DE2535048B2 - H2-ChloräthyI)-l-nltroso-3-glycosylharnstoffe, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung der enteren - Google Patents

H2-ChloräthyI)-l-nltroso-3-glycosylharnstoffe, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung der enteren

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Description

CH2-CH1-Cl
in der Glycosyl folgende Bedeutungen besitzt:
Glucosyl, Mannosyl, Galactosyl, Arabinosyl, Xylosyl, Lyxosyl, Talosyl, Idosyl, Gulosyl, Altrosyl, Allosyl, Maltosyl, Lactosyl oderö-Desoxy-glucopyranosyl.
2. 13^',6'-Tetrakis-N-[N'-(2-chloräthyl)-N'-nitroso]-carbamoyl-ribostamycin.
3.1 -(2-Chloräthyl)-1 -nitroso-3-glycosy 1-harnstof f e nach Anspruch 1. in denen Gylcosyl folgende Bedeutungen besitzt:
a) 0-D-glucopyranosyl,
b) /J-D-mannopyranosyl,
c) jJ-D-galactopyranosyl,
d) 0-D-xylopyranosyl,
e) 0-D-maltosyl,
f) 0-D-lactosyl.
4. Arzneimittel, enthaltend Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Trägermaterial oder Verdünnungsmittel.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden 1-(2-Chloräthyl)-3-glycosyl-harnstoffe in an sich bekannter Weise nitrosiert.
Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen gekennzeichneten Verbindungen, Arzneimittel, welche die Verbindungen enthalten, sowie ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen 1-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-glycosylharnstoffe weisen eine starke Wirkung gegen Leukämie und Tumoren auf und zeichnen sich durch eine geringe Toxizität aus; sie sind daher zur therapeutischen Behandlung dieser Krankheitszustände geeignet.
Es sind bereits viele Chemikalien vorgeschlagen worden, die eine hemmende Wirkung gegenüber der Ausbreitung von Leukämie und Tumoren aufweisen, die jedoch alle hinsichtlich der Wirkung und/oder der Toxizität nicht befriedigend sind.
Die jetzt gefundenen neuen Nitrosoharnstoffderivate weisen dagegen bei einer durch in vivo Versuche bewiesenen geringen Toxizität eine ausgezeichnete inhibierende Wirkung gegenüber Leukämie und Tumoren aus.
Die Glycosylgruppe in den erfindungsgemüßen I -(2-Chloräthyl)-1 -ni troso-3-glycosylharnstoffen kann beispielsweise sowohl eine Glucosyl-, Mannosyl- oder Galactosylgruppe als auch eine Arabinosyl-, Xylosyl-, Lyxosyl-, Talosyl-, Idosyl-, Gulosyl-, Altrosyl- oder Allosylgruppe sein. Die Glycosylgruppe kann auch aus dem vierwertigen Rest des Ribostamycins, von welchem 4 Aminogruppen entfernt worden sind, bestehen. Weiterhin kann die Glycosylgruppe eine 6-Desoxy-glucopyranosylgruppe sein.
Typische Vertreter der Gruppe der erfindungsgemä-Qen 1-(2-Ch!oräthyl)-l-nitroso-3-giycosylharnstoffe sind beispielsweise folgende Verbindungen:
1 -(2-Chloräthyl)-1 -nitroso-3-(0-D-gIuco-
pyranosyl)harnstoff;
l-(2-Ch(oräthyl)-1-nitroso-3-(£-D-manno-
pyranosyl)harnstoff;
I (2-Chloräthyl)-1 -nitroso-3-(0-D-galacto-
pyranosyl)harnstoff;
l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(JJ-D-xylo-
pyranosyl)harnstoff;
l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(6-desoxy-
/J-D-glucopyranosylJ-harnstoff;
U,2',6'-Tetralds-N-[N'-(2-chloräthyl)-
N'-nitroso]-carbamoyl-ribostamycin.
Die erfindungsgemäßen 1-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-glycosylharnstoffe zeichnen sich, wie weitet -orn bereits gesagt worden ist, durch eine hohe hemmende Wirkung gegen Leukämie und Tumoren bei sehr geringer Toxizität aus.
