AT238210B - Verfahren zur Herstellung von neuen Oxopyrimidinen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Oxopyrimidinen Es wurde gefunden, dass man neue Oxopyrimidine der allgemeinen Formel I : 
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 worin R einen Alkylrest von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom unterbrochen sein kann, einen niedrigmolekularen Alkenylrest, einen Cycloalkylrest, einen Cycloalkenylrest, einen Phenylrest oder niedrigmolekularen Phenylalkylrest,   1\   einen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, der durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Carbonylgruppe unterbrochen oder durch rine Carbalkoxygruppe substituiert sein kann, einen niedrigmolekularen Alkylenrest, Cycloalkylrest, Cycloalkenylrest, einen Phenylrest oder niedrigmolekularen Phenalkylrest und   R   einen ein-oder mehrfach-durch einen niedrigmolekularen Alkylrest, einen niedrigmolekularen durch Halogen substituierten Alkylrest,

   einen niedrigmolekularen Alkoxy-,   Piperidino-alkoxy-, Alkenoxy-, Alkylmercapto-oder   Acylaminorest, einen Aminorest, einen niedrigmolekularen Alkylamin-, Carbalkoxy-, Acyl-, Acyloxyoder Phenalkoxyrest, einen Phenoxyrest, ein Halogenatom, die Hydroxy- oder Trifluormethylgruppe substituierten Phenylrest bedeuten bzw. deren Salze in der Weise herstellen kann, dass man ss-Aminoalkensäureester der allgemeinen Formel II : 
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 worin Rg einen Aryl-, Aralkyl-oder vorzugsweise niederen Alkylrest bedeutet und R die obige Bedeutung besitzt, mit Imidhalogeniden der allgemeinen Formel III : 
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 und III entsprechende Verbindungen in Betracht, in denen die Reste R, Rl und R   z.   B. die folgende Bedeutung besitzen :
R :

   Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, n-Pentyl, Isoamyl, Allyl, Crotyl,   2" Methoxyäthyl,   Äthoxymethyl, 3-Methoxypropyl, 2-Äthylmercaptoäthyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclohexenyl, Benzyl und Phenyl ;   1\ :   Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl,   sek.-Butyl, n-Pentyl, Isoamyl, n-Hexyl,   Allyl, Crotyl, Propenyl,   2-Methylpropenyl,   2-Oxo-propyl, Methoxymethyl, 2-Methoxyäthyl, Äthoxy- 
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 ;N-(2-Methylphenyl)-hexahydrobenzimidchlorid und N-   (2-Methylphenyl)-benzimidchlorid erwähnt.   



   Die erfindungsgemässe Herstellung der Verfahrenserzeugnisse erfolgt durch Umsetzung von ss-Amino-   - alkensäure-Derivaten   der angegebenen Formel II mit Imidhalogeniden der Formel III in an sich bekannter Weise. Man kann die Reaktion ohne Lösungsmittel oder in Anwesenheit eines indifferenten   Lösung-   mittels,   z. B.   Äther, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, durchführen. Die zur Anwendung kommenden Reaktionstemperaturen, hängen jeweils von der   Reaktionsfähigkeit des betreffenden   Imidhalogenids ab. In der Regel arbeitet man mit Imidchloriden, doch können auch z. B. Imidbromide eingesetzt werden.

   In einigen Fällen ist die Reaktionsgeschwindigkeit bereits bei Temperaturen unter   200C   ausreichend gross, in andern Fällen ist es im Hinblick auf eine angemessene Reaktionsdauer zweckmässig, bei mässig erhöhten Temperaturen, z. B. bei der des betreffenden siedenden Lösungsmittels und mitunter auch bei Temperaturen über   1500C, z. B.   zwischen   150 und 2200C. zu arbeiten.   Die Imidchloride werden in bekannter Weise zweckmässig durch Umlagerung der entsprechenden Ketoxime mit Phosphorpentachlorid hergestellt und können direkt als Rohprodukte mit den in Frage kommenden, z. B. durch Umsetzung von ss-Oxo-carbonsäureestern mit Ammoniak zugänglichen ss-Amino-alkensäureestern umgesetzt werden. 



   Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen besitzen basische Eigenschaften und können in üblicher Weise, z. B. mit Hilfe von wässerigen Säuren, leicht aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden. Da die Salze, z. B. von Mineralsäuren oder   Sulfosäuren,   in der Regel gut kristallisieren, bietet sich hiemit eine bequeme   Reinigungsmqglichkeit   der Verfahrenserzeugnisse. 



   Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen besitzen wertvolle pharma-   kologisrhe Eigenschaften.   Sie zeichnen sich insbesondere durch ihre narkotische,   hypnotische   und sedative Wirksamkeit aus. Darüber hinaus besitzen sie z. B. eine ausgeprägte analgetische, antipyretische und antiphlogistische Wirkung. So bewirkt z.B. da 2,6-Dipropyl-3-(o-methyl-phenyl)-4-oxo-3,4-dihydro- - pyrimidin-hydrochlorid am Hund bei intravenöser Verabreichung von 10 mg/kg   Körpergewicht   eine sofort einsetzende ruhige und tiefe Narkose, die etwa 1 h anhält und schwierige operative Eingriffe ermöglicht. Die gleiche Narkose wird bei Verwendung handelsüblicher Narcotica erst bei sehr viel höherer Dosierung erreicht. So werdenz.

