DE1150989B - Verfahren zur Herstellung von 5-Amino-pyrazolderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 5-Amino-pyrazolderivaten

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DE1150989B
DE1150989B DES69209A DES0069209A DE1150989B DE 1150989 B DE1150989 B DE 1150989B DE S69209 A DES69209 A DE S69209A DE S0069209 A DES0069209 A DE S0069209A DE 1150989 B DE1150989 B DE 1150989B
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amino
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Dr Ernst Jucker
Dr Adolf J Lindemann
Dr Erwin Rissi
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Sandoz AG
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Sandoz AG
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Description

DEUTSCHES
PATENTAMT
S 69209 IVd/12p
ANMELDETAG: 1. JULI 1960
BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UND AUSGABE DER AUSLEGESCHRIFT: 4. JULI 1963
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Amino-pyrazolderivaten der allgemeinen Formel I
R3-C-
Ü
H2N-Cn
-C-R2
,N
odei ihrer tautomeren Formen, worin R1 eine niedermolekulare gerade oder verzweigte Alkylgruppe, R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Trihalogenmethyl- oder eine monocyclisch^ Aralkylgruppe und R3 eine niedermolekulare Alkyl-, eine unsubstituierte oder durch Chlor- oder Fluoratome oder niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen ein- oder mehrfach substituierte Phenylgruppe bedeutet, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man nach an sich bekannten Methoden ein Hydrazinderivat der allgemeinen Formel II
Verfahren zur Herstellung
von 5-Amino-pyrazolderivaten
Anmelder:
Sandoz A. G., Basel (Schweiz)
Vertreter: Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,
Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg
und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,
Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 3. Juli, 23. Juli, 20 August, 14. Oktober 1959,
8. März und 24. Mai 1960 (Nr. 75 278, Nr. 76 117,
Nr. 77 190, Nr. 79 394, Nr. 79 395, Nr. 2609, Nr. 2610
und Nr. 5782)
Dr. Ernst Jucker, Binningen,
Dr. Adolf J. Lindemann und Dr. Erwin Rissi,
Basel (Schweiz),
sind als Erfinder genannt worden
H8N — NH
H N-R1
II
worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, entweder mit einem Acyliminoester der allgemeinen Formel III
R3 — CH — CO — R2 III
i
HN = C
OX
worin R2 und R3 die obige Bedeutung besitzen und X für eine niedermolekulare Alkylgruppe steht, umsetzt oder mit Acylessigsäurenitrilen der allgemeinen Formel IV
R3-CH-CO-R2 IV
NC
worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, kondensiert.
Es ist bereits bekannt, daß man durch Kondensation von nicht basischen Hydrazinderivaten mit Acetessigsäurenitrilen 5-Aminopyrazole herstellen kann.
So wird in J. org. Chem., 23, S. 1543 (1958), 1-(2',4'-Dinitrophenyl)-3-benzyl-4-(2"-fluor-phenyl)-5-amino- pyrazol hergestellt, indem man «-(2-Fluor-phenyl)-y-phenylacetessigsäurenitril mit 2,4-Dinitrophenylhydrazin kondensiert.
Die erfindungsgemäß hergestellten neuen 5-Aminopyrazolderivate unterscheiden sich von den bis jetzt bekannten 5-Amino-pyrazolderivaten dadurch, daß sie in 1-Stellung einen heterocyclischen basischen Rest, nämlich einen N-Alkyl-piperidyl-(4)-Rest enthalten. Die neuen Verbindungen werden erhalten, indem man das Gemisch eines Hydrazinderivates der Formel II, beispielsweise [N-Methyl-piperidyl-(4)]-hydrazin und eines Acyliminoesters der Formel III, beispielsweise a-Äthyl-benzoylessigsäurerminoäthylester, bei Zimmertemperatur stehenläßt. Zur Vervollständigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch 1 bis 2 Stunden auf 100 bis 1300C erhitzt und anschließend noch etwa 30 Minuten im Vakuum bei einem Druck von 12 mm Hg bei dieser Temperatur gehalten, wobei der entstandene Alkohol und das Wasser entfernt werden.
Das Endprodukt der Formell wird aus dem Reaktionsgemisch nach an sich bekannten Methoden isoliert und gereinigt.
309 619/258
Zu den gewünschten Endprodukten der Formel I gelangt man auch, indem man die Lösung eines Hydrazinderivates der Formel II, beispielsweise [N-Methyl-piperidyl-(4)]-hydrazin, und eines Acylessigsäuienitiils der Formel IV, beispielsweise «-(4-ChlorphenylJ-acetessigsäurenitril, in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, z. B. abs. Äthanol oder Eisessig, bei Zimmertemperatur rührt und darauf gegebenenfalls am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird das End- ίο produkt nach üblichen Methoden, z. B. durch Destillation im Hochvakuum, isoliert und durch Umkristallisieren gereinigt.
Die erfindungsgemäß hergestellten neuen 5-Aminopyrazolderivate sind bei Zimmertemperatur kristallin oder flüssig und lassen sich im Hochvakuum größtenteils ohne Zersetzung destillieren. Es sind basische Verbindungen, die mit anorganischen und organischen Säuren beständige, bei Zimmertemperatur kristallisierte wasserlösliche Salze bilden.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten neuen 5-Amino-pyrazolderivate sind auf Grund ihrer ausgezeichneten pharmakodynamischen Eigenschaften zur vielseitigen Verwendung als Heilmittel in hohem Maße geeignet, da sie ein breites Wirkungsspektrum besitzen. Sie wirken bei geringer Toxität antiphlogistisch, analgetisch, antipyretisch, adrenolytisch, narkosepotenzierend und besitzen insbesondere eine spezifische antirheumatische Wirkung. Außerdem zeichnen sich einige der Verbindungen durch eine bemerkenswerte serotoninhemmende Wirkung aus.
