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Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dioxo-1,2,4-triazolidinen Gegenstand
der Patentanmeldung F 30680 1Vd/12p (deutsche Auslegeschrift 1129498) ist ein Verfahren
zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Triazolidinen der allgemeinen Formel
(I)
worin R, einen Phenylrest, in dem ein Wasserstoffatom gegebenenfalls durch ein Halogenatom
oder eine niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, und
R2 einen Phenylrest, in dem ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxygruppe, eine Acylaminogruppe,
eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe oder ein Halogenatom substituiert ist, bedeutet,
durch Ringschlußreaktion aus Phenylhydrazinderivaten, indem man in an sich bekannter
Weise a) reaktionsfähige Derivate von Seinicarbazid-carbonsäuren der allgemeinen
Formeln (II) und (IIa)
mit alkalischen Mitteln behandelt oder in Abwesenheit von alkalischen Mitteln erhitzt
oder b) Semicarbazide der Formeln (III) und (IIla)
mit reaktionsfähigen Derivaten der Kohlensäure umsetzt oder c) reaktionsfähige Derivate
von Phenylhydrazin-N1,N2-dicarbonsäuren der Formel (IV)
mit Aminen der Formel R2 - N H2 umsetzt oder d) reaktionsfähige Derivate von Phenylhydrazin-Ni-
oder -N2-monocarbonsäuren der Formeln (V) und (Va)
mit reaktionsfähigen Derivaten der Carbanilsäure umsetzt und gegebenenfalls die
erhaltenen Verbindungen mit Hilfe von anorganischen oder organischen Basen in die
entsprechenden Salze überführt.
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Bei der weiteren Bearbeitung dieses Arbeitsgebietes wurde nun gefunden,
daß man die Triazolidine der allgemeinen Formel (I) auch erhält, wenn man in an
sich bekannter Weise äquimolare Mengen eines Phenylhydrazins der allgemeinen Formel
R1 - N H - N H2 und eines niederen Dialkylesters von Anilin-N,N-dicarbonsäuren der
allgemeinen Formel (V1)
bei erhöhter Temperatur umsetzt. R, und R2 haben dabei die oben angegebene Bedeutung.
Als
Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäß der Erfindung kommen z. B. folgende der angegebe_.n
Formel R1 - N H - N H2 entsprechende Phen.Jlhydrazine in Betracht: Phenylhydrazin,
2-, 3- oder 4-Chlor- oder Bromphenylhydrazin, 4-Fluor-phenylhydrazin, 3-Jod-phenylhydrazin,
4-Methoxy-phenylhydrazin, 2-, 3- oder 4-Methyl-phenylhydrazin, 4-n-Butoxy-phenylhydrazin,
2-, 3- oder 4-Propyl-phenylhydrazin, 4-tert.-Butylphenylhydrazin.
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Als niedere Dialkylester von Anüin-N,N-dicarbonsäuren kommen beispielsweise
die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder tert. Butylester der 2-, 3-
oder 4-Methoxy- oder Äthoxyanilin-N,N-dicarbonsäure, 2-, 3- oder 4-Chlor- oder Brom-anilin-N,N-dicarbonsäure,
3- oder 4-Fluor- oder Jod-anilin-N,N-dicarbonsäure, 4-Acetamino-anilin-N,N-dicarbonsäure,
4-Hydroxy-anilin-N,N-dicarbonsäure, 4-Isopropoxy-, 4-n-Butoxy- oder 3-n-Propoxy-aniliii-N,N-dicarbonsäure
in Betracht.
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Die Reaktion wird zweckmäßig in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels
wie Benzol, Toluol oder Xylol und unter Verwendung eines alkalischen Kondensationsmittels
durchgeführt, jedoch kann man auch ohne Lösungsmittel arbeiten. Als alkalische Kondensationsmittel
eignen sich z. B. Alkali- oder Erdalkalimetalle, Alkali- oder Erdalkalihydroxyde,
-carbonate, -alkoholate, -amide oder -hydride, die in katalytischen, stöchiometrischen
oder überschüssigen Mengen eingesetzt werden können. Zur Erzielung günstiger Reaktionsgeschwindigkeiten
ist es zweckmäßig, die Reaktion bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchzuführen.
Da die gewünschten Reaktionsprodukte saure Eigenschaften besitzen, können sie von
neutralen Nebenprodukten leicht in Form der Salze abgetrennt werden. Aus den Alkalisalzen,
die in Wasser zumeist leicht löslich sind, fallen die freien Triazolidine beim Ansäuern
im allgemeinen in kristalliner Form an und können in üblicher Weise, z. B. durch
Umkristallisieren, gereinigt werden.