Zum Gegenstand der Erfindung gehören infolgedessen auch Arzneimittel, in welchen die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Trägermaterial oder Verdünnungsmittel vorliegen. Bei den Arzneimitteln kann es sich um solche bekannter Art handeln. Art und Zusammensetzung des pharmazeutisch akzeptablen Trägermaterials oder Verdünnungsmittels hängt dabei von der Art der Verabreichung, z. B. oral oder parenteral, ab. Das Präparat kann in Formen für die Injektion oder die orale Verabreichung vorliegen, beispielsweise in Form von Ampullen, Kapseln, Tabletten, Pulvern, Körnchen u. ä.
Die chemotherapeutische Wirkung verschiedener Nitrosoharnstoffderivate gemäß vorliegender Erfindung gegenüber Leukämie L 1210 bei Mäusen wurde mit folgenden Methoden und Materialien geprüft:
Geprüfte Verbindungen
Nr. der
Verbindung
Name
1 l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-0S-D-glucopyranosyl)harnsto(T
2 l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-03-D-mannopyranosyl)hamstoff
3 l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(/?-D-xylopyranosyl)harnstoff
4 l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-OS-D-galactopyranosyDharnstofT
5 l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-0S-D-lactosyl)-harnstoff
6 Daunomycin (Vergleichssubstanz 1)
7 l-OS-D-GlucopyranosyOO-methylO-nitrosoharnstoff (Vergleichssubstanz 2)
8 N-Carbamoyl-N'-methyl-N'-nitroso-D-glucosaminoi (Vergleichssubstanz 3)
9 1 -(2-Chloräthyl)-1 -nitroso-3-Off-D-mal tosyl)-hamstoff
10 1,3,2\6'-Tetrakis-N-[N'-(2-chloräthyl)-
N'-nitroso]-carbamoyl-ribostamycin
Für die Versuche benutzte Tiere
A BDFi-Mäuse (etwa 6 Wochen alt; Körpergewicht:
22±lg); jede Versuchsgruppe bestand aus 2 männlichen Mäusen.
B BDF|-Mäuse (etwa 7 Wochen alt; Körpergewicht:
21 ±2 g); jede Versuchsgruppe bestand aus 3
männlichen Mäusen.
C BDF-Mäuse (etwa 7 Wochen alt; Körpergewicht:
22±2g); jede Versuchsgruppe bestand aus 2 ίο Β
männlichen Mäusen.
D BDF-Mäuse (etwa 6 Wochen alt; Körpergewicht:
21 ±2 g); jede Versuchsgruppe bestand aus 3 C
männlichen Mäusen.
E BDFi-Mäuse (etwa 6 Wochen alt; Körpergewicht
20±lg); jede Versuchsgruppe bestand aus 3 weiblichen Mäusen.
15
F BDFi-Mäuse (etwa 6 Wochen alt; Körpergewicht: 21±lg); jede Versuchsgruppe bestand aus 3 männlichen; Jausen.
Zum Impfen bei den Versuchen benutzte Tumorzellen
A Leukämie L1210-Zellen (2,1 κ 10* Zellen/0.05 ml/ Maus) wurden intraperitoneal eingeimpft
B Leukämie L1210-Zellen (\$ χ 10* Zellen/0,05 ml/ Maus) wurden intraperitoneal eingeimpft.
C Leukämie L1210-Zellen (1,2 x 106 Zellen/0,05 ml/ Maus) wurden intraperitoneal eingeimpft.
Versuchsmethoden
A Die zu prüfende Verbindung wurde in einer physiologischen Salzlösung f"löst und in einer Menge von 0,1 ml/Maus intraperitoneal verabreicht Die Verabreichung wurde einmal pro Tag vorgenommen, und zwar 3 Tage lang, zum ersten Mal 24 Stunden nach der L p.-Einimpfung der L1210-Zellen. Die Wirkung der zu prüfenden Verbindung wurde aus dem Mittel der Oberlebenstage der Mäuse, der prozentualen Erhöhung der Lebensspanne und anatomischer Befunde wie dem Volumen der Wassermenge im Bauch der Mäuse festgestellt
Der Vorgang war derselbe wie unter A, jedoch wurde das Verabreichen der zu prüfenden Verbindung 5 Tage lang fortgesetzt Der Vorgang war derselbe wie unter A, jedoch wurde die zu verabreichende Verbindung in 0,5% CMC-Lösung suspendiert; die Verabreichung erfolgte 5 Tage lang.