   B.   von5-Äthyl-5- (l'-methyl-butyl)-2-thio-barbitursäure   oder 5- (Al, 2-Cyclohexenyl)-5-methyl-N-methyl-barbitursäure, die zu den gebräuchlichsten und stärksten Narcotica zählen, beim Hund 30-40 mg/kg benötigt, wobei dann bereits die Gefahr einer gefährlichen Atemlähmung 
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Vielfaches grössere therapeutische Breite, die einen bedeutenden Fortschritt in der Narkosetechnik bedeu- tet. Weitere Vorteile der neuen Verbindungen bestehen darin, dass sie auch oral ausgezeichnet wirksam sind und dass bei intravenöser Applikation, da die Lösungen im Gegensatz zu den meisten Narkosemitteln keinen alkalischen pH-Wert aufweisen und auch ohne Lösungsvermittler hergestellt werden können, keine   Venenreizung hervorgerufen   wird. 



   Im Hinblick auf ihre Verwendung als Heilmittel haben insbesondere die Salze der neuen Verfahrens- erzeugnisse Bedeutung, die in Wasser, gegebenenfalls in Gegenwart eines üblichen Lösungsvermittlers, löslich sind und oral oder parenteral, gegebenenfalls unter Beimischung pharmazeutisch üblicher Hilfs- und Trägerstoffe, verabreicht werden können. Da die freien Basen in der Regel in Wasser schwerer löslich sind, besteht ihre hauptsächliche Verabreichungsform in der oralen Applikation. Im Falle der oralen Ap- plikation kommen als Darreichungsformen vorzugsweise Tabletten oder Dragées in Frage, zu denen die
Verfahrenserzeugnisse als Wirkstoffe mit üblichen Trägerstoffen, wie Milchzucker, Stärke, Traganth und
Magnesiumstearat, verarbeitet werden. 



   Beispiel : Eine Lösung von 15, 4 g 3-Chlor-acetophenon-oxim in 250 cm3 Chloroform wird unter   Kihlung   mit einer Eis-Kochsalz-Kältemischung mit   20, 5   g Phosphorpentachlorid versetzt und einige Mi- nuten kräftig gerührt. Nach 3stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Mischung im Wasserstrahl- vakuum auf etwa 100 cma eingeengt und das so erhaltene   N- (m-Chlorphenyl)-acetimidchlorid   unter Rüh- ren allmählich mit einer Lösung von 31,5 g   3-Amino-hexen- (2)-säure- (1)-äthylester   in 200 cm3 Chloro- form versetzt. Nach   Stägigem   Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch noch 2 h zum Sie- den erhitzt und anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft.

   Der Rückstand wird mit   überschüs-   siger verdünnter Salzsäure und Benzol verrührt, die wässerige Schicht abgetrennt und mit Kohle abge- saugt. Man macht die salzsaure Lösung mit Kaliumcarbonat alkalisch und trennt die ausgeschiedene Base durch Ausäthern ab. Das Rohprodukt wird in Äthanol gelöst und mit äthanolischer Salzsäure angesäuert. 



   Nach dem Animpfen und Kühlen in Eis werden 5, 2 g   2-Methyl-6-propyl-3- (m-chlor-phenyl)-3, 4-dihy-     dropyrimidon- (4)-hydrochlorid   erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 2410C unter
Zersetzung schmilzt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Oxopyrimidinen der allgemeinen Formel I : EMI3.1 worin R einen Alkylrest von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom un- terbrochen sein kann, einen niedermolekularen Alkenylrest, einen Cycloalkylrest, einen Cycloalkenylrest oder einen Phenyl- oder niedermolekularen Phenylalkylrest, Rl einen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen. der durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder eine Carbonylgruppe unterbrochen oder durch eine Carbalkoxygruppe substituiert sein kann.

   einen niedrigmolekularen Alkylenrest, Cycloalkylrest, Cycloalkenylrest, einen Phenylrest oder niedrigmolekularen Phenylalkylrest und R einen ein-oder mehrfach durch einen niedrigmolekularen Alkylrest, einen niedrigmolekularen, durch Halogen substituierten Alkylrest, einen niedrigmolekularen Alkoxy-, Piperidino-alkoxy-, Alkenoxy-, Alkylmercapto-oder Acyl- aminorest, einen Aminorest, einen niedrigmolekularen Alkylamin-, Carbalkoxy-, Acyl-, Acyloxy- oder Phenalkoxyrest, einen Phenoxyrest, ein Halogenatom, die Hydroxy- oder Trifluormethylgruppe substituierten Phenylrest bedeuten bzw. deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man ss-Aminoalkensäure- ester der allgemeinen Formel II :

   EMI3.2 <Desc/Clms Page number 4> worin Rg einen Aryl-, Aralkyl- oder vorzugsweise niederen Alkylrest bedeutet und R die obige Bedeutung besitzt, mit Imidhalogeniden der allgemeinen Formel III : EMI4.1 worin R, und R die obige Bedeutung besitzen, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Reaktionsprodukte mittels organischer oder anorganischer Säuren in Salze überführt.