Bei der Prüfung auf die antiphlogistische (entzündungshemmende) Wirkung am Formalinödem der Rattenpfote konnte beispielsweise durch subcutane Verabreichung von
l-[N-Isopropyl-piperidyl-(4')]-3-methyl-4-phenyl-5-amino-pyrazol (I)
und
l-[N-Methyl-piperidyl-(4')]-3-isopropyl-4-phenyl-5-amino-pyrazol (II)
folgende durchschnittliche Hemmung des Formalinödems erreicht werden (Tabelle I):
Tabelle I
Substanz
2 mg/kg
Durchschnittliche Hemmung des Formalinödems in °/0 nach mg/kg I 10 mg/kg I 20 mg/kg I 50 mg/kg
100 mg/kg
10,9
19,9 7,6 20,1
23,6
19,2
21,2
23,7 21,5
22,4 21,9
Bei der Prüfung auf die analgetische Wirkung im Wärmeplattentest an Mäusen betrug die durchschnittliche Verlängerung der Reaktionszeit 30 bis 90 Minuten nach subcutaner Verabreicherung von 50 mg/kg bei l-[N-Methyl-piperidyl-(4')]-3-methyl-4-phenyl-5-amino-pyrazol QIl) 24% und bei 1-[N-Methylpiperidyl-(4')]-3-n-butyl-4-phenyl-5-amino-pyrazol (RO 450/0.
Die antipyretische Wirkung an der fiebernden Ratte ist bei l-[N-Isopropyl-piperidyl-(4')]-3-methyl-4-(4"-fluor-phenyl)-5-amino-pyrazoI (V) und bei 1-[N-Methy]-piperidyl - (4')] - 3 - trifiuormethyl - 4- (4" - fluor - phenyl)-5-amino-pyrazol (VI) besonders signifikant, indem eine Dosis von 2 bis 5 mg/kg, intravenös verabreicht, einen Temperaturabf all von mindestens 0,7° C bewirkt.
Die adrenolytische Wirkung von 1-[N-Methylpiperidyl-(4')]-3-n-butyl-4-(4"-chlor-phenyl)-5-aminopyrazol (VII) an der isolierten Samenblase des Meerschweinchens ist nur sechsmal schwächer als bei Dihydroergotamin, dem bestbekannten Adrenolytikum.
Sehr gut narkosepotenzierend wirkt 1-[N-Methylpiperidyl - (4')] - 3 - methyl - 4- phenyl - 5 - amino - pyrazol (III), das bei subcutaner Injektion von 41 mg/kg an Mäusen in 50% der Versuche bewirkt, daß anschließend verabreichte 5-Äthyl-5-(l'-methylbutyl)-2-thiobarbitursäure (Pentothai ®) in unterschwelliger Dosis zu einer mindestens 2 Minuten anhaltenden Narkose führt.
In bezug auf die temperatursenkende Wirkung zeigt Substanz III ebenfalls eine ausgeprägte Wirkung. Wie die folgende Tabelle II zeigt, senkt die Verbindung in Dosen 5 bis 20 mg/kg, intravenös verabreicht, sehr deutlich die Rectaltemperatur von fiebernden Ratten.
Tabelle II
Durchschnittlicher Abfall der Rectaltemperatur der fiebernden
Ratte 50 bis 70 Minuten nach intravenöser Verabreichung von
l-[N-Methyl-piperidyl-(4')]-3-methyl-4-phenyl-
5-amino-pyrazol (III)
Dosis
20 mg/kg
10 mg/kg
5 mg/kg
Durchschnittliche Temperatursenkung
3,2°C 2,6°C 0,8°C
Die Hemmung des Serotoninödems an der Rattenpfote nach subcutaner Verabreichung von 1-[N-Methylpiperidyl-(4')]-3-n-butyl-4-(4"-chlor-phenyl)-5-amino- pyrazol (VII) zeigt die folgende Tabelle III:
Tabelle III
Substanz
VII
Hemmung des Serotoninödems nach subcutaner Verabreichung von
0,1 mg/kg 10,2 mg/kg 11 mg/kg | 10 mg/kg [ 50 mg/kg
5,6%
21,3%
36,1%
44,7 %
50,8%
Da die neuen 5-Amino-pyrazolderivate mit anorganischen und organischen Säuren sehr leicht in wasserlösliche Salze überführbar sind, stehen der Therapie Pyrazolderivate zur Verfügung, die sich durch besonders gute Resorbierbarkeit, so auch in per os zu verabreichenden Anwendungsformen, z. B. Tabletten, auszeichnen. Ferner gestaltet sich dadurch die Herstellung hochkonzentrierter Lösungen, die in vielen
Fällen für die parenteral Stoßtherapie unentbehrlich Beispiel 3
sind, besonders einfach. r-.,,, , , . ., , ,.,„
Die als Ausgangsmaterialien zur Verwendung ge- l-[N-Methyl-piperidyl-(4)]-3-methyllangenden Hydrazinderivate der Formel II werden 4<4 -chlor-phenyl)-5-ammo-pyrazol nach der in HeIv. chim. Acta, Bd. 42 (1959), S. 533 5 Eine Lösung von 7,8 g a-(4-Chlor-phenyl)-acetbis 563, beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. essigsäurenitril und 5,2 g [N-Methyl-piperidyl-(4)]~ Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Acylessig- hydrazin in 45 ecm abs. Äthanol wird 1 Stunde bei säurenitrile der Formel IV werden, sofern sie noch Zimmertemperatur stehengelassen und anschließend nicht bekannt sind, nach üblichen Methoden herge- unter Rückfluß 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Darauf stellt, indem man beispielsweise ein in 4-Stellung io wird der Äthanol abdestillieit und der Rückstand im chloriertes oder fluoriertes Benzylcyanid in Gegenwart Hochvakuum fraktioniert. Die bei einem Druck von eines alkalischen Kondensationsmittels mit Trifluor- 0,1 mm Hg zwischen 166 und 174° übergehende essigsäure-, Phenylessigsäure-, Isobuttersäure- oder Fraktion (6,4 g) wird aus Essigester kristallisiert. Valeriansäureestern umsetzt. Durch weitere fraktionierte Kristallisation aus Essigln den nachfolgenden Beispielen, die die Ausführung is ester konnte das l-[N-Methyl-piperidyl-(4')]-3-methyldes Verfahrens erläutern, erfolgen alle Temperatur- 4-(4"-chlor-phenyl)-5-amino-pyrazol vom F. 111 bis angaben in Celsiusgraden. Die Schmelz- und Siede- 113° von dem als Nebenprodukt gebildeten 1-[N-Mepunkte sind unkorrigiert. thyl-piperidyl-(4')]-2-acetyl-hydrazin rein abgetrennt
werden.
