DE3323095A1

DE3323095A1 - Verfahren zur herstellung von n-alkyl-n'-glykosyl-n-nitrosourethan

Info

Publication number: DE3323095A1
Application number: DE19833323095
Authority: DE
Inventors: Vitalij Arkad'evi&ccaron; Afanas'ev; &Zcaron;enis Anarkulovi&ccaron; Frunze D&zcaron;amanbaev
Original assignee: INST ORGANICHESKOI CHIMII AKAD
Current assignee: INST ORGANICHESKOI CHIMII AKAD
Priority date: 1983-06-27
Filing date: 1983-06-27
Publication date: 1985-01-03
Also published as: DE3323095C2

Description

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON N-ALKYL-N'-GLYKOSYL-
N-NITROSOURETHAN Die vorliegende erfindung bezieht sich auf das Gebiet der Chemie der Kohlehydrate und betrifft die Glykosylurethanderivate, insbesondere auf die Herstellung von N-Alkyl-N-glykosyl-N-nitrosourethan.
N-Alkyl-N -glykosyl-N-nitrosourethan stellt ein grosses Interesse als biologischer Wirkstoff dar und findet in der Medizin bei der Zubereitung von Zytostatika als aktive Substanz Anwendung.
Bekannt ist, dass die Glykosylurethanderivate biologisch aktive Eigenschaften aufweisen und bestimmtes Interesse in der Medizin als aktive Substanzen fur die Zubereitung von Arzneimitteln darstellen. Bekannt ist auch, dass, wenn man die Glykosylurethanderivate der Nitrosierung aussetzt, man Stoffe mit zytostatischer Wirkung erhält.
Auf der Suche nach Wegen zur Gewinnung von selektiv wirkenden Zytostatika mit einer guten Wasserlöslichkeit und geringer Toxizität wurden Methoden zur Synthese von Glykosylnitrosourethan mit unterschiedlicher Anordnung der N-Nitrosourethanfragmente in e inem Kohlehydratring entwickelt, die verschiedene Substituenten haben.
Die Synthese dieser Derivate beruht auf der üblichen allgemeinen Methodik, die die Umsetzung des Glykosylamins mit Alkylisozyanaten und das Nitrosieren der Reaktionsprodukte mit solchen Nitrosierungsagenzien wie NaN02, NOCl, N2O3, C5H11NO (US-PS 4157439, 4156777; GB-Anmeldung Nr. 1559500, Nr. 1507099; J.Med.Chem. 1979, 22, Nr. 3, 314-316; J.Med.Chem. 1975, 18, 104) einschliesst.
Viele Glykosylnitrosourethanderivate wurden aurch Umsetzung von Monosaccharid mit Alkylamin und anschliessende Bearbeitung der angefallenen Glykosylamine mit Alkylisozyanat synthetisiert. Dadurch erhält man substituierte anomere Glykosylurethane, die unter Einwirkung von Ameisensäure in eine thermodynamisch stabile Form des Glykosylurethans isomerisiert werden. Der gewonnene Glykosylurethan wird nitrosiert und man erhält Derivate des Glykosylnitrosourethans (J.Med. Chem., 1982, 25, Nr. 4, 441-446, Chem.Pharm.Bull., 1982, 30, 534-543).
Bekannt ist ein Verfahren zur Herstellung von N-Chloräthyl-N'-( ß- Dglykosyl)-N-nitrosourethan, bestehend darin, dass man Poly-O-azetyl-glykosyl-amine mit Chloråthylisozyanat in einem inerten Medium umsetzt und anschliessend das angefallene Poly-O-azetyl-glykosylchloräthylurethan desazetyliert. Danach wird das Deazetylierungsprodukt der Nitrosierung unterworfen (Bull.
Chem. Soc. Japan, 48(12), 3763 (1975).
Bekannt ist auch ein Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl-N' - (ß-D-glykosyl)-N-nitrosourethan aus Po lyazetylglykopyranose. Polyazetylglykopyranose wird nach bekannter Methodik synthetisiert (P.A. Levene, et.: I.3iol.
Chem., 90, 89 (1931). Polyazetylglykopyranose wird mit HBr bearbeitet, das gewonnene Poly-O-azetylglykosylbromid wird mit NaW3 umgesetzt und das entstandene Poly-O-azetylglykosyl-azid in Gegenwart eines Katalysators, Raney-Nickel beziehungsweise Platin oder Palladium, bei einem Druck von 3,4 kp/cm² hydriert. Im Ergebnis erhält man Poly-O-azetylglykosylamin, das mit Alkylisozyanat mit anschliessender Abscheidung von Poly-O-aeetyl-(j-D-glykosyl)-alkylharnstoff umgesetzt wird. Der Poly-O-azetyl-(-D-glykosyl)--alkylharnstoff wird desazetyliert und dann unter Ausscheidung des Endproduktes nitrosiert (US-PS 4086415). Dieses Verfahren ist jedoch mehrstufig und bei Durchführung in grosstechnischem Maßstab kompliziert.
