranosyl)-harnstoff und 5 g Stickstofftetroxidgas werden wie in Beispiel 10(2) beschrieben umgesetzt. Man erhält 2,5 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(2-methoxy-n-propyl)-3-(L-arabinopy-ranosyl)-harnstoff als gelbes Pulver.

F.p.: 60°C (Zersetzung)

IRvmS°'(cm _1): 3400, 1695, 1080, 1050,1020

NMR (D20)ö: 1,20 (d, 3H, >CH-CH3)

3,34 (s, 3H, OCH3)

[a] n +30,5° (C= 0,9, in Methanol)

(2) 3,3 g l-(2-Chloräthyl)-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-(D-ara-binopyranosyl)-harnstoff und 5 g Stickstofftetroxidgas werden in gleicher Weise wie in Beispiel 10(2) behandelt. Man erhält 2,0 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-(D-arabi-15 nopyranosyl)-harnstoff als hellgelbes Pulver.

F.p.: 102 bis 103°C (Zersetzung)

IRv£T'(cm -1): 3400, 1700, 1075 NMR (D20+d6-DMS0)ö: 1,75-2,20 (m, 2H, 20 -CH2CH2CH2OCH3)

3,33 (s, 3H, OCH3)

4,16 (t, 2H, -N(NO)CHi-) 4,83 (d, 1-H, CrH)

[a] d —50,1° (C= 1,4, in Methanol)

Beispiel 17

(1) 3,8gD-Xylose, 3,8g2-Methoxyäthylaminund3,5g2-Chloräthylisocyanat werden in gleicher Weise wie in Beispiel 30 13(1) behandelt, wobei man 6,1g l-(2-Chloräthyl)-3-(2-metho-xyäthyl)-3-(D-xylopyranosyl)-harnstoff als farblosen Karamel erhält.

IRVmSol(cm _1): 3350, 1640, 1540, 1110,1040 35 NMR (D20)ö: 3,35 (s, 3H, OCH3)

5,0 (d, 1H, CrH)

(2) 3,1 g l-(2-Chloräthyl)-3-(2-methoxyäthyl)-3-(D-xylopyra-40 nosyl)-harnstoffund5 Stickstofftetroxidgas werden in gleicher Weise wie in Beispiel 10(2) beschrieben umgesetzt, wobei man 2,5gl-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(2-methoxyäthyl)-3-(D-xylo-pyranosyl)-harnstoff als gelben Karamel erhält.

Beispiel 15

(1) 3,0 g L-Arabinose, 3,6 g (l-Methyl-2-methoxy-äthyl)-amin und 3,5 g 2-Chloräthylisocyanat werden in gleicher Weise wie in Beispiel 13(1) beschrieben umgesetzt. Man erhält 3,1 g 1-(2-Chloräthyl)-3-(l-methyl-2-methoxy-äthyl)-3-(L-arabinopyra-nosyl)-harnstoff als farblosen Karamel.

IRVmaT'(cm _1): 3320, 1630,1520, 1080

(2)3,3gl-(2-Chloräthyl)-3-(lmethyl-2-methoxy-äthyl)-3-(L-arabionopyranosyl)-harnstoff und 5 g Stickstofftetroxidgas werden wie in Beispiel 10(2) beschrieben umgesetzt. Man erhält 1 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(l-methyl-2-methoxy-äthyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff als gelben Karamel.

45

50

IRVmäCI 3(cm _1): 3410, 1695, 1105, 1080 NMR (CDCI3)Ô: 3,35 (s, OCH3) [a] d +4,9° (C= 1,2, in Methanol)

Beispiel 18

(1) 3,6 g D-Mannose, 2,6 g 2-Methoxyäthylamin und 2,5 g 2-Chloräthylisocyanat werden in gleicher Weise wie in Beispiel 10(1) beschrieben umgesetzt, wobei man 6,5 g l-(2-Chloräthyl)-3-(2-methoxyäthyl)-3-(D-mannopyransyl)-harnstoff als farblo-55 sen Karamel erhält.

IRVmaT'^m _1): 3320, 1630, 1550, 1110, 1060 NMR (D20)ö: 3,40 (s, OCH3)

IRvr„" 3(cm -1): 3400, 1700, 1080 NMR (D20)ò: 1,40 (d, 3H, >CH-CH3)

3,30 (s, 3H, OCH3) [a] d +42,6° (C= 1,5, in Methanol)

Beispiel 16

(1) 3,0gD-Arabinose, 3,6g3-Methoxy-n-propylamin und 3,0 g 2-Chloräthylisocyanat werden in gleicher Weise wie in

