AT283348B

AT283348B - Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten und ihren neuen Salzen

Info

Publication number: AT283348B
Application number: AT354868A
Authority: AT
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1967-04-11
Filing date: 1968-04-10
Publication date: 1970-08-10

Description


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Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von aliphatischen [l-Acyl- (indolyl- 3)]-carbonsäuren bzw. funktionellen Derivaten hievon. 



   Aliphatische   [1-Acyl- (indolyl-3) ]-carbonsäuren   der nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Art, einschliesslich der funktionellen Derivate hievon besitzen ausgeprägte antiinflammatorische und antipyretische Wirkung. 



   Es sind bereits verschiedene Verfahren zur Herstellung von   [1-Acyl- (indolyl-3) ]-carbonsäuren   bzw. funktionellen Derivaten derselben bekannt. 



   Beispielsweise kann zunächst ein Indolring synthetisiert werden, der dann N-acyliert wird, indem durch Umsetzung des Indols mit Natriumhydrid, Natriumamid oder Kaliumamid hergestellte Alkalisalze des Indols mit Säurehalogeniden, in den meisten Fällen nach dem folgenden Schema, umgesetzt werden : 
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 Diese Herstellungsweise ist sehr kompliziert und überdies ist die in der Regel erzielbare Ausbeute sehr schlecht. 



   Wenn aliphatische   (Indolyl-3)-carbonsäuren   hergestellt werden, muss die Carboxylgruppe durch Veresterung geschützt werden. Wenn in üblicher Weise der entsprechende Methyl- oder Äthylester hergestellt wird und der Ester zwecks Gewinnung der freien Säure verseift werden soll, wird gleichzeitig die N-Acylgruppe gemäss folgendem Reaktionsschema 
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 abgespalten. Aus diesem Grunde muss ein spezieller Ester, beispielsweise der tert. Butylester, hergestellt werden, dessen Herstellung allerdings sehr schwierig ist. Wie aus dem folgenden Reaktionsschema hervorgeht, ist es zwecks Herstellung der   [l-Acyl- (indolyl-3)]-carbonsäuren eribrderlich,   das Anhydrid einer aliphatischen   (Indolyl-3)-carbonsäure   mit tert.

   Butylalkohol zum entsprechenden Butylester der (Indolyl-3)carbonsäure umzusetzen, den erhaltenen Butylester am Stickstoff des Indolrestes zu acylieren und anschliessend den Ester zu verseifen, wobei während der Verseifung die Reaktionsbedingungen scharf zu überwachen sind und trotzdem nur geringe Ausbeuten erzielt werden. Das für diese Umsetzung gültige Reaktionsschema ist folgendes : 

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 herzustellen. 



   Das erfindungsgemässe neue Verfahren zur Herstellung von   aliphatischen [l-Acyl- (indolyl-3)]-carbon-   säuren bzw. funktionellen Derivaten hievon der allgemeinen Formel 
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 n welcher n gleich oder 0 oder 1, R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe mit bis zu 3 C-Atomen, eine niedere Alkoxygruppe mit bis zu 3 C-Atomen oder eine niedere Alkylthiogruppe mit bis zu 3 C-Atomen,   R     2 eine gegebenenfalls   halogen-, nieder-alkyl-, nieder-alkoxy- oder niederalkylthio-substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe oder einen gegebenenfalls halogensubstituierten 5-oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring mit einem Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoff atom als Heteroatom, R3 und R4 je für sich ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit bis zu 3 CAtomen,

     Rs   ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, und [A] eine gegebenenfalls halogensubstituierte gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenstoffkette mit bis zu 4 C-Atomen bedeutet bzw. von Salzen oder Molekularverbindungen solcher Säuren (I,   Rs   gleich Wasserstoff) mit einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Gruppe des Periodischen Systems oder mit einem organischen Amin, ist dadurch gekennzeichnet, dass ein   N1-Acyl-phenylhydrazon   der allgemeinen Formel 
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 in welcher n, R1,   R2,     R3,     R4,     Rs   und [A] die oben angegebene Bedeutung besitzen, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators, bei   40-200  C   zur aliphatischen [1-Acyl-(indolyl-3)]-carbonsäure bzw.

   einem funktionellen Derivat hievon, der Formel (I) cyclisiert wird, worauf erforderlichenfalls erhaltene Verbindungen, in welchen   Rs   eine Alkylgruppe darstellt, unter Bildung der freien aliphatischen [l-Acyl-   (indolyl-3)]-carbonsäure   (I), in we'cher   R   ein Wasserstoffatom darstellt, umgewandelt werden und gegebenenfalls Verbindungen der Formel (I), in welchen   Rs   ein Wasserstoffatom darstellt, mit einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Gruppe des Periodischen Systems bzw. mit einem Salz oder einem Hydroxyd eines solchen Metalls, oder in einem Lösungsmittel mit einem organischen Amin umgesetzt werden, um das Salz bzw. die Molekularverbindung der [1-Acyl-(indoly-3)]-carbonsäure der Formel (I)   (R   ist ein Wasserstoffatom) zu erhalten.