Der Vorgang war derselbe wie unter A jedoch wurde die zu verabreichende Verbindung in Wasser gelöst und injiziert
Die Versuchsanordnung war die gleiche wie bei C, jedoch mit der Abweichung, daß die Verabreichung 3 Tage lang fortgesetzt wurde.
Die Ergebnisse der Versuche sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengefaßt Die prozentuale Erhöhung der Lebensdauer (ILS) wurde wie folgt berechnet:
prozentuale Erhöhung _ T-C
der Lebensdauer (ILS) ~~ C
T: mittlere Anzahl der Überlebenstage der behandelten
Tiere.
C: mittlere Anzahl der Überlebenstage der nicht behandelten Kontrolltiere.
20 100.
30
Tabelle 1
Verbindung Tiere
Nr.
Tumor
Versuchs Dosis Überlebens tage ILS 931,1 Wassermenge
vorgang behandelt/Kontrolle 931,1 (Ascites)
>331,2 behandelt/
mg/kg % 64,5 Kontrolle
A 10 95,9/9,3 333,3 0/4,7
8 95,9/9,3 64,5 0/4,7
6,25 >40,l/9,3 38,7 0/4,7
5 15,3/9,3 34,4 1,5/4,7
4 40,3/9,3 29,0 0/4,7
2 15,3/9,3 103,3 2,5/4,7
1 12,9/9,3 66,7 5,0/4,7
0,5 12,5/9,3 63,0 4,2/4,7
0,2 12,0/9,3 51,9 4,2/4,7
A 8 18,3/9 44,4 0/2,8
4 15,0/9 -18,2 1,2/2,8
2 14,7/9 >445,5 1,2/2,8
1 13,7/9 >445,5 2,3/2,8
0,5 13,0/9 > 118,2 3,0/2,8
A 16 9,0/11,0 54,5 0/3,0
8 > 60,0/11,0 0/3,0
4 > 60,0/11,0 0/3,0
2 > 24,0/11,0 0/3,0
1 17,0/11,0 0/3,0
Fortsetzung
Verbindung Tiere Tumor Versuchs Dosis Überlebenstage ILS % Wassernienge
Nr. vorgang behandelt/Kontrolle (Ascites)
behandelt/
mg/kg Kontrolle
10 18,7/9,3 101,1 0/3,7
8 >47,0/9,3 405,4 0/3,7
4 >47,0/9,3 405,4 0/3,7
2 14,7/9,3 58,1 0,8/3,7
1 18,5/9,3 98,9 4,6/3,7
10 >47,0/9,7 384,5 0/4,2
5 14,3/9,7 47,4 1,0/4,2
2,5 12,5/9,7 28,9 3,3/4,2
2 13,6/8,5 60,0
1 12,6/8,5 'iß
0,5 12,8/8,5 50,0
0,25 10,2/8,5 20,0
200 16,6/8,0 107,5 1,4/3,1
150 14,1/8,0 83,4 1,9/3,1
100 13,9/8,0 80,7 4,6/3,1
50 12,0/8,0 55,6 2,8/3,1
400 13,4/10,7 25,0 3,4/2,5
200 15,0/10,7 40,0 4,0/2,5
100 13,9/10,7 30,0 3,0/2,5
20 >45,3/9,0 403,3 0/1,8
10 16,7/9,0 85,6 0/1,8
5 21,3/9,0 137,6 0/1,8
100 > 63,0/9,7 >549,5 0/2,4
80 > 63,0/9,7 > 549,5 0/2,4
60 > 31,7/9,7 >226,8 0/2,4
40 >46,7/9,0 >418,9 0/4,5
20 20,0/9,0 122,2 3,7/4,5
10 20,3/9,0 125,6 2,0/4,5
5 16,0/9,0 77,8 4,9/4,5
Aus den in Tabelle 1 enthaltenen Ergebnissen geht deutlich hervor, daß die erfindungsgemäßen neuen Nitrosoharnstoffderivate eine erhebliche Erhöhung der Lebensspanne bei der therapeutischen Behandlung von Leukämie im Vergleich zu Daunomycin geben, welches bisher klinisch für die Behandlung von Leukämie verwendet worden ist; es zeigte sich keine oder nur eine geringe Ansammlung von Wasser in der Bauchhöhle (Ascites). Die erfindungsgemäßen Nitrosoharnstoffderivate zeichnen sich dabei durch geringe Toxizität aus, was sie zur klinischen Anwendung bei der Behandlung von Leukämie und Tumoren besonders geeignet macht. Ein typischer Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen, 1 -(2-Chloräthyl)-1 -nitroso-3-(/?-D-glucopyranosyl)-harnstoff, zeigte beispielsweise einem LDso-Wert von etwa 25 mg/kg bei der intraperitonealen Verabreichung an BDFi-Mäuse.