. . , ao Beispiel 4
Beispiel 1
, , . ., . /AM „ , , A , . l-[N-Methyl-piperidyl-(4')]-3-methyl-
l-[N-Methyl-pipendyl-(40]-3-methyl-4-phenyl- 4-(4"-methoXy-phenyl)-5-amino-Pyrazol
5-ammo-pyrazol
Man kondensiert, wie im Beispiel 1 beschrieben,
Eine Lösung von 31,8 g «-Phenyl-acetessigsäure- 25 9,5 g «-(4-Methoxy-phenyl)-acetessigsäurenitril mit nitril und 25,8jg [N-Methyl-piperidyl-(4)]-hydrazin in 6,5 g [N-Methyl-piperidyl-(4)]-hydrazm in 70 ecm 200 ecm abs. Äthanol wird 1 Stunde bei Zimmer- abs. Äthanol. Das Reaktionsprodukt wird nach Enttemperatur stehengelassen und anschließend während fernen des Lösungsmittels im Hochvakuum destilliert, 2 Stunden am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. wobei das l-[N-Methyl-piperidyl-(4')]-3-methyl-Darauf wird der Äthanol im Vakuum abdestillieit 30 (4"-methoxy-phenyl)-5-amino-pyrazol zwischen 151 und der ölige Rückstand im Hochvakuum fraktioniert, und 160° bei einem Druck von 0,05 mm Hg übergeht, wobei das l-[N-Methyl-piperidyl-(4')]-3-methyl-4-phe- Das Destillat kristallisiert beim Anreiben mit Essignyl-5-amino-pyrazol zwischen 168 und 181 ° bei einem säureäthylester und schmilzt nach zweimaligem Um-Druck von 0,05 mm Hg überdestilliert. Die Verbindung kristallisieren aus demselben Lösungsmittel bei 109 kann aus Methanol umkristallisiert werden. Sie nimmt 35 bis 111°. Beim Stehen an der Luft nimmt die Verbeim Stehen an der Luft Kristallwasser auf und bindung sofort 1 Mol Kristallwasser auf. schmilzt dann bei 141 bis 143°.
Durch Versetzen einer methanolischen Lösung von Beispiel 5
l-[N-Methyl-piperidyl-(4')]-3-methyl-4-phenyl-5-amino- l-[N-Isopropyl-piperidyl-(4')]-3-methyl-
pyrazol mit äquivalenten Mengen methanolischer 40 4-phenyl-5-amino-pyrazol
Lösungen von Salzsäure, Oxalsäure, d-Weinsäure, Man kondensiert, wie im Beispiel 1 beschrieben,
Maleinsäure werden die entsprechenden Salze her- 4,3 g «-Phenyl-acetessigsäurenitril mit 4,2 g [N-Isogestellt, die nach üblicher Aufarbeitung kristallin propyl-piperidyl-(4)]-hydrazin in 30 ecm abs. Äthanol, erhalten werden. Das Reaktionsprodukt wird nach Entfernen des
Dihydrochlorid, F. 281 bis 284° (Zersetzung) aus 4S Lösungsmittels im Hochvakuum destilliert, wobei das Methanol-Äther. 1-[N-Isopropy-pipendyl-pj-S-methyl^-phenyl-
Tartrat, F. 209 bis 211 ° (Zersetzung) aus Methanol. 5-ammc-pyrazol zwischen 152 und 160 bei einem Bis-maleinat, F. 144 bis 146° aus Methanol-Äther. Druck von 0,01 mm Hg übergeht und in der Vorlage Oxalat F 134 bis 137° (Zersetzung) aus kristallin erstarrt. Nach zweimaligem Umkristallisieren Methanol-Äther (hygroskopisch). 5° aus Hexan schmüzt die Verbindung bei 109 bis 111°.
Beispiel 6
Beispiel 2 l-[N-Methyl-piperidyl-(4')]-3-äthyl-4-phenyl-
l-[N-n-Butyl-piperidyl-(4')]-3-methyl-4-phenyl- 5-amino-pyrazol
5-amino-pyrazol Zu einer Lösung von 76 g «.propionyl-benzyl-
Man kondensiert, wie im Beispiel 1 beschrieben, cyanid in 15 ecm Eisessig läßt man unter Rühren eine 10,4 g a-Phenyl-acetessigsäurenitril mit 11,3g [N-n- Lösung von 5,7 g [N-Methyl-piperidyl-(4)]-hydrazin in Butyl-piperidyl-(4)]-hydrazin in 70 ecm abs. Äthanol. 5 ecm Eisessig so zutropfen, daß die Temperatur 55° Das Reaktionsprodukt wird nach Entfernen des 60 nicht übersteigt. Anschließend wird das Reaktions-Lösungsmittels im Hochvakuum destilliert, wobei das gemisch noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur weiterl-[N-n-Butyl-piperidyl-(4')]-3-methyl-4-phenyl-5-ammogerührt und darauf der Eisessig im Vakuum bei 40 pyrazol zwischen 180 und 200° bei einem Druck von bis 50° abdestilliert. Der Rückstand wird in wenig 0,05 mm Hg übergeht und in der Vorlage zu einer Wasser aufgenommen, die wäßrige Lösung mit harten Masse erstarrt. Durch Anreiben mit Methanol 65 Natriumcarbonat alkalisch gestellt und gesättigt und kristallisiert das Pyrazolderivat und schmilzt nach mit insgesamt 250 ecm Benzol ausgeschüttelt. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus abs. Methanol bei Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Benzol im 109 bis 111 °. Vakuum entfernt und der Rückstand im Hochvakuum
7 8
destilliert, wobei das l-[N-Methyl-piperidyl-(4')]- thyl-piperidyl-(4)]-hydrazin in 40 ecm Eisessig. Der 3-äthyl-4-phenyl-5-amino-pyrazol zwischen 185 und Rückstand wird nach Entfernen des Benzols im 193° bei einem Druck von 0,03 mm Hg übergeht und Hochvakuum destilliert, wobei das 1-[N-Methylin der Vorlage kristallin erstarrt. Nach zweimaligem piperidyl-(4')]-3-n-propyl-4-phenyl-5-amino-pyrazol Umkristallisieren aus Toluol—Petroläther schmilzt 5 zwischen 170 und 181° bei einem Druck von 0,03 mm die Verbindung bei 91 bis 93°. Hg als dickflüssiges gelbliches öl übergeht und in der
Vorlage kristallin erstarrt. F. 78 bis 79° (aus Essig-Beispiei 1 säureäthylester—Petroläther).
