AT278808B

AT278808B - Verfahren zur Herstellung neuer 4-Acyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinoxalinonderivate

Info

Publication number: AT278808B
Application number: AT1028867A
Authority: AT
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1966-11-16
Filing date: 1967-11-15
Publication date: 1970-02-10
Also published as: CS158210B2

Description


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   Verfahren zur Herstellung neuer 4-Acyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinoxalinonderivate 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   4-Acyl-3, 4-dinydro- ! lH)"-chin-   oxalinonderivaten der allgemeinen Formel : 
 EMI1.1 
 worin Rl ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe,   R2   einen Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Indolyl-,   Thienyl- oder Furylrest,   der gegebenenfalls durch Halogen, Alkoxy-,   Nitro- oder Alkylgrup-   pen substituiert sein kann, R3 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkoxy-, eine Alkylthiooder eine Alkylgruppe und X eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffkette mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen bedeuten. 



   Die neuen Verbindungen zeichnen sichdurch eine entzündungshemmende, antipyretische und analgetische Wirksamkeit bei geringer Toxizität aus. 



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I indem man ein Phenylendiamid der allgemeinen Formel : 
 EMI1.2 
 

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   in der Rl, R , R3und   X die oben angegebene Bedeutung besitzen und Y ein Halogenatom oder einen Esterrest bedeutet, mit einer Base in Gegenwart eines Lösungsmittels zur Reaktion bringt. 



   Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens, kann ein gewöhnliches organisches Lösungsmittel verwendet werden.   z.   B. ein Alkohol oder ein Glykoläther. Beispiele für Basen sind anorganische Basen, wie Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat und   Na triumhydroxyd,   organische Basen, wie Triäthylamin, Pyridin und Alkalimetallalkoxyde, wie Natriummethylat. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen 10 und   IOOOC,   vorzugsweise zwischen 35 und   900C   ausgeführt werden. Die Reaktionszeit beträgt 1 h bis 1 Woche. Wenn die Reaktion vollständig abgelaufen ist, wird die Reaktionsmischung zwecks Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck konzentriert oder wird als solche unter Rühren zu einer geeigneten Menge Wasser hinzugefügt, wobei die obige Verbindung erhalten wird.

   Zur Reinigung kann sie aus einem Lösungsmittel, wie Äthanol,   Äthanol/Wasser,   Äther oder Dioxan umkristallisiert werden. Bei der Herstellung geht die Cyclisierungsreaktion durch die Wasserstoff/Halogenid-Entfernung quantitativ vor sich. 



   Durch das oben angegebene Verfahren werden die folgenden Verbindungen erhalten : 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 

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 EMI3.1 
   4-dihydro-2 (1H)-chinoxalinon,4-Phenylacetyl-8-methyl-3, 4-dihydro-2 (lH)-chinoxalinon    4-   (0 - Phenyl-n -valeroyl) -3, 4-dihydro-2 (IH) -chinoxalinon   
 EMI3.2 
 Verbindungen, welche eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirkung und eine extrem niedrige Toxizität besitzen. 



   Viele erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen zeigen eine so bemerkenswert niedrige Toxizität, dass sie sogar bei einer oralen Verabreichung von mehr als 1000 mg/kg an   Ratten oder Mäusen praktisch   keine toxischen Symptome und ungeklärten Ausscheidungen im Kot ergeben. Dessen ungeachtet sind die Aktivitäten dieser Verbindungen viel höher als diejenigen der   1, 2-Diphenyl-3, S-dioxo-4-n-butyl-   pyrazolidine (Phenylbutazone) und der Oxyphenbutazone. Daher sind die therapeutischen Wirkungen der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen viel grösser als die von andern Präparaten. Es handelt sich folglich um merklich wertvollere Verbindungen im praktischen Gebrauch. 



   Die therapeutische Wirkung dieser erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen, von   l- (p-Chlor-   benzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure (Indomethacin) und   1,     2-Diphenyl-3, 5-dioxo-4-n-   - butyl-pyrazolidine (Phenylbutazone) sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben :

   

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 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Effekte
<tb> 50% <SEP> inhibierende <SEP> Dosis <SEP> für <SEP> therapeutische <SEP> Wirksamkeit
<tb> das <SEP> Carrageenin <SEP> Ödem <SEP> an <SEP> Rat-50% <SEP> letale <SEP> Dosis <SEP> (50% <SEP> letale <SEP> Dosis/501o)
<tb> tenhinterbeinen, <SEP> per <SEP> os <SEP> für <SEP> Ratte <SEP> per <SEP> os <SEP> inhibierende <SEP> Dosis <SEP> für
<tb> Verbindung <SEP> mg/kg) <SEP> (mg/kg) <SEP> das <SEP> Carrageenin <SEP> Ödem)
<tb> l- <SEP> (p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-
<tb> 5-methoxy-3-indolyl-essigsäure
<tb> (Indomethacin) <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> 15 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 1, <SEP> 2-Diphenyl-3, <SEP> 5-dioxo-4-n- <SEP> 
<tb> butylpyrazolidin
<tb> (Phenylbutazon) <SEP> 320 <SEP> 600 <SEP> 1, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> 4-Cinnamoyl-7-methoxy-3, <SEP> 4- <SEP> 
<tb> dihydro-2 <SEP> (lH)

  -Chinoxalinon
<tb> (erfindungsgemäss <SEP> erhältliche
<tb> Verbindung) <SEP> 120 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> > <SEP> 8, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 4-Cinnamoyl-7-chlor-3, <SEP> 4- <SEP> 
<tb> dihydro-2 <SEP> (lH)-chinoxalinon
<tb> (erfindungsgemäss <SEP> erhältliche
<tb> Verbindung) <SEP> 130 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> > <SEP> 7, <SEP> 7 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
Nach dem vorliegenden erfindungsgemässen Verfahren wurden noch viele andere   4-Acyl-3, 4-dihy-   dro-2   (lH)-chinoxalinonderivate,   ausser den in obiger Tabelle angeführten hergestellt und ihre pharmazeutische Wirksamkeit wurde im Tierversuch bestimmt. 