In weiteren Versuchen wurde die therapeutische Wirkung eines typischen Vertreters der Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung mit der von Streptozotocin verglichen.
Die Tierversuche zur Bewertung der chemotherapeutischen Wirkung dfj nachfolgend aufgeführten Verbindungen bei Leukämie Li2J0 bei Mäusen wurden in derselben Weise wie vorstehend beschrieben durchgeführt. Für die Versuche wurden als Versuchsverbindungen verwendet:
(a) l-(2-Chloräthyi)-1-nitroso-3-(^-D-glucopyranosyl)harnstoff (Verbindung Nr. 1 gemäß Tabelle 1)
CH2OH 9 NO
-O NHCN^
HO
CH2CH2Cl
OH
(b) Streptozotocin
377-386)
Antibiotics 25 (1972),
IO
In allen Versuchen wurden BDFi-Mäuse (etwa 7 Wochen all. Körpergewicht 2l±2g) verwendet; jede Versuchsgruppe bestand aus 3 männlichen Mäusen.
Für alle Versuche wurden Leukämie Ll 21/Zellen verwendet und in einer Menge von 1,9 χ 10* Zellen/ 0,05 ml/Maus intraperitoneal eingeimpft.
Die Testverbindung wurde in einer physiologischen Salzlösung gelöst und intraperitoneal in einer Menge von 0,1 ml pro Maus verabreicht. Die Verabreichung erfolgte drei Tage lang einmal täglich, beginnend 24 Stunden nach der Lp. Injektion der L1210-Zellen. Die Wirkung der Testverbindung wurde bestimmt nach dem Mittel der Überlebenstage der Mäuse, der prozentualen Erhöhung der Lebensspanne sowie anatomischen Befunden einschließlich der Wasseransammlungen.
Die Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 zusammengestellt:
Tabelle 2 Dosis Überlebenstage, ILS Wassermenge
Verbindung Nr iicnaiiueii/ numiuiie (Asciies),
behandelt/
mg/kg % Kontrolle
10 > 100.0/9.7 > 930,0 0/4,7
1-(2-Chloräthyl)-1-ni troso- 8 > 100,0/9,7 > 930,0 0/4,7
3-O^D-glucopyΓanosyl)- 6,25 > 40,5/9,7 > 335,5 0/2,0
harnstofT 6 17,5/9,7 80,4 0/4,7
5 16,0/9,7 64,9 1,5/4,7
2 16,0/9,7 64,9 2,5/4,7
1 13,5/9,7 39,7. 5,0/4,7
100 10,6/8,0 32,5 4,1/3,0
Streptozotocin 50 12,1/8,0 51,3 2,7/3,0
Weiterhin wurde die akute Toxizität für einige typische Nitrosoharnstoffe gemäß vorliegender Erfindung in der folgenden Weise geprüft:
BDFi-Mäusen (etwa 4 Wochen alt; Körpergewicht 20 ±0,5 g) in Versuchsgruppen aus je 10 männlichen Mäusen, wurde die zu prüfende Verbindung in Lösung in destilliertem Wasser intraperitoneal injiziert. Die behandelten Mäuse wurden 21 Tage lang beobachtet, und zwar wurden ihr Allgemeinzustand und ihr Körpergewicht sowie die Tatsache festgehalten, ob sie den Versuch überlebten oder starben.