1 - [N-Methyl-piperidyl-(4')]-3-isopropyl-4-phenyl-
5-amino-pyrazol 10 Beispiel 11
Man kondensiert 7,5 g a-Isobutyryl-benzylcyanid l-[N-Methyl-piperidyl-(4')]-3-methyl-
mit 5,2 g [N-Methyl-piperidyl-(4)]-hydrazin in 20 ecm 4-(4"-fluor-phenyl)-5-amino-pyrazol
Eisessig und verfährt weiter, wie im Beispiel 6 be- Man kondensiert 8,9 g a-(4-Fluor-phenyl)-acet-
schrieben. Der Rückstand wird nach Entfernen des essigsäurenitril mit 6,5 g [N-Methyl-piperidyl-(4)]-Benzols im Hochvakuum destilliert, wobei das 15 hydrazin in 27 ecm Eisessig und verfährt weiter, wie 1 - [N - Methyl - piperidyl - (4')] - 3 - isopropyl - 4 - phenyl- im Beispiel 6 beschrieben. Der Rückstand wird nach 5-amino-pyrazol zwischen 150 und 155° bei einem Entfernen des Benzols im Hochvakuum destilliert, Druck von 0,1 mm Hg als gelbes Öl übergeht und in wobei das l-[N-Methyl-piperidyl-(4')]-3-methylder Vorlage kristallin erstarrt. Nach Umkristallisieren 4-(4"-fluor-phenyl)-5-amino-pyrazol zwischen 180 und aus Toluol und Toluol—Petroläther schmilzt das 20 183° bei einem Druck von 0,05 mm Hg als dickflüssiges 5-Amino-pyrazolderivat bei 123 bis 125°. gelbliches Öl übergeht, das in der Vorlage zu einer
^ . -I8 harten Masse erstarrt. Nach zweimaligem Umkristal-
o ei spiel 8 lisieren aus Benzol schmilzt das 5-Amino-pyrazol-
l-[N-Methyl-piperidyl-(4')]-3-n-butyl-4-phenyl- derivat bei 117 bis 119°.
5-amino-pyrazol 25
Man kondensiert 10,0 g a-Valeroyl-benzylcyanid Beispiel 12
mit 6,5 g [N-Methyl-piperidyl-(4)]-hydrazin in 25 ecm l-[N-Methyl-piperidyl-(4')]-
Eisessig und verfährt weiter, wie im Beispiel 6 be- 3-benzyl-4-phenyl-5-amino-pyrazol
schrieben. Der Rückstand wird nach Entfernen des Man kondensiert 9,4 g «-(Phenyl-acetyl)-benzyl-
Benzols im Hochvakuum destilliert, wobei das 30 cyam'd mit 5,6 g [N-Methyl-piperidyl-(4)]-hydrazin 1-[N-Methyl-piperidyl-(4')]-3-n-butyl-4-phenyl- in 33 ecm Eisessig und verfährt weiter, wie im Bei-5-amino-pyrazol zwischen 165 und 170° bei einem spiel 6 beschrieben. Der Rückstand wird nach EntDruck von 0,1 mm Hg als dickes gelbes Öl übergeht. fernen des Benzols im Hochvakuum destilliert, Man nimmt die Verbindung in mit Wasser gesättigtem wobei das l-[N-Methyl-piperidyl-(4')]-3-benzyl-4-phe-Toloul auf, wobei sich das 5-Amino-pyrazolderivat 35 nyl-5-amino-pyrazol zwischen 201 und 210° bei einem alsHydratkristaUinausscheidet-NachUmkristallisieren Druck von 0,1 mm Hg überdestilliert und in der aus Benzol—Petroläther schmilzt das Hydrat bei Vorlage zu einer glasartigen Masse erstarrt. 105 bis 107°. Durch Versetzen einer äthanolischen Lösung dieser
Beispiel 9 Pyrazolbase mit der berechneten Menge einer ätha-
.„..,,,. . .,, ,.,N1 . , , 40 nolischen Lösung von Maleinsäure im Molverhält-
;[S t ytipei??ί"( )]"3-n-buty l- nisl:2 und anschließende Zugabe von Äther scheidet
4-(4 -chlor-phenyl)-5-amino-pyrazol sich das Maleinat kristaiiin aus. R J44 bis i45° nach
Zu einer Lösung von 11,8 g «-Valeroyl-4-chlor- zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol, benzylcyanid in 25 ecm Eisessig läßt man unter Rühren . .