Das Ziel der vorliegenden Erfindung bestand darin, dass man das Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl-N' --glykosyl-N-nitrosourethan vereinfacht und verbilligt.
Kurze Darlegung des Wesens der Erfindung.
Das gestellte Ziel wurde durch ein Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl-N'-glykosyl-nitrosourethan folgender Formel erreicht, worin R - Glykosyl und Rl - niederes Alkyl ist, das erfindungsgemass,dadurch gekennzeichnet wird, dass man die Umsetzung eines nichtgeschützten Monosaccharids mit Alkylharnstoff der Formel II NH2 - CO - NH - R' (11), worin Rl - niederes Alkyl ist, in Gegenwart von Nitroanilin mit einer Mineralsäure in einem organischen Medium durchfuhrt und das angefallene Produkt der Nitrosierung aussetzt. Empfohlen wird, den Prozess bei Siedetemperatur ihres Gemisches zu fuhren. Die Menge des Nitroanilins fur die Reaktion beträgt von 1,6 bis 3,5 Masse%.
Nachstehend wird eine ausfuhrliche Beschreibung der Erfindung angeführt.
Wie oben erwähnt, wird das Endproaukt, und zwar das N-Alkyl-N'-glykosyl-N-nitrosourethan der genannten Formel I, ertindungsgemäss, durch Umsetztung eines nichtgeschützten Monosaccharids mit Alkylharnstoff der genannten Formel II gewonnen. Die Ausgangskomponenten, das heisstMonosaccharid und Alkylharnstoff, können in einem Molverhaltnis 1:1 oder 1:1,2 genommen werden. Die Reaktion fuhrt man in Gegenwart des Nitroanilins und einer Mineralsäure in einem organischen Medium durch. Der Gehalt an Nitroanilin für die Reaktion beträgt von 1,6 bis 3,5Masse%. Diese Menge ist für die Durchfuhrung des Prozesses in einer kurzen Zeit ausreichend. Wenn die Menge von Nitroanilin niedriger als 1,6 Masse% beträgt, wird die Reaktion langsam verlaufen und das wird die Verlangerung des Prozesses verursachen, was unerwünscht ist. Die Vergrösserung der Nitroanilinmenge über 3,5 Masse führt zu keiner zusätzlichen Verkürzung der Prozessdauer und wird lediglich einen Mehrverbrauch von Ausgangskomponenten verursachen. Wünschenswert ist, diese Reaktion bei der Siedetemperatur des Gemisches zu fuhren.
In diesem Fall verläuft die Reaktion intensiver. Infolge der Reaktion erhalt man ein Zwischenprodukt in Form von Niederschlag, der abgeschieden wird. Dann wird das Ztischen- produkt der Nitrosierung mit Natriumnitrit in Gegenwart von wasserfreier Essigsäure bei einer Temperatur von 0 bis -2°C ausgesetzt. Die Produktausbeute betragt von 62 bis 90%.
Als Ausgangsmonosaccharide können D-Xylose, D-Arabinose, D-Mannose, D-Glykose, D-Galaktose, 1-Arabinose und andere ähnliche Monosaccharide eingesetzt werden. Als Alkylharnstoff können Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylharnstoff verwendet werden. Der Prozess der Gewinnung von N-Alkyl-N'-glykosyl-N-nitrosourethan führt man bei einem normalen Druck durch.
Das erfindungsgemässe Verfahren weist einen grossen Vorteil im Vergleich zum bekannten in der US-PS 4086415 beschriebenen Verfahren auf. Das vorgeschlagene Verfahren ist einfach in technologischer Gestaltung, erfolgt in zwei Stufen, erfordert keine defizitären Komponenten, erfordert keine grossen Energieaufwande und ist zeitgemass kurz.