Die akute Toxizität wurde als LDyi-Wert wie folgt festgestellt:
LD50
1 -(2-Chloräthyl)-1 -nitr ;>so-3-(j3-D-glucopyranosylj-harnstoff (Verbindung Nr. 1)
1 (2-Chloräthyl)-1 -nitroso-3-(0-D-maltosyl)-hamstoff
25 mg/kg 50 mg/kg
55
Die erfindungsgemäßen Nitrosoharnstoffderivate lassen sich leicht durch Nitrosieren der entsprechenden Harnstoffderivate in an sich bekannter Weise herstellen. Als Nitrosierungsmittel eignen sich u. a. Alkalimetallnitrite, Stickstofftrioxid und Distickstofftetroxid. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa — 10 bis 300C und unter sauren Bedingungen, beispielsweise bei einem pH-Wert von etwa 1 —3 durchgeführt. Unter diesen Bedingungen beträgt die Reaktionsdauer im allgemeinen etwa 1 — 12 Stunden. Als Reaktionsmedium können Wasser, eine niedere Alkancarbonsäure wie Ameisensäure, Essigsäure und/ oder Propionsäure verwendet werden.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung:
Beispiel 1
1 -(2-Chloräthyl)-1 -nitroso-3-(/?-D-glucopyranosyl)-harnstoff
Eine Lösung aus 0,60 g I -(2-Chloräthyl)-3-(/?-D-glucopyranosyl)-harnstoff in 15 ml 99°/oiger Ameisensäure wurde mit 282 mg Natriumnitrit unier Eiskühlung und Rühren vermischt. Die Mischung wurde dann noch eine Stunde unter Eiskühlung gerührt, um die Nitrosierung zu Ende zu führen. Das Reaktionsgemisch wurde nach Zugabe von 15 ml kapern Wasser 30 Minuten eisgekühlt und mit 5 ml eines stark sauren Kationenaustauscherharzes in der H+ -Form behandelt, um die Natriunvonen zu entfernen. Das so behandelte Reaktionsgemiscn wurde unterhalb 30° C bei vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge n-Propanol aufgenommen und die entstandene Lösung wurde mit Petroläther vermischt wobei ein Niederschlag entstand. Der Niederschlag wurde abfiltriert und in einem Exsikkator im Vakuum getrocknet. Man erhielt auf die beschriebene Weise 0,65 g der im Titel genannten Verbindung in Form einer amorphen festen Substanz mit schwach gelber Farbe.
Ausbeute: 92%;
F. 85° C (unter Zersetzung).
(λ)? -14° (c03. Methanol).
Berechnet für C9Hi6ClN3O7:
C: 34,46; H 5.Ί4; Cl: 1130%; N: 13,40;
gefunden:
C:3436; H:5,09; Cl: 1133%; N: 13,20.
Beispiel 2
l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(/?-D-mannopyranosyl)-harnstoff
500 mg l-(2-Chloräthyl)-3-(0-D-mannopyranosyl)-harnstoff wurden in 10 ml 99%iger Ameisensäure gelöst. Die entstandene Lösung wurde in einem Eisbad unter Rühren mit 250 mg Natriumnitrit vermischt, und /var wurde letzteres in kleinen Teilmengen zu der Lösung gegeben. Die Mischung wurde eine Stunde gerührt und danach mit 10 ml kaltem Wasser vermischt, worauf weitere 30 Minuten gerühr' wurde, um die Nitrosierung zum Abschluß zu bringen. Anschließend wurde die Reaktionslösung unter Rühren 20 Minuten lang mit 20 ml eines Kationenaustauscherharzes in der H +-Form behandelt, um die Natriumionen zu entfernen, π Das Austauscherharz wurde dann abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhielt einen festen kristallinen Rückstand. Diese fpstp Siih^Iany wnrHr in Äthannl niifppnnmmrn und - —......... . - . tJ
ergab die im Titel genannte Verbindung. .'<>
Ausbeute 308 mg (55,9%).
F. 98— 100°C (Zersetzung unter Aufschäumen.)
(λ) -10°(c0.5. H2O).
Berechnet fürCH,„C IN,O7(3I J.69):
C:34,46; H:5.I4; Cl: 11,30%; N: 13,40;
gefunden:
C: 35,12: H: 5,61: Cl: 12,07%; N: 11,69.
Beispiel 3 Jl)
l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(i3-D-galactopyranosyl)-harnstoff
Zu einer Lösung von 300 mg l-(2-Chloräthyl)-3-(j3-D-galactopyranosyl)harnstoff in 2 ml 99%iger Ameisensäure wurden langsam unter Rühren in einem Eisbad 150 mg Natriumnitrit gegeben. Die Mischung wurde anschließend eine Stunde unter Eiskühlung gerührt, um die Nitrosierung zu Ende zu bringen. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit 50 ml Äthyläther versetzt, wo- -to durch sich eine ölige Substanz absetzte. Die Äthylätherphase wurde von der öligen Substanz durch Abdekantieren getrennt. Der Vorgang der Äthylatherzugabe und der anschließenden Abtrennung der Äthylätherphase von der öligen Substanz durch Abdekantieren wurde dreimal wiederholt, wobei jeweils 50 ml, 20 ml bzw. 20 ml Äther verwendet wurden. Anschließend wurde die ölige Substanz in 30 ml Methylalkohol aufgenommen. Die entstandene Lösung wurde mit 3 ml Austauscherharz vermischt: Nach Abfiltrieren des Austauscherharzes wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, wobei sich Kristalle der Titelverbindung absetzten.