eine Lösung von 6,5 g [N-Methyl-piperidyl-(4)]- 45 Beispiel U
hydrazin in 5 ecm Eisessig so zutropfen, daß die l-[N-Methyl-piperidyl-(4')]-
Reaktionstemperatur 55° nicht übersteigt. Anschlie- 3-benzyl-4-(4"-chlor-phenyl)-5-amino-pyrazol
ßend wird das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei Man kondensiert 5,4 g a-(Phenyl-acetyl)-4-chlor-
Zimmertemperatur weitergerührt und darauf der Eis- benzylcyanid mit 2,6 g [N-Methyl-piperidyl-(4)]-essig im Vakuum bei 40 bis 50° abdestilliert. Der 50 hydrazin in 123 ecm Eisessig und verfährt weiter, wie Rückstand wird in 100 ecm Wasser aufgenommen, im Beispiel 6 beschrieben. Der Rückstand wird nach die wäßrige Lösung mit Natriumcarbonat alkalisch Entfernen des Benzols im Hochvakuum destilliert, gestellt und gesättigt und mit insgesamt 350 ecm wobei das 5-Amino-pyiazolderivat zwischen 190 und Benzol extrahiert. Nach Trocknen über Magnesium- 210° bei einem Druck von 0,06 mm Hg überdestilliert, sulfat wird das Benzol im Vakuum entfernt und der 55 Durch Versetzen einer äthanolischen Lösung von Rückstand im Hochvakuum fraktioniert, wobei das l-[N-Methyl-pipeiidyl-(4')]-3-benzyl-4-(4"-chlor-phel-PST-Methyl-piperidyl-(4')]-3-n-butyl-4-(4"-chlornyl)-5-amino-pyrazol mit einer äthanolischen Lösung phenyl)-5-amino-pyrazol zwischen 195 und 205° bei von Maleinsäure im Molveihältnis 1:2 wird das einem Druck von 0,05 mm Hg als dickflüssiges gelbes Bis-maleinat hergestellt. Durch Zugabe von Äther Öl überdestilliert und in der Vorlage glasartig erstarrt. 60 kristallisiert das Salz aus und schmilzt nach zwei-Nach Umkristallisieren aus Hexan schmilzt das maligem Umkristallisieren aus Äthanol—Äther bei Amino-pyrazolderivat bei 93 bis 95°. 108 bis 110°.
Beispiel 10 Beispiel 14
l-[N-Methyl-piperidyl-(4')]-3-n-propyl-4-phenyl- s5 l-[N-Methyl-piperidyl-(4')]-
5-amino-pyrazol 3-n-butyl-4-(4"-fluor-phenyl)-5-amino-pyrazol
Analog wie im Beispiel 6 beschrieben, kondensiert Analog wie im vorstehenden Beispiel beschrieben,
man 15,0 g a-Butyryl-benzylcyanid mit 10,4 g [N-Me- erhält man aus 11,0 g «-Valeroyl-4-fluor-benzyl-
9 10
cyanid und 6,45 g [N-Methyl-piperidyl-(4)]-hydrazin im Beispiel 15 und im Beispiel 16 beschrieben. F. 125 in 58 ecm Eisessig das 5-Amino-pyrazolderivat. bis 127° (aus Benzol).
Kp. des Rohproduktes: 160 bis 180° bei einem Druck Das als Ausgangsmaterial zur Verwendung gelan-
von 0,03 Hg (dickflüssiges gelbes Öl). Beim An- gende a-(Phenyl-acetyl)-4-fluor-benzylcyanid (F. 105 reiben mit Benzol kristallisiert das Pyrazolderivat. 5 bis 107°) wird hergestellt, indem man 4-Fluoi-benzyl-F. 82 bis 84°. cyanid in Gegenwart von Natriumäthylat in Äthanol
Das als Ausgangsmaterial zur Verwendung gelan- mit Phenylessigsäureäthylester umsetzt, gende a-Valeroyl-4-fluor-benzylcyanid (Kp.05l 138 bis ρ · ■ ι ίο
141°) wird hergestellt, indem man 4-Fluor-benzyl- Beispiel iy
cyanid in Gegenwart von Natriumäthylat in Äthanol io l-[N-Methyl-piperidyl-(4)']-
mit Valeriansäureäthylester umsetzt. 3,4-diphenyl-5-amino-pyrazol
Zu einer Lösung von 8,8 g «-Benzoyl-benzyl-
Beispiel 15 cyanid in 15 ecm Eisessig läßt man unter Rühren eine
.....,., . .,, ,.,... Lösung von 5,2 g {N-Methyl-piperidyl-(4)]-hydrazin
ο !-[N-Metiiyl-pipendyK^)]- 15 in 5 ecm Eisessig so zutropfen; daß die Temperatur
S-methyM-phenyl-S-ammo-pyrazol 55o nicht übersteigt Anschließend wird das Reaktions-
Zu einer auf 40° erwärmten Lösung von 2,6 g gemisch noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur weitera-Phenyl-acetessigsäurenitril in 10 ecm Eisessig läßt gerührt und darauf der Eisessig im Vakuum bei etwa man unter Rühren eine Lösung von 5,2 g [N-Methyl- 50° abdestilliert. Der Rückstand wird in 100 ecm piperidyl-(4)]-hydrazin in 4 ecm Eisessig so zutropfen, 20 Wasser aufgenommen, die wäßrige Lösung mit daß die Temperatur 55° nicht übersteigt. Anschließend Natriumcarbonat alkalisch gestellt und gesättigt und wird das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde bei Zimmer- mit insgesamt 230 ecm Benzol ausgeschüttelt. Nach temperatur weitergerührt und darauf der Eisessig im Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Benzol im Vakuum bei 40° abdestilliert. Der Rückstand wird in Vakuum abdestilliert und der feste Rückstand aus wenig Wasser aufgenommen, die wäßrige Lösung mit 25 Benzol umkristallisiert. F. 108 bis 110°. Man chro-Natriumcarbonat alkalisch gemacht und gesättigt und matographiert nun über Aluminiumoxyd, wobei das mit Chloroform mehrmals ausgeschüttelt. Nach dem 1- [N-Methyl-piperidyl-(4')]-3,4-diphenyl-5-amino-Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Chloro- pyrazol mit einem Lösungsmittelgemisch von Benzol— form im Vakuum entfernt, der Rückstand, das Chloroform (1:4) eluiert wird. Nach nochmaligem l-[N-Methyl-piperidyl-(4')]-3-methyl-4-phenyl-5-ami- 30 Umkristallisieren aus Benzol—Petroläther schmilzt no-pyrazol, aus Benzol und anschließend aus Metha- das Amino-pyrazolderivat bei 162 bis 164°. nol umkristallisiert. Nach Aufnahme von 1 Mol R . · , on