Die Verwendung des Nitroanilins in der Reaktion der Glykosylierung des Alkylharnstoffes ermöglicht es, die Dauer des Prozesses um das 6fache gegenüber dem bekannten genannten Verfahren zu reduzieren, das in sechs Stufen verlauft. Einer der wichtigsten Vorteile des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man erfindungsgemåss als Ausgangsmonosaccharid ein ungeschütztes Monosaccharid nimmt, was ermöglicht, den Prozess der Gewinnung des Endproduktes wesentlich zu vereinfachen. Die Verwendung des ungeschützten Monosaccharids schliesst solche Vorgänge wie der Schutz von Hydroxylgruppen des Monosaccharids und dann die damit verbundenen Vorgange zu ihrer Abnahme aus. Die Verwendung des ungeschützten Monosaccharids beeinflusst nicht die Ausbeute an Endprodukt und seine Qualität, Die Ausbeute an Produkt erreicht 90%. Hierdurch ermöglicht es die Verwendung des ungeschützten Monosaccharids, den Prozess wesentlich zu vereinfachen und zu verbilligen, wobei die guten EQFnschaften und die Ausbeute an Produkt aufrechterhalten werden.
Ein weiterer Vorteil unseres Verfahrens bestrebt darin, dass der Prozess bei einem normalen Druck verläuft, weshalb keine speziellen Ausrüstungen benötigt werden.
Noch ein wichtiger Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass es sich leicht unter grosstechnischen Bedingungen realisieren fast.
In Anbetracht der Einfachheit und Billigkeit des Verfahrens sowie der guten Ausbeute an Produkt kann dieses Verfahren im Vergleich zu den bekannten Verfahren als kommerziel vorteilhaft betrachtet werden.
Zur besseren Erläuterung der vorliegenden Erfindung werden konkrete Beispiele für die Realisierung des Verfahrens angeführt.
Beispiel 1 Gewinnung von N-Methyl-N'-( p -D-glykosyl)-N-nitrosourethan.
Man siedet ein Gemisch aus 3,6 g D-Glykose, 1,8 g Methylharnstoff, 0,2 g Nitroanilin und 0,13 ml konzentrierter Salzsaure in 20 ml Methanol wahrend 20 Minuten.
Der ausgefallene Niederschlag in einer Menge von 2,85 g wird abgetrennt und man Saugt ihm 10 ml wasserfreie Essigsaure, 3 ml destilliertes Wasser und 1,65 g Natriumnitrit hinzu und vermischt bei einer Temperatur von -2°C wahrend zwei Stunden. Die Lösung wird eingedampft, der Rückstand aus Äthylalkohol umkristallisiert. Die Ausbeute an Produkt beträgt 2,88 g (90% der Theorie), Schmelzpunkt 1800C unter Zersetzung, [α]D -19°C/Wasser/, Rf = 0,56. Gefunden (%): N 15,62. Berechnet (%): N 15,84.
In diesem Beispiel und im den weiteren wurde in folgendem System ermittelt: Benzol-Butanol-Pyridin-Wasser, (1:5:3:3).
Beispiel 2 Gewinnung von N-Methyl-N'-( » -D-galaktosyl-)-N-nitrosourethan.
Ein Gemisch aus 3,6 g D-Galaktose, 1,8 g Methylharnstoff 0,2 g Nitroanilin und 0,3 ml konzentrierter Salzsäure in 20 ml Methanol wird während 15 Minuten gekocht. Der ausgefallene Niederschlag in einer Menge von 3,2 g wird abgetrennt und ihm werden 15 ml wasserfreier Essigsäure, 3 ml destillierten Wassers und 1,86 g Natriumnitrit hinzugefügt und dann bei einer Temperatur von -1°C während 2 Stunden vermischt. Der Niederschlag wird gefiltert und mit Alkohol gewaschen. Die Ausbeute an Produkt betragt 2,51 g1(70% der Theorie). Der Schmelzpunkt beträgt 121°C [α]D +21,8°C (Wasser), Rf=0,53. Gefunden (%): N 15,50. Berechnet (%): N 15,84.
Beispiel 3 Gewinnung von N-Methyl-N'-( S -D-xylosyl)-N-nitrosourethan.
Ein Gemisch aus 3 g D-Xylose, 1,7 g Methylharnstoff, 0,08 g Nitroanilin und 0,08 ml konzentrierter Salzsäure in 12 ml Äthylalkohol wird während IO minuten gekocht.
Der ausgefallene Niederschlag in einer Menge von 2,55 g wird abgetrennt.Man fügt ihm 12 ml wasserfreie Essigsaure, 2,3 ml destilliertes Wasser und 1,79 g Natriumnitrit hinzu und man vermischt bei einer Temperatur von -2°C während 2 Stunden. Der Niederschlag wird abgefiltert und aus dem Alkohol umkristallisiert. Die Ausbeute an Produkt beträgt 1,8 g /62% der Theorie/. Der Schmezpunkt beträgt 109°C unter Zersetzung; [α] D -21,9°C /Wasser/, Rf=0,66.
Gefunden (%): N 17,62. Berechnet (%): 17,87.
Beispiel 4 Gewinnung von N-Äthyl-N-(ß- -D-xylosyl)-N-nitrosourethan.