60

(2) 3,4g l-(2-Chloräthyl)-3-(2-methoxyäthyl)-3-(D-manno-pyranosyl)-harnstoff werden in einer Mischung aus 40 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Essigsäure gelöst und dazu werden 17g wasserfreies Natriumacetat gegeben. 6g Stickstofftetroxid wer-65 den in die Mischung während 10 Minuten unter Eiskühlung und Rühren eingeleitet. Dann rührt man die Mischung bei dieser Temparatur 10 Minuten. Zu dem Reaktionsgemisch gibt man 70 ml Hexan und dann wird das Gemisch filtriert. Das Filtrat wird

unter vermindertem Druck kondensiert. Zu dem Rückstand wird eine Mischung aus 200 ml Hexan und 4 ml Methanol gegeben. Das erhaltene Öl wird mit Äther gewaschen und dann in 50 ml Äthylacetat gelöst. Zu der Äthylacetatlösung gibt man 10ml Wasser und schüttelt die Mischung. Die Äthylacetatschicht wird gesammelt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 1,7 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(2-metho-xyäthyl)-3-(D-mannopyranosyl)-harnstoff als hellgelben Karamel.

IRv™CI3(cm -1): 3370, 1695, 1990, 1070

NMR (D20)ö: 3,30 (s, OCH3)

[a] è7 +20,0° (C= 1,5, in Methanol)

Beispiel 19

(1) 3,6 g D-Galactose, 1,8 g 2-Methoxyäthylamin und 2,5 g 2-Chloräthylisoxyanat werden wie in Beispiel 12(1) umgesetzt, wobei man 6,5 g l-(2-Chloräthyl)-3-(2-methoxy-äthyl)-3-(D-ga-lactopyranosyl)-harnstoff als hellgelb-braunen Karamel erhält.

IRvlT'(cm _1): 3350, 1630, 1545, 1110,1060 NMR (D20)ô: 3,35 (s, OCH3)

(2) 3,4g l-(2-Chloräthyl)-3-(2-methoxyäthyl)-3-(D-galacto-pyranosyl)-harnstoff und 5 g Stickstofftetroxidgas werden in gleicherweise wie in Beispiel 10(2) beschrieben, umgesetzt, wobei man 2,7 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(2-methoxyäthyl)-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff als hellgelben Karamel erhält.

IRVmäCi3(cm _1): 3350, 1700, 1080 NMR (d6-DMSO-D2ö)ö: 3,26 (s, 3H, OCH3)

4,82 (d, 1H, CrH)

[a] d +9,2° (C= 1,1, in Methanol)

Beispiel 20

(1) 3,6 g D-Galactose, 2,5g 3-Methoxy-n-propylamin und 2,5 g 2-Chloräthylisocyanat werden in gleicher Weise wie in Beispiel 13(1) beschrieben, umgesetzt, wodurch man 5,1g l-(2-Chloräthyl)-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff als farblosen Karamel erhält.

IRvmax°'(cm -1): 3330, 1630, 1540, 1050 NMR (D20)ö: 1,75-2,15 (m, 2H, -CH2CH2CH2-) 3,35 (s, 3H, OCH3)

(2) 3,6g l-(2-Chloräthyl)-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-(D-ga-lactopyranosyl)-harnstoff und 5 g Stickstofftetroxidgas werden in gleicher Weise wie in Beispiel 10(2) beschrieben, umgesetzt, wobei man 2,8g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(3-methoxy-n-pro-pyl)-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff als hellgelben Karamel erhält.

IRv™CI3(cm _1): 3380, 1700, 1080 NMR (D,0)ô: 1,80-2,25 (m, 2H, -CH^CH.CH,-) 3,35 (s, 3H, OCH3)

4,20 (t, 2H, -N(N0)-CH2CH2C1) [a] ß° +15,5° (C= 1,3, in Methanol)

Beispiel 21

(1) 3,6gD-Galactose, 3,5g (l-Methyl-2-methoxy-äthyl)-amin und 3,5 g 2-Chlorätyhlisocyanat werden in gleicher Weise wie in Beispiel 13(1) umgesetzt, wobei man 3,8 g l-(2-Chloräthyl)-3-(l-methyl-2-methoxy-äthyl)-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoffals

11 640 867

farblosen Karamel erhält.

IRVrnaT'fcm -1): 3360, 1635, 1540, 1080, 1040

(2) 3,6g l-(2-Chloräthyl)-3-(l-methyl-2-methoxy-äthyl)-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff und 5 g Stickstofftetroxidgas werden in gleicher Weise wie in Beispiel 10(2) beschrieben umgesetzt. Man erhält 1,3 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(l-me-io thyl-2-methoxy-äthyl)-3-(D-galactopyronosyl)-harnstoff als gelbes Pulver.

F.p.: 56°C (Zersetzung)

IRvS°'(cm -1): 3400,1690, 1090, 1040 15 NMR (D2ö)ö: 1,36 (d, 3H, >CH-CH3)

3,33 (s, 3H, OCH3)

[ot] d +12,9°C (C= 1,0, in Methanol)

Beispiel 22

(1) 3,6 g D-Galactose, 3,5 g 2,2-Diäthoxyäthylamin und 2,5 g 2-Chloräthylisocyanat werden in gleicher Weise wie in Beispiel 10(1) behandelt, wobei man7,2g l-(2-Chloräthyl)-3-(2,2-diä-25 thoxyäthyl)-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff als farblosen Karamel erhält.