Kristallwasser schmilzt die Verbindung bei 141 bis Beispiel A)
142°. l-[N-Methyl-piperidyl-(4')]-
Beisüiel 16 35 3-isopropyl-4-(4"-chlor-phenyl)-5-amino-pyrazol
Zu einer Lösung von 8,9 g a-Isobutyryl-4-chlor-
o , l-N-Isopropyl-pipendyl-(4)]- benzylcyanid in 20 ecm Eisessig läßt man unter
3-methyl-4-(4 -fluor-phenyl)-5-ammo-pyrazol Rühren eineLösung von 5,2g [N-Methyl-piperidyl-(4)]-
Man kondensiert 7,2 g o>(4-Fluor-phenyl)-acet- hydrazin in 5 ecm Eisessig so zutropfen, daß die essigsäurenitril mit 6,4"g [N-Isopropyl-piperidyl-(4)]- 40 Temperatur 55° nicht übersteigt. Anschließend wird hydrazin in 22 ecm Eisessig und verfährt weiter, wie das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei Zimmerim Beispiel 15 beschrieben. Nach Entfernen des Eis- temperatur weitergerührt und darauf der Eisessig im essigs im Vakuum bei 40 bis 50° wird der Rückstand Vakuum bei 40 bis 45° abdestilliert. Der Rückstand in 120 ecm Wasser aufgenommen, die wäßrige wird in 120 ecm Wasser aufgenommen, die wäßrige Lösung mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt und 45 Lösung mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt und gesättigt und mit insgesamt 220 ecm Benzol aus- gesättigt und mit insgesamt 350 ecm Benzol extrageschüttelt. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat biert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird wird das Benzol im Vakuum entfernt und der kristal- das Benzol im Vakuum teilweise abdestilliert, wobei line Rückstand, das l-[N-Isopropyl-piperidyl-(4')]- eine kristalline Ausscheidung eintritt. Man filtriert 3-methyl-4-(4"-fluor-phenyl)-5-amino-pyrazol, zwei- 50 ab, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein mal aus Benzol—Petroläther umkristallisiert. F. 120 und reinigt den halbkristallinen Rückstand über bis 122°. Aluminiumoxyd. Nach dem Umkristallisieren aus
Beispiel 17 Benzol—Petroläther schmilzt das l-[N-Methyl-piperi-
, .. T T , . ., , ,.,., dyl-(4')]-3-isopropyl-4-(4"-chlor-phenyl)-5-amino-pyr-
l-[N-Isopropyl-pipendyl-(4')]·. 55 azol bei 119 bis 120°
3-methyl-4-(4"-chlor-phenyl)-5-amino-pyrazol Das als Ausgangsmaterial zur Verwendung gelan-
Man kondensiert 12,1 g «-(4-Chlor-phenyl)-acet- gende a-Isobutyryl-4-chlor-benzylcyanid wird heressigsäurenitril mit 9,8 g [N-Isopropyl-piperidyl-(4)]- gestellt, indem man 4-Chlor-benzylcyanid in Gegenhydrazin in 47 ecm Eisessig und verfährt weiter, wie wart von Natriumäthylat in Äthanol mit Isobutterim Beispiel 15 und im Beispiel 16 beschrieben. F. 128 60 säureäthylester umsetzt. F. 64 bis 65° aus Benzol— bis 130° (aus Benzol). Petroläther.
Beispiel 18 Beispiel 21
l-[N-Methyl-piperidyl-(4')]- l-[N-Methyl-piperidyl-(4')]-
3-benzyl-4-(4"-fluor-phenyl>5-amino-pyrazol e5 3-trifluormethyl-4-(4"-fiuor-phenyl)-5-ammo-pyrazol
Man kondensiert 5,1 g «-(Phenyl-acetyl)-4-fluor- Zu einer Lösung von 11,6 g «-Trifluoracetyl-4-fluor-
benzylcyanid mit 2,6 g [N-Methyl-piperidyl-(4)]- benzylcyanid in 25 ecm Eisessig läßt man unter
hydrazin in 78 ecm Eisessig und verfährt weiter, wie Rühren eine Lösung von 6,5 g [N-Methyl-piperidyl-(4)]-
1 15Q 989
Xl 12
hydrazin in 7 ecm Eisessig so zutropfen, daß die Rühren eine Lösung von 4,3 g [N-Methyl-piperi-
Temperatur 45° nicht übersteigt. Anschließend wird dyl-(4)]-hydiazin in 5 ecm Eisessig so zutropfen, daß
das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde bei Zimmer- die Temperatur 45° nicht übersteigt. Anschließend
temperatur weitergerührt und darauf der Eisessig im wird das Reaktionsgemisch nach 2 Stunden bei
Vakuum bei 40 bis 50° abdestilliert. Der Rückstand 5 Zimmertemperatur weitergerührt und darauf der
wird in 200 ecm Wasser aufgenommen, die wäßrige Eisessig im Vakuum bei 40 bis 50° abdestilliert. Der
Lösung mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt und Rückstand wird in 80 ecm Wasser aufgenommen, die
gesättigt und mit insgesamt 300 ecm Benzol aus- wäßrige Lösung mit Natriumcarbonat alkalisch
geschüttelt. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat gestellt und gesättigt und mit insgesamt 300 ecm
wird das Benzol im Vakuum entfernt und der Rück- io Benzol ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Magne-
stand im Hochvakuum fraktioniert, wobei das siumsulfat wird das Benzol im Vakuum entfernt und
1 - -[N - Methyl - piperidyl - (4')] - 3 - trifluormethyl - der Rückstand an Aluminiumoxyd chromatogra-4-(4"-fiuor-phenyl)-5-amino-pyrazol zwischen 181 und pbiert, wobei das l-[N-Methyl-piperidyl-(4')]-3-tri-190° bei einem Druck von 0,08 mm Hg als dick- fluomethyl-4-(4"-chlor-phenyl)-5-amino-pyrazol mit flüssiges gelbliches Öl übergeht und in der Vorlage zu 15 einem Lösungsmittelgemisch von Benzol—Chloroeiner glasartigen Masse erstarrt. form (1:1) eluiert wird. Nach Umkristallisieren aus
Zur Herstellung des Hydrochlorids wird das Benzol—Petroläther schmilzt das 5-Amino-pyrazol-
Amino-pyrazolderivat in überschüssiger wäßriger derivat bei 106 bis 108°.