Ein Gemisch aus 3 g D-Xylose, 1,9 g Äthylharnstoff, 0,3 g Nitroanilin und 0,2 ml konzentrierter Salzsäure wird in 15 ml Äthylalkohol während 10 Minuten gekocht. Der Ruckstand in einer Menge von 2,8 g wird abgetrennt, dann werden dem Rückstand 15 ml wasserfreier Essigsåure, 2,5 ml destillierten Wassers und 1,74 g Natriumnitrit hinzugefügt und bei einer Temperatur von OOC wahrend 2 Stunden vermischt. Die Lösung wird eingedampft und aus dem Alkohol umkristallisiert. Die Ausbeute an Produkt beträgt 2,54 g )80% der Theorie). Der Schmelzpunkt beträgt 104°C unter Zersetzung, |α| D -13,6°C /Wasser/, Rf=0,76. Gefunden (%) N16,42. Berechnet (%): N 16,86.
Beispiel 5 Gewinnung von N-Propyl-N'-(ß -D-glykosyl)-N-nitrosourethan.
Ein Gemisch aus 3,6 g D-Glykose, 2,3 g Propylharnstoff, 0,2 g Nitroanilin und 0,1 ml konzentrierter Schwefelsäure in 15 ml Methanol wird wahrend 30 Minuten gekocht. Der ausgefallene Niederschlag in einer Menge von 2,6 g wird abgetrennt und ihm werden 15 ml wasserfreier Essigsäure, 8 ml destillierten Wassers und 1,8 g Natriumnitrit hinzugefügt und bei einer Temperatur von -1°C wahrend 2 Stunden vermischt. Die Lösung wird eingedampft, der Niederschlag aus Methylalkohol uskristallisiert. Die Ausbeute an Produkt betragt 2,32 g (80% der Theorie). Der Schmelzpunkt beträgt 1100C unter Zersetzung, [0(]D = 5oC (in CR30H), Rf=0,81.
Gefunden (%): N 14,12. Berechnet (%): N 14, 33.
Beispiel 6 Gewinnung von N-Butyl-N'-(ß-D-glykosyl)-N-nitrosourethan Ein Gemisch aus 3,6 g D-Glykose, 2,8 g Butylharnstoff, 0,2 g Nitroanilin und 0,15 ml konzentrierter Salzsäure wird in 10 ml Methanol während 20 Minuten gekocht. Der ausgefallene Niederschlag in einer Menge von 3 g wird abgetrennt. Dann fügt man ihm 15 ml wasserfreie Essigsäure, 10 ml destilliertes Wasser und 1,8 g Natriumnitrit hinzu und vermischt bei einer Temperatur von -1°C während 2 Stunden. Die Lösung wird eingedampft, der Rückstand aus Alkohol umkristallisiert. Die Ausbeute an Produkte beträgt 2,98 g (90% der Theorie), hygroskopisch, [α]D=-1°C (in CH3OH), Rf=0,85. Gefunden (%); N 13,47. Berechnet (%): N 13,68.
Beispiel 7 Gewinnung von N-Methyl-N' -( c -L-arabinosyl)-N-n itrosoure than.
Ein Gemisch aus 3,0 g L-Arabinose, 1,8 g Methylharnstoff, 0,1 g Nitroanilin und 0,1 ml konzentrierter Salssäure in 20 ml Äthylalkohol wird bis zur Auslösung des Niederschlags erwärmt. Der ausgefallene Niederschlag in einer Menge von 2,5 g wird abgetrennt. Dann fügt man dem Rückstand 12 ml wasserfreie Essigsäure, 2,5 ml destillier- tes Wasser und 1,79 g Natriumnitrit hinzu und vermischt bei einer Temperatur von -20C wahrend 2 Stunden. Die Lösung wird eingedampft und aus dem Alkohol umkristallisiert. Die Ausbeute an Produkt beträgt 1,99 (70% der Theorie). Der Schmelzpunkt betragt 960C unter Zersetzung, [α]D=+6,8° /Wasser/, Rf=0,62. Gefunden (%): N 17,68.
Berechnet (s0): N 17,87.

Claims

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON N-ALKYL-N'-GLYKOSYL--N -N ITROSOURE THAN PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl-N-glykosyl--N-nitrosourethan folgender Formel 1 worin R - Glykosyl und R' - niederes Alkyl bedeutet, d a d u r c h g k e n n z e i c h n e t, dass man die Umsetzung eines ungeschützten Monosaccharids mit Alkylharnstoff der Formel II NH2OONHR' /11/, worin R'niederes Alkyl bedeutet, in Gegenwart von Nitroanilin und einer Mineralsäure im organischen Medium mit anschliessender Nitrosierung des Reaktionsproduktes durchfuhrt.
2. Verfähren nach Anspruch 1, d a d u r c h g ek e n n z e i c h n e t, dass man die Reaktion der genannten Ausgangskomponenten bei Siedetemperatur ihres Gemisches durchfuhrt
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass man Nitroanilin fur die Reaktion in einer Menge von 1,6 bis 3,5 Masse % nimmt.