   Das   erfindungsgemässe   Verfahren wird vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zinkchlorid, Cuprichlorid, Borfluorid oder einer Polyphosphorsäure, in Gegenwart eines Ionenaustauschharzes oder in Gegenwart eines Schwermetallpulvers durchgeführt. Es ist jedoch nicht in allen Fällen erforderlich, einen Katalysator zu verwenden. Die Reaktionstemperatur liegt in der Regel zwischen 40 und 200   C, vorzugsweise zwischen 60 und 120  C. Die Umsetzung kann in einem der üblichen Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol oder Essigsäure, vorgenommen werden.

   Nach abgeschlossener Umsetzung kann die gewünschte Verbindung entweder durch Abdestillieren des Lösungsmittels oder durch Ausfällen mittels zugesetzten Wassers oder Petroläthers, in diesem Falle als kristalliner Festkörper, isoliert werden. 

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   Falls das erhaltene Derivat der aliphatischen   [1-Acyl- (indolyl-3) ]-carbonsäure   der tert. Butylalkoholester derselben ist, kann dieser mittels einer Arylsulfonsäure, beispielsweise   p-Toluolsulfonsäure,   in die entsprechende freie Indolylcarbonsäure übergeführt werden. Auch beim blossen Schmelzen des tert. Butylesters wird dieser zur freien   (Indolyl-3)-carbonsäure   zersetzt. In diesem Falle kann die freie (Indolyl-3)carbonsäure ohne Schwierigkeiten erhalten werden, da keine Gefahr der Abspaltung der Acylgruppe besteht.

   Falls das erhaltene Derivat der [1-Acyl-(indolyl-3)]-carbonsäure ein anderer Ester ist, kann dieser Ester im schwach sauren oder schwach alkalischen Milieu zur entsprechenden Säure hydrolysiert werden, jedoch ist es schwierig, die Säure wegen der leichten Abspaltbarkeit der 1-Acyl-Gruppe in reiner Form und mit guter Ausbeute zu erhalten (eine Ausnahme bilden lediglich noch der Benzylester und der Tetrahydropyranylester). 



   Beim Arbeiten nach dem erfindungsgemässen Verfahren können in einfacher Weise aliphatische   [1-Acyl- (indolyl-3) ]-carbonsäuren   der allgemeinen Formel (I) bzw. funktionelle Derivate hievon erhalten werden, wobei die für die Formel (I) angegebenen Substituenten beispielsweise folgende Bedeutungen besitzen können. 



     R 1 :   Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Methyl, Äthyl, Propyl, Chlor, Brom, Methylthio,   Äthylthio, Wasserstoff ;     R 2 :   Phenyl,   p-Chlorphenyl,   p-Methylphenyl, p-Methoxyphenyl, p-Methylthiophenyl, p-Bromphenyl, m-Chlorphenyl, p-Äthylphenyl, p-Äthoxyphenyl, 4-Pyridyl, 5-Chlor-2-thienyl, 3-Pyridyl, 2-Furyl,   2-Thienyl;   
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 Die so erhaltenen Verbindungen sind bereits für die Weiterverarbeitung ausreichend rein, können jedoch durch Umkristallisieren oder durch Säulenchromatographie weiter gereinigt werden. Diese Verbindungen sind nicht so stabil, als dass sie lange Zeit gelagert werden könnten. Aus wirtschaftlichen Gründen wird als Acylierungsmittel der allgemeinen Formel (IV) vorzugsweise ein Säurechlorid verwendet. 



     [1-Acyl- (indolyl-3) ]-carbonsäuren   bzw. funktionelle Derivate hievon der allgemeinen Formel (I) entstehen häufig bereits während des Acylierens eines   Nl-Acyl-phenylhydrazons   der allgemeinen Formel 
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 in welcher   R2,   [A] und n die oben angegebene Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom oder einen Esterrest darstellt, wobei insbesondere bei höherer Arbeitstemperatur das entstehende Nl-