IRvS"(cm -1): 3370, 1635, 1545, 1110,1070 NMR (D20)ö: 1,06 (t, OCH2CH3)

(2) 4,0g l-(2-Chloräthyl)-3-(2,2-diäthoxyäthyl)-3-(D-galac-topyranosyl)-harnstoff und 5 g Stickstofftetroxidgas werden in gleicher Weise wie in Beispiel 10(2) umgesetzt, wobei man 1,5 g 35 l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(2,2-diäthoxyäthyl)-3-(D-galacto-pyranosyl)-harnstoff als hellgelben Karamel erhält.

IRvmaxCI3(cm _1): 3400, 1700, 1120, 1070 NMR (d6-DMSO-D20)ô:l,08 (t, 6H, OCH2CH3) 40 4,80 (d, 1H, Q-H)

[ci] è0 -3,4° (C= 1,4, in Methanol)

Beispiel 23

45 (1) 3,6 g D-Glucose, 2,7g 3-Methoxy-n-propylamin und 3,0g 2-Chloräthylisocyanat werden in gleicher Weise wie in Beispiel 13(1) behandelt, wobei man 6,5 g l-(2-Chloräthyl)-3-(3-metho-xy-n-propyl)-3-(D-glucopyranosyl)-harnstoff als farblosen Karamel erhält.

50

IRvS°'(cm -1): 3350, 1640, 1530, 1110, 1070, 1020 NMR (D20)ö: 1,70-2,20 (m, 2H, -CH2CH2CH2-) 3,30 (s, 3H, OCH3)

5,00 (d, 1H, CrH)

(2) 3,6 g l-(2-Chloräthyl)-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-(D-glu-copyranosyl)-harnstoff und 5 g Stickstofftetroxidgas werden in gleicher Weise wie in Beispiel 10(2) behandelt, wobei man 2,7 g 60 l-(Chloräthyl)-l-nitroso-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-(D-glucopy-ranosyl)-harnstoff als gelben Karamel erhält.

IRv™CI3(cm -1): 3400, 1695,1070 NMR (D20)ô: 1,75-2,30 (m, 2H, -CH2CH2CH2-) f-5 3,35 (s, 3H, OCH3)

4,20 (t, 2H, -N(NO)-CH2CH2Cl)

5,0 (d, 1H, CrH)

[a] d +9,8° (C= 1,2, in Methanol)

64(1 867

12

Beispiel 24

3,3 g l-(2-Chloräthyl)-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-(L-arabino-paranosyl)-harnstoff werden in 15 ml Ameisensäure gelöst und dazu gibt man innerhalb 1 Stunde unter Rühren allmählich bei 0°C 1,5 g Natriumnitrit. DieMischungwirdbeidieserTempera-tur 1 Stunde gerührt. Nach der Umsetzung werden 15 ml Äthanol zum Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wird mit Kaliumcarbonat unter Eiskühlung neutralisiert. Zu der Mischung werden 150 ml Äthylacetat gegeben und von der Mischung werden unlösliche Anteile durch Filtrierung entfernt. Das Filtrat wird mit wässriger Bicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingdampft. Der Rückstand wird durch Kieselgelchromatografie (Lösungsmittel: Äthylacetat-Chloroform-Methanol; 5:2:1) gereinigt. Man erhält

1,2 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff als gelben Karamel.

[a] ß2 +50,0° (C= 1,5, in Methanol)

Beispiel 25

3,6gl-(2-Chloräthyl)-3-(l-methyl-2-methoxy-äthyl)-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff und 1,5 g Natriumnitrit werden wie io in Beispiel 24 umgesetzt. Man erhält 0,9 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(l-methyl-2-methoxy-äthyl)-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff als gelbes Pulver.

[<x] è1 +12,9° (C= 1,0, in Methanol)

M

Claims

640 867

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel n—co—n—ch_ch-cl m

- S f £. À. \-*- >

rx no worin bedeuten:

R1 Niedrigalkoxy, Niedrigalkoxy-methoxy oder 2-Hydroxy-äthoxy,

R2Aldopentopyranosyl oder 0-Aldohyxopyranosyl-(l^>4)-al-dohexopyranosyl, und

A geradekettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls durch Niedrigalkoxy substituiert ist.
2. Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 in der Formel Alkoxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet.
3. Verbindung gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass A in der Formel ein geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen ist.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel n-co-nh-ch_ch9ci (ii)

r?/

einer Nitrosirungsreaktion unterwirft
5. Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Nitrosierungsreäktion durch Kontaktieren der Verbindung (II) mit salpetriger Säure, Stickstofftrioxid oder Stickstofftetroxid bei —20 bis +20°C in einem inerten Lösungsmittel erfolgt.
6. Arzneimittel, gekennzeichnet durch eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäss Anspruch 1 neben pharmazeutisch annehmbaren Träger- und Verdünnungsmitteln.