DE1921676A1 - Chemische Verbindung und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Chemische Verbindung und Verfahren zu deren Herstellung

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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Description

PATENTANWÄLTE 8 MÜNCHEN 2. HILBLESTRASSE 2O
Dr. Berg Dipl.-lng. Stapf, 8 MOnchen 2, HilblestroSe 20
Unser Zeichen Datum £ 8. ÄpfÜ t?-S
V/Gd 18 426
Anwaltsakten-Hr. 18 426
The Wellcome Foundation Limited, London / Grossbritannien.
Chemische Verbindung und Verfahren zu deren Herstellung.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I
R 2
^ = 0C (ι)
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, insbesondere ^-Morpholine)-
90 98 38/1556
2-cyanacrylamid, 3-Meth.yl-3-morpholino-2'-cyanaerylamid und 3-Äthyl-3-morpholino~2-eyanacrylamid. Besonders bevorzugt ist 3-Morpholino~2-cyanacrylamid.
Die Verbindungen der Formel I können in dem in der eingereichten Patentanmeldung P 19 04 894.3 beschriebenen Verfahren als Ausgangsverbindungen zur Herstellung von Pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidinen verwendet werden, die dabei in sehr hoher Reinheit und in sehr guter Ausbeute erhalten werden. Durch das Zurverfügungstellen der Verbindung der Formel I wird die Durchföhrung dieses Verfahrens erst ermöglicht. Bei diesem Verfahren werden Verbindungen der Formel I mit Hydrazin zu Verbindungen der Formel
und diese mit Harnstoff oder mit Formamid und/oder Ameisensäure zu Verbindungen der Formel
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, r' eine Hydroxygruppe
909 838/1558
oder eine Mercaptogruppe ist und R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet, wobei R keine H^droxygruppe ist, wenn R eine Mercaptogruppe ist,umgesetzt.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, das dadurch gekenn-
1 2 zeichnet ist, dass man eine Verbindung R C(OR ), in der
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Äthylgruppe, bedeutet und R die voranstehende Bedeutung hat, mit Cyanacetamid und Morpholin umsetzt»
Das Verfahren der Erfindung läuft gemäss folgendem Reaktionsschema ab :
CN
(D
1 2 .Bei dieses Verfahren werden die Verbindung R C(QR ), wie
auch das .'üorpholin vorzugsweise in geringem Überschuss, z.13. etwa 20;c, verwendet. Ferner ist ein massig flüchtiges polares Lösungsmittel wünschenswert und dient sowohl zum Verlangsamen der Umsetzung als auch zur Qualitätsverbesserung des kristallinen Produkts. Acetonitril ist das bevorzugte Lösungsmittel, doch kann ein Alkohol mit 1 bis
S0S838/ 1556
4 Kohlenstoffatomen, wie Butanol oder Isopropanol., verwendet werden. Ein Alkohol R OH wird im.Laufe der Umsetzung gebildet und ist demzufolge im Lösungsmittel immer zugegen, aus dem das Produkt kristallisiert. ,Das Morpholin ist so- v wohl ein Reaktionspartner als auch ein Katalysator. Die Ausgangsstoffe zur Herstellung einer Verbindung der Formel I werden vorzugsweise zusammengemischt und dann zum Rückflusskochen, vorzugsweise bei ed-fter Temperatur von etwa 600G bis 12O0C, erhitzt. -
Zahlreiche andere Amine, wie Anilin, substituierte Aniline, Piperidin und Benzylamin, wirken in einer formal ähnlichen Weise wie Morpholin, z.B. sind 3-Anilino«2-cyanacrylamide bekannte Verbindungen. Für die Herstellung von Pyrazole«« (3,4-d)-pyrimidinen haben jedoch die stärkeren Basen, wie Piperidin und Benzylamin, und die Aniline grosso Naohteile. Zum Beispiel ergeben die Aniline bei allen Stufen Manaly° tisch" dürftige Produkte, die aber tief gefärbt sindo Die Entfernung dieser gefärbten Verunreinigungen ist prohibit iv - teuer. Der Nachteil der stärkeren Basen, wie Piperidin, ist der, dass sie auch Reaktionen von Oyaö«·. acetamid mit sich selbst unter Bildung von Pyridinderivaten katalysieren, die schwierig zu entfernen sind und im Endprodukt nicht toleriert werden können. Morpholin (gS ,c.8,3) hat jedoch den Vorteil, dass es wegen seiner schwachen
.- 5 — '
9 09838/1556 ' '
Basizität ein schlechter Katalysator bei der Selbstkondensation von Cyanacetamid ist. Morpholin hat auch den Vorteil, dass es nicht die aromatische Reaktivität der Aniline aufweist, und es werden daher gefärbte Nebenprodukte, die wahrscheinlich polymer sind, nicht gebildet. Morpholin hat ferner den Vorteil, dass die Verbindung der Formel I günstige physikalische Eigenschaften hat und einfach in guter Ausbeute und hoher Reinheit isoliert werden kann. Es kann daher die gesamte Reaktionsfolge der Herstellung einer Verbindung der Formel I und ihrer Umwandlung in Pyrazolö-(3,4~d)-pyrimidine durchgeführt werden, ohne dass irgendeines der Zwischenprodukte umkristallisiert zu werden braucht.
Das erfindungsgemasse Verfahren ist besonders bevorzugt, wenn R1 ein Wasserstoffatom ist, da die aus solchen Verfahrensprodukten hergestellten Pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidine, die als Arzneimittel wichtigen Verbindungen Allopurinol, Oxypurinol und Thiopurinol sind.
Die Beispiele erläutern die Erfindupg.
Beispiel 1
3-Morpholino-2-cyanacrylamid