Ausbeute 210 mg (63,6%).
F. 145° C (Zersetzung unter Aufschäumen).
{&)>? + 13,0° (c 0,5, H2O).
IR.-Spektrum: 1720,1535 (Ureide·) und
1495 cm -' (N itrosamin)
NMR-Spektrum: ό 3,52(t, 2H,} 7 Hz, N-CHrCH2Cl) <5 4,28 (t 2H, J 7 Hz, N-CH2-CH2-Cl) 0 6,03(UHJnH = Ju9Hz,H-1)
<5i0,57(d,lH,J9Hz,NH)
Berechnet für C9Hi6ClN3O7:
C: 34,46: H: 5,14: Cl: 1130%; N: 13,40;
gefunden:
C: 34,58; H: 5,09; Cl: 11,22%; N: 13,12
IO
Beispiel 4
l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(j3-D-xylopyranosyl)-harnstoff
314 mg (1,2 mMol) l-(2-Chloräthyl)-3-(0-D-xylopyranosyl)harnstoff wurden in 3 ml 99%iger Ameisensäure gelöst; die Lösung wurde mit 173 mg (2,5 mMol) Natriumnitrit versetzt. Die entstandene Mischung wurde 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt.
Die Dünnschichtchromatographie des Reaktionsproduktes unter Verwendung von Chloroform-Äthanol (Volumenverhältnis 2:1) als Eluierungsmittel ergab keinen Fleck bei Rf OJI, der dem Ausgangsmaterial entsprechen würde, sondern einen Hauptfleck bei Rf 0.63.
Das Reaktionsgemisch wurde danach mit 1 ml Wasser versetzt und die Mischung wurde nach 5minütigem Stehen mit einem Kationenaustauscherhar/ in der H'•-Form behandelt, um die Natriumionen zu entfernen. Nach dem Destillieren unter vermindertem Druck und anschließender Behandlung mit Äthyläther erhielt man eine hygroskopische amorphe feste Masse (264 mg).
Ausbeute 75,5%;
F. 84 —85° C (unter Zersetzung);
(λ)-? -8,0° (c0,5, H2O).
Berechnet für C8HI4CIN A,:
C:33,87; H: 4,97; Cl: 12,50%: N: 14.81;
60
65 gefunden:
C: 34,17: H: 5,10; Cl: 12,80%; N: 14.44.
Beispiel 5
l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(0-D-maltosyl)-harnstoff
Zu einer Lösung von 500 mg l-(2-Chloräthyl)-3-(/}-D-maltosyl)-harnstoff in 3 ml wäßriger 99%iger Ameisensäure wurden langsam unter Eiskühlung und unter Rühren 150 mg Natriumnitrit gegeben. Die Mischung wurde weitere 2 Stunden gerührt und dann mit einem Kationenaustauscherharz in der H+-Form behandelt. Nach dem Abfiltrieren des lonenaustauscherhaizes wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Umkristallisieren des verbleibenden. Rückstandes aus Methanol-Isopropanol erhielt man die im Titel genannte Nitrosoverbindung.
Ausbeute 227 mg (52,0%);
F. 96°C (unter Zersetzung mit Aufschäumen);
(λ)?+60° (c0,5, Wasser).
IR-Spektrum:
1730,1540(Ureido)und 1505 cm-'(Nitrosamin).
Beispiel 6
1 (2-Chloräthyl)-1 -nitroso-3-OJ-D-lactosyl)-harnstoff
Zu einer Lösung von 500 mg 1-(2-Chloräthyl)-3-03-D-lactosyl)-harnstoff in 300 ml wäßriger 99%iger Ameisensäure wurden langsam unter Eiskühlung und Rühren 150 mg Natriumnitrit gegeben. Die Mischung wurde anschließend in der bereits mehrfach angegebenen Weise aufgearbeitet, wodurch man die im Titel angegebene Verbindung mit einer Ausbeute von 290 mg (54,5%) erhielt
F. 129° C (unter Zersetzung mit Aufschäumen).
(λ)Ψ +4,0° (cOÄ Wasser).