   Es wurde somit   gefunden, dass   viele Derivate von Verbindungen der allgemeinen Formel I der l- (p-   Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-essigsäure   (Indomethacin) und dem   l, 2-Diphenyl-3, 5-   dioxo-4-n-butylpyrazolidin (Phenylbutazon) in therapeutischer Hinsicht überlegen sind und grossen praktischen Wert besitzen. 



   Es wurde ebenso gefunden, dass diese Verbindungen eine verhältnismässig starke analgetische Aktivität (festgestellt durch die Haffner Methode) und antipyretische Aktivitäten in einem pyrogenen Test besitzen. 



   Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemässe Verfahren veranschaulichen, ohne es darauf   einzuschränken :   
Beispiel 1 : Eine Mischung aus Nl-chloracetyl-N2-cinnamoyl-5-methoxy-o-phenylen-diamin (10 g), Triäthylamin (4, 6 g) und Kaliumcarbonat (3, 3 g) in Methyl-cellosolve (70 ml) wird 6 h lang auf   800C   erhitzt. Der Niederschlag wird durch Filtrieren entfernt, das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert und mit Methanol (30 ml) gemischt. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und mit einer kleinen Menge Methanol gewaschen. Man erhält 4-Cinnamoyl-7-me-   tllOxy-3, 4-dihydro-2, (lH) -chinoxalinon (7, 3 g).

   Schmp. 233   bis   2360C.   Nach dem Umkristallisieren aus Dioxan erhält man die Kristalle in Reinform (5, 7 g), die bei 236 bis 2370C schmelzen. 
 EMI5.1 
 4 li lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Der Niederschlag wird aus einer Mischung, bestehend aus Methanol und Wasser, umkristallisiert. Man erhält 4-Phenylacetyl-7-methyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinoxalinon als gelbe Kristalle. Schmp.   148 bis 1490C.   
 EMI5.2 
 Lösung 3 h lang am Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wird'hierauf filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft.

   Der Rückstand wird aus einer Mischung, bestehend aus Methanol und Wasser, umkristallisiert, worauf man 4-Cinamoyl-7-chlor-3,4-dihydro-2(1H), cllinoxalinon als gelbe Kristalle mit einem Schmp. von 220 bis 2210C erhält. 



     Beispiel 4 :   Zu einer Lösung aus metallischem Natrium (0, 7 g) in wasserfreiem Methanol (110 ml) wird N1-(ss-Phenylpropionyl)-N2-chloracetyl-4-methoxy-o-phenylen-diamin (10,5 g) hinzugefügt und die erhaltene Lösung während 1 h unter Rühren am Rückfluss gekocht. Der Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Der Niederschlag wird aus Benzol umkristallisiert und ergibt 4-   (ss-Phenylpropionyl)-7-methoxy-3, 4-dihydro-2 (lH)-chinoxalinon.   



  Schmp. 162 bis   1640C.   
 EMI5.3 
    pie I 5 : Nach dem oben beschriebenen Verfahren wird 4- (ss-2'-Furylacryloyl) -7-methoxy-nylen-diamin (5, 4   g) und Kaliumcarbonat (1, 0 g) werden zu Methylcellosolve (50 ml) zugesetzt und die erhaltene Mischung unter Rühren während 4 h auf   900C   erhitzt. Der Niederschlag wird durch Filtrieren entfernt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Niederschlag wird aus 
 EMI5.4 
 
4- (2 r -methyl-5'-methoxy-B e i s p i e l 7: N1-phenylacetyl-N2-chloracetyl-4-methoxyphenylendiamin (10g) und Triäthylamin (4, 6 g) werden zu Methylcellosolve (70 ml) hinzugefügt und die erhaltene Mischung unter Rühren während 4 h auf 85 bis   90 C   erhitzt. Nach dem Abkühlen wird eine kleine Menge des Niederschlages durch Filtrieren entfernt.

   Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rest wird aus einer Mischung aus Methanol und Wasser umkristallisiert und man erhält 4-Phenylacetyl-7-   methoxy-3, 4-dihydro-2 (1H)-chinoxalinon   in Form von gelben Kristallen mit einem Schmp. von 152 bis   1540C.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : l. Verfahren zur Herstellung neuer 4-Acyl-3, 4-dihydro-2 (lH)-chinoxalinonderivateder allge- meinen Formel : EMI6.1 worin Rl ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, Kleinen Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Thienyl- oder Furylrest, der gegebenenfalls durch Halogen, Alkoxy-, Mtro- oder Alkylgruppen substituiert sein kann, R3 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkoxy-, eine Alkylthiooder eine Alkylgruppe und X eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffkette mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenylendiamid der allgemeinen Formel :

EMI6.2 in der RI, R2, R3und X die oben angegebene Bedeutung besitzen und Y ein Halogenatom oder einen Esterrest bedeutet, mit einer Base zur Reaktion bringt.

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel II : EMI6.3 in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels wie Alkohol oder Glykoläther vornimmt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Basen Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriumhydroxyd, Triäthylamin, Pyridin oder Natriummethylat verwendet. EMI6.4