2 η-Salzsäure gelöst und die Lösung zur Trockne ab- Das als Ausgangsmaterial zur Verwendung gelangedampft. Nach zweimaligem Umkristallisieren des 20 gende a-Trifluoracetyl-4-chlor-benzylcyanid (Kp.0)1 Rückstandes aus Äthanol schmilzt das 1-[N-Methyl- 124 bis 126°) wird hergestellt, indem man 4-Chlorpiperidyl-(4')]-3-trifluormethyl-4-(4"-fluor-phenyl)-benzyl-cyanid in Gegenwart von Natriumäthylat in 5-amino-pyrazol-hydrochlorid bei 241 bis 243°. Äthanol mit Trifluoressigsäureäthylester umsetzt.
Das als Ausgangsmaterial zur Verwendung gelangende «-Trifluoracetyl-4-fluor-benzylcyanid wird her- 35 Beispiel 25 gestellt, indem man 4-Fluor-benzylcyanid in Gegen- 1 Γχτ * t. j 1 ^m wart von Natriumäthylat in Äthanol mit Trifluor- „ l-[N-Methyl.piperidyl-(4)]-essigsäureäthylester umsetzt. Kp.0,08 98 bis 100°, 3-methyl-4-(4"-tolyl)-5-arnmo-pyrazol F. 73 bis 75°. Zu einer Lösung von 8,7 g a-Acetyl-4-methyi-Beispiel 22 3° benzylcyanid in 50 ecm Eisessig läßt man unter 1 rvr t> * 1 · -Ji ίΛ>\-\ Rühren eine Lösung von 6,5 g [N-Methyl-piperidyl-, t -fl Ι-ΙΝ-η-Βι^Ι-ρφΗώγΗ^ (4)]-hydrazin in 6 ecm Eisessig so zutropfen! daß die 3-tafluormethyl-4-phenyl-5-ammo-pyrazol Temperatur 50° nicht übersteigt. Anschließend wird Analog wie im Beispiel 21 beschrieben, erhält man das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei Zimmeraus 2,11 g a-Phenyl-trifluoracetessigsäurenitril und 35 temperatur weitergerührt und darauf der Eisessig im 2,5 g [N-n-Butyl-piperidyl-(4)]-hydrazin in 13 ecm Vakuum bei 40 bis 50° abdestilliert. Der Rückstand Eisessig das 5-Amino-pyrazolderivat. Kp. des Roh- wird in 100 ecm Wasser aufgenommen, mit insgesamt Produktes: 189 bis 191° bei einem Druck von 0,03 50 ecm Äther gewaschen, die wäßrige Lösung mit mm Hg (zähflüssiges dunkelgelbes Öl). Die Verbin- Natriumcarbonat alkalisch gestellt und gesättigt und dung wird zur Kristallisation gebracht. F. 79 bis 81° 40 mit insgesamt 250 ecm Benzol extrahiert. Nach aus Benzol—Petroläther. Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Benzol im Beispiel 23 Vakuum entfernt und der Rückstand, das 1-[N-Methyl-
piperidyl (4')]-3-methyl-4-(4"-tolyl)-5-amino-pyrazol,
l-[N-Methyl-piperidyl-(4')]- aus Benzol—Petroläther zur Kristallisation gebracht.
3-trifluormethyl-4-phenyl-5-amino-pyrazol 45 Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol—Wasser
Zu einer Lösung von 16,8 g «-Phenyl-trinuoracet- kristallisiert das 5-Amino-pyrazolderivat mit 1 Mol
essigsäurenitril in 35 ecm Eisessig läßt man unter Kristallwasser und schmilzt bei 105 bis 107°. eine Lösung von 11,65 g [N-Methyl-piperidyl-(4)]-
hydrazin in 15 ecm Eisessig so zutropfen, daß die Beispiel 26
Reaktionstemperatur 55° nicht übersteigt. Anschlie- 50 , r^ri,r ., , · ■-, 1 ,λη-,
ßend wird das Reaktionsgemisch nach 2 Stunden bei , ^'Ρ?;™^1-ψ^\<4^ ,
Zimmertemperatur weitergerührt und darauf der 3-n-pentyl-4-(4 -chlor-phenyl)-5-amino-pyrazol
Eisessig im Vakuum bei 40 bis 50° abdestilliert. Der Zu einer Lösung von 6,3 g a-Hexanoyl-4-chlor-
Rückstand wird in 150 ecm Wasser aufgenommen, die benzylcyanid in 30 ecm Eisessig läßt man unter
wäßrige Lösung mit Natriumcarbonat alkalisch 55 Rühren eine Lösung von 3,3 g [N-Methyl-piperidyl-
gestellt und gesättigt und mit insgesamt 450 ecm (4)]-hydrazin in 4 ecm Eisessig so zutropfen, daß die
Benzol ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Magne- Reaktionstemperatur 50° nicht übersteigt. Anschlie-
siumsulfat wird das. Benzol im Vakuum abdestilliert ßend wird das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei
und der kristalline Rückstand aus Essigsäureäthyl- Zimmertemperatur weitergerührt und darauf der
ester umkristallisiert. Das l-[N-Methyl-piperidyl-(4')]- 60 Eisessig im Vakuum bei 40 bis 50° abdestilliert. Der
3-trifluormethyl-4-phenyl-5-amino-pyrazol schmilzt bei Rückstand wird in 100 ecm Wasser aufgenommen,
108 bis 109°. mit insgesamt 50 ecm Äther gewaschen, die wäßrige
Beispiel 24 Lösung mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt und
t. · .. ,,„, gesättigt und mit insgesamt 250 ecm Benzol extrahiert.
i"S ,^?/Tt"pipt yi;(l)]" · , 65 Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das
3-tnfluormethyl-4-(4 -chIor-phenyl)-5-ammo-pyrazol Benzol im Vakuum en;tfemt und der öHge Rückstand?