Ein gerührtes Gemisch von 63 g Gyanacetamid, 134 g o-Ameisensäureäthylester, 82,5 g Morpholin und 37,'5 ml Acetonitril
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wurde 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die anfängliche Rückflusstemperatur war 117° C und die Endrückfluss temperatur war 82 C.
Nach dem Rückflusskochen wurde das Gemisch auf 3Q°C abgekühlt und der schwere kristalline Niederschlag wurde gesammelt und mit 2 χ 75 ml Äthanol gewaschen. Das Produkt wurde im Vakuum "bei 300C getrocknet. Ausbeute :111g entsprechend 82$, Schmelzpunkt 173 "bis 175°C.
Beispiel 2 3-Methyl-3-mo rpholino-2-cyanacrylamid -
Ein gerührtes Gemisch von 84 g Gyanacetamid, 175 g Triäthylorthoacetat und 108 g Morpholin wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Anfangsrückflusstemperatur war 104 C und die Endrückflusstemperatur war 89 C. Nach dem Rückflusskochen wurden 50 ml Acetonitril hinzugefügt; das Ge- ψ misch wurde auf 25°C abgekühlt, der kristalline Nieder- . schlag gesammelt und mit 2 χ 100 ml kaltem Äthanol gewaschen, Ausbeute 104,7 g entsprechend 53?&. Eine Probe ; wurde aus Äthanol als weisse Nadeln umkristallisiert, , , Schmelzpunkt 173 bis 174,50C. . . ·
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Beispiel 3 3 -Äthyl-3-morpho lino -2 -cyanacrylamid
Ein Gemisch aus 84 g Cyanacetamid, 193 g Triäthylorthopropionat und 108 g Morpholin wurde 3 Stunden auf Rückfluss temperatur erhitzt. Die Anfangsrückflusstemperatur war 1210G und die Endrückfluss temperatur war 910C. N ach dem Rückflusskochen wurden 50 ml Acetonitril hinzugefügt; das Gemisch wurde auf 25°C abgekühlt, der kristalline Niederschlag wurde gesammelt und mit 2 χ 100 ml kaltem Äthanol gewaschen. Ausbeute : 87 g entsprechend 42?&. Eine Probe wurde aus Äthanol als weisse Nadeln umkristallisiert, Schmelzpunkt 158 C,
Beispiel 4 3-Mo rpholino »2-cyanacrylamid
67,4 kg Cyanacetamid, 143,9 kg ο-Ameisensäureäthylester, 88,2 kg Morpholin und 33,0 kg Acetonitril wurden in ein geeignetes 455-Liter-Reaktionsgefäss gegeben, das mit einem "Rührer und einem Rückflusskühler ausgestattet war. Der Ansatz wurde auf Rückfluss temp er atur erhitzt und 4 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Die Anfangsrückflusstemperatur sollte über 1Q0°c und die Endrückflusstemperatur bei etwa 82 C liegen. Bei derartigen Grossansätzen ist es von Vorteil, den Ansatz nach dem
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anfänglichen Rückflusskochen periodisch,, vorzugsweise etwa alle 30 Minuten, mit 3-Morpholino-2-cyanacrylamid anzuimpfen, bis ein reichliches Ausfallen '
Nach Beendigung des Rückflusskochens: wurde _.der Ansatz rasch auf 3O°C i 10C abgekühlt und zentrifugue'rt^ jZum Waschen wurde ein Gemisch aus 74,9 kg eines niedrigen Alkohols, 10,7; 1 Wasser und ,10,7 kg Eis verwendet:.-1DaS ;3^Μο=τρΗο!ϊϋιο-2-cyanacrylamid wurde bei .30 ,0 im^^ Vatoiüm-getrberkne^t *"
B e i s ρ i e .1 5 ;, -.,, "ί.;.:.- '-.;-..-'>' <" 3-n-Butyl"3~morpholino--2-cyanacrylamid
10,6 g Gyanacetamid, 24,6 g TrimethylorthovaleTat und 13,8 ml Morpholin wurden zusammen 2 1/2 Stunden auf Rückflussr temperatur (1200C —^ 760C) erhitzt. Das Reaktionsgemiseh wurde abgekühlt und das kristalline Produkt wurde gesammelt und mit Äthanol gewaschen. Ausbeute: 13,5 g,
Schmelzpunkt 185 bis 1870C nach Umkristallisation aus Äthaaiol,
Berechnet : C 60,85^; H 8,02?έ; Ν
Gefunden -.G' 6Öf85fo;~E 8,25?έ Ν 1
. Patentansprüche-: -^: \τ
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Claims (11)

Patentansprüche:
1. Verbindungen der Formel I
R J]OML
if - c
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
2. ^-Morpholino^-oyanacrylamid.
3. 3-Methyl-3-πιorpholino-2-cyanaGrylamid.
4. 3-Äthyl-3-πιorpholino-2-cyanacrylamid.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung R C(OR ),, in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R die voranstehende Bedeutung hat, mit Cyanacetamid und Morpholin umsetzt.
- 10 -
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- ίο -
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion zwischen R G(OH ),, Cyanacetamid und Morpholin bei einer Temperatur zwischen etwa 600C und etwa 120°c durchgeführt wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 und 6, dadurch
2
gekennzeichnet, dass R eine Äthylgruppe ist.
8. Verfahren nach Anspruch 5 "bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass R ein Wasserstoffatom ist.
9. Verfahren nach Anspruch 5 bis 8 , dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung R C(OR ), und das Morpholi] jeweils in einem Überschuss von etwa 20$ verwendet wird.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 9, dadurch
gekennzeichnet, dass die Umsetzung der Verbindung
12
K C(OR ), mit Cyanacetamid und Morpholin in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels durchgeführt wird.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, . dass als polares Lösungsmittel Acetonitril verwendet wirdo
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