IR-Spektrum:
1735,1540 (Ureido) und 1500 cm -' (N Itrosamin).
Beispiel 7
I (2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(6-desoxy-0-D-glucopyranosyl)harnstoff
Eine Lösung aus 193 mg (0,67 mMol) 1-(2-Chloräthyl)-3-(6-desoxy-j3-F-glucopyranosyl)harnstoff in 1,5 ml wäßriger 99%iger Ameisensäure wurde unter Eiskühlung und Rühren mit 99 mg Natriumnitrit vermischt. Das Gemisch wurde unter Eiskühliing 3 Stunden gerührt, um die Nitrosierung zu Ende zu führen. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit 0,5 ml Wasser vermischt und 15 Minuten abgestellt. Anschließend wurde mit einem Kationenaustauscherharz in der Hf-Form behandelt, um die Natriumkationen zu entfernen. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend unter vermindertem Druck bis zum Verbleiben eines simpartigen Rückstandes eingedampft. Der Sirup wurde über eine Kolonne (8 χ 300 mm) mit Silikagel (7 g) chromatographiert, wobei Chloroform-Methanol im Volumenverhältnis 4 : I verwendet wurde. Die Fraktionen des Eluates, die einen Einzeifleck bei Rf 0,58 ergaben, wurden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhielt auf diese Weise 145 mg (72,3%) der im Titel genannten Nitrosoverbindung als glasige, jedoch hygroskopische feste Substanz von schwach gelber Farbe.
(\)'f-5,6° (c0,8, Wasser).
B e i s ρ i e I 8
l,3,2',6'-Tetrakis-N-[N'-(2-Chloräthyl)-N'-nitroso]-carbamoylribostamycin
1,9 g Tetra-N-iN'-^-chloräthyOJcarbamoyl-ribostamycin wurden in 30 ml kaltem Wasser gelöst und die entstandene Lösung wurde mit der gleichen Menge (30 ml) Eisessig versetzt. Zu der Mischung wurden allmählich 1,1 g Natriumnitrit gegeben, und zwar unter
ίο EiskUhlung und Rühren. Die so gewonnene Lösung wurde weitere 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt, um die Nitrosierung zu Ende zu führen. Das Reaktionsgemisch wurde mit einem Kationenaustauscherharz in der H + -Form behandelt, um die Natriumionen zu entfernen.
π Dann wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 25°C eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthanol gelöst und die Lösung wurde wiederum in der beschriebenen Weise eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde in einer kleinen Menge Äthanol aufgenommen. Die entstandene Lösung wurde mit einer kleinen Menge Äthyläther versetzt, wodurch das gewünschte Produkt ausfiel. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äthyläther gewaschen und im Exsikkator getrocknet. Man erhielt auf diese Weise die im Titel genannte Verbindung in einer Ausbeute von 0.9 g.
F. 105°C (unter Zersetzung und Aufschäumen),
(α)? + 30,7° (c 1,0, Methanol).

Claims (1)

Patentansprüche:
1.1 -(2-Chloräthyl)-1 -nitroso-S-glycosyl-harnstoffe der allgemeinen Formel
NO
Glycosyl—NH-C-O
-N
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3111593A1 (de) * 1980-03-24 1982-03-11 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd., Tokyo D-allose-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antitumormittel

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5331664A (en) * 1976-09-02 1978-03-25 Suami T Production of novel nitroso urea derivatives
US4182757A (en) * 1977-07-29 1980-01-08 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Novel nitrosourea compounds and process for preparing the same
DE3323095A1 (de) * 1983-06-27 1985-01-03 Institut organi&ccaron;eskoj chimii Akademii Nauk Kirgizskoj SSR, Frunze Verfahren zur herstellung von n-alkyl-n'-glykosyl-n-nitrosourethan
CA2357977A1 (en) * 1998-12-29 2000-07-06 Donald R. Kahn Method for prevention or treatment of acute allograft rejection and a pharmaceutical composition therefor

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH518270A (de) * 1969-03-07 1972-01-31 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Nitrosoharnstoffverbindungen
JPS4843333B1 (de) * 1970-04-25 1973-12-18

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3111593A1 (de) * 1980-03-24 1982-03-11 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd., Tokyo D-allose-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antitumormittel

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