-. Zu einer Lösung von 8,2 g «-TrifluoracetyM-chlor- das l-[N-Methyl-piperidyl-(4)']-3-n-pentyl-4-(4"-chlorbenzylcyanid in 20 ecm Eisessig läßt man unter phenyl)-5-amino-pyrazol, aus Benzol—Petroläther zur
Kristallisation gebracht. Nach Umkristallisieren aus feuchtem Benzol oder Äthanol—Wasser kristallisiert das 5-Amino-pyrazolderivat mit 1 Mol Kristallwasser und schmilzt bei 110 bis 111 °.
5 Beispiel 27
l-[N-Methyl-piperidyl-(4')]-3-n-hexyl-4-(4"-chlor-phenyl)-5-amino-pyrazol
Zu einer Lösung von 6,7 g a-n-Heptanoyl-4-chlorbenzylcyanid in 30 ecm Eisessig läßt man unter Rühren eine Lösung von 3,3 g [N-Methyl-piperidyl-(4)]-hydrazin in 4 ecm Eisessig so zutropfen, daß die Reaktionstemperatur 50° nicht übersteigt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt und darauf der Eisessig im Vakuum bei 40 bis 50° abdestilliert. Der Rückstand wird in 100 ecm Wasser aufgenommen, mit insgesamt 50 ecm Äther gewaschen, die wäßrige Lösung mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt und gesättigt und mit insgesamt 250 ecm Chloroform extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Chloroform im Vakuum entfernt und der ölige Rückstand, das l-[N-Methyl-pipeiidyl-(4')]-3-n-hexyl-4-(4"-chlor-phenyl)-5-amino-pyrazol aus Äthanol—Wasser zur Kristallisation gebracht und zweimal aus demselben Lösungsmittelgemisch umkristallisiert. Das 5-Amino-pyrazolderivat enthält 1 Mol Kristallwasser und schmilzt bei 101 bis 103°.
Beispiel 28
l-[N-Methyl-piperidyl-(4')]-3-methyl-4-(2",4"-dichlor-phenyl)-5-amino-pyrazol
Zu einer Lösung von 3,4 g «-Acetyl^^-dichlorbenzylcyanid in 30 ecm Eisessig läßt man unter Rühren eine Lösung von 1,9 g [N-Methyl-piperidyl-(4)]-hydrazin in 3 ecm Eisessig so zutropfen, daß die Temperatur 40° nicht übersteigt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt und darauf der Eisessig im Vakuum bei 40 bis 50° abdestilliert. Der Rückstand wird in 75 ecm Wasser aufgenommen, mit insgesamt 50 ecm Äther gewaschen, die wäßrige Lösung mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt und gesättigt und mit insgesamt 250 ecm Benzol extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Benzol im Vakuum abgedampft und der Rückstand, das l-[N-Methyl-piperidyl-(4')]-3-methyl-4-(2",4"-dichlorphenyl)-5-amino-pyrazol, aus Benzol—Petroläther zur Kristallisation gebracht. Nach Umkristallisieren aus demselben Lösungsmittelgemisch schmilzt das 5-Amino-pyrazolderivat bei 116 bis 118°.
Das als Ausgangsmaterial zur Verwendung gelangende «-Acetyl^j^dichlor-benzylcyanid (F. 131 bis 133°) wird hergestellt, indem man 2,4-Dichlor-benzylcyanid in Gegenwart von Natriumäthylat in Äthanol mit Essigsäureäthylester umsetzt.
Die Herstellung der Ausgangssubstanzen wird nicht beansprucht.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH:
    Verfahren zur Herstellung von 5-Amino-pyrazoldeiivaten der allgemeinen Formel I
    R3-C
    Il
    H2N-C
    C-R2
    oder ihrer tautomeren Formen, worin R1 eine niedermolekulare gerade oder verzweigte Alkylgruppe, R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Trihalogenmethyl- oder eine monocyclische Aralkylgruppe und R3 eine niedermolekulare Alkyl-, eine unsubstituierte oder durch Chlor- oder Fluoratome oder niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen ein- oder mehrfach substituierte Phenylgruppe bedeutet, dadurch ge kennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden ein Hydrazinderivat der allgemeinen Formel II
    H9N — NH -
    H N-R1
    worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, entweder mit einem Acyliminoester der allgemeinen Formel III
    R3-CH-CO-R2
    III
    HN
    OX
    worin R2 und R3 die obige Bedeutung besitzen, und X für eine niedermolekulare Alkylgruppe steht, umsetzt oder mit Acylessigsäurenitrilen der allgemeinen Formel IV
    R3-CH-CO-R2 IV
    NC
    worin R2 und R3 die obige Bedeutung besitzen, kondensiert.
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    Helvetica chimica Acta, 39 (1956), S. 986 bis 991; (1958), S. 306 bis 309; 42 (1959), S. 1201 bis 1214; Angewandte Chemie, 71 (1959), S. 321 bis 333;
    Journal of organic Chemistry, 23 (1958), S. 1539 bis
    Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Versuchsbericht (14 Seiten) ausgelegt worden.
    ® 309 619/258 6.63
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