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Die Verfahrenserzeugnisse können mit Hilfe von anorganischen und organischen
Basen in entsprechende Salze übergeführt werden. Im Hinblick auf ihre Verwendung
als Heilmittel haben besonders Alkali- und Erdalkalisalze Bedeutung, die in den
meisten Fällen in Wasser löslich sind und deren Lösungen einen physiologischen pH-Wert
aufweisen. Sie besitzen insbesondere antiphlogistische Eigenschaften, zeigen aber
auch z. B. analgetische sowie blutdrucksenkende Wirksamkeit und zeichnen sich im
allgemeinen durch ihre gute physiologische Verträglichkeit aus. So zeigt z. B. das
1-Phenyl-4-(p-äthoxy-phenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin-Natriumsalz im Aerosiltest
an der Rattenpfote bei einer Dosierung von 500 mg/kg s. c. eine lang anhaltende
antiphlogistische Wirkung. Die LDSa beträgt an der Maus bei intravenöser Applikation
etwa 800 mg/kg, woraus sich gegenüber bekannten antiphlogistisch wirksamen Verbindungen
wie z. B. Natriumsalicylat und 1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-dimethylamino-pyrazolon-(5)
eine größere therapeutische Breite ergibt, die einen Fortschritt in der Behandlung
rheumatischer Erkrankungen bedeutet.
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Beispiel 1 10,8g Phenylhydrazin und 30g (p-Chlor-anilin)-N,N-dicarbonsäure-diisopropylester
werden zusammen mit 10,8 g Natriummethylat in 150 ccm Xylol so lange erhitzt, bis
die Abspaltung von Isopropanol beendet ist. Man nimmt das entstandene Natriumsalz
des Triazolidinderivates in Wasser auf, behandelt die wäßrige Lösung mit Kohle und
säuert mit verdünnter Salzsäure an. Es werden 14,2 g 1-Phenyl-4-(p-chlorphenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin
erhalten. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid/Wasser
bei 240 bis 245°C. Durch Lösen in der berechneten Menge Natronlauge unter Zusatz
von Methanol als Lösungsvermittler und Eindampfen erhält man das Natriumsalz, das
in Wasser mit praktisch neutraler Reaktion löslich ist. Beispiel 2 a) Man erhitzt
eine Mischung von 10,8 g Phenylhydrazin, 28,2 g (p-Äthoxy-anilin)-N,N-dicarbonsäurediäthylester
und 8,7g Natriumäthylat in 200 ccm Xylol zum Sieden, wobei das freiwerdende Äthanol
abdestilliert wird. Nach Beendigung der Destillation des Äthanols wird noch etwa
30 Minuten weitererhitzt und das Reaktionsgemisch mit 200 ccm verdünnter Natronlauge
ausgezogen. Die alkalische Lösung wird unter Zusatz von Kohle abgesaugt und mit
Essigsäure angesäuert. Man erhitzt 12,5 g 1-Phenyl-4-(p-äthoxyphenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin,
das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 192 bis 194°C schmilzt. Durch Lösen
in der berechneten Menge methanolischer Natriummethylatlösung, Absaugen unter Zugabe
von Kohle und Versetzen mit Äther entsteht das Natriumsalz in Form farbloser feiner
Nadeln.
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b) Verwendet man an Stelle der angegebenen Menge Natriumäthylat 0,3
g Natriumamid und statt Xylol Toluol, so erhält man bei analoger Arbeitsweise 7,8
g 1- Phenyl- 4- (p - äthoxy -phenyl)- 3,5 - dioxo -1,2,4-tri -azolidin. Beispiel
3 Setzt man entsprechend der in Beispiel 2 a) angegebenen Arbeitsweise 14,2 g p-Chlor-phenylhydrazin
mit 31 g (p-Chlor-anilin)-N,N-dicarbonsäure-diisopropylester in Gegenwart von 3
g pulverisiertem Kaliumhydroxyd um, so erhält man 10,7 g 1,4-Bis-(p-chlorphenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin,
das nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid/Äthanol bei 303 bis
308'C schmilzt. Beispiel 4 Eine Mischung von 12,2 g m-Methylphenylhydrazin
29g (p-Äthoxy-anilin)-N,N-dicarbonsäure-diäthylester, 12,4 g Natriummethylat und
250 ccm Benzol wird so lange erhitzt, bis kein Alkohol mehr abdestilliert, wobei
das Flüssigkeitsvolumen durch gelegentliche Zugabe von Benzol auf konstanter Höhe
gehalten wird. Anschließend wird in Eis gekühlt, das Produkt abgesaugt und auf dem
Filter mit Äther gewaschen. Das so erhaltene rohe Natriumsalz wird in Methanol aufgenommen,
die Lösung stark mit Wasser verdünnt und unter Zusatz von Kohle abgesaugt. Aus dem
Filtrat erhält man beim Ansäuern 13,5 g 1-(m-Methyl-phenyl)-4-(p-äthoxy-phenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin
vom Schmelzpunkt 171 bis 173'C (aus Methanol).
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Der (p-Äthoxy-anilin)-N,N-dicarbonsäure-diäthylester wurde aus p-Äthoxy-phenyl-carbaminsäure-äthylester
durch Umsetzung mit Natriumamid und Chlorkohlensäureester
in Toluol
hergestellt; Schmelzpunkt 70°C (aus Benzol/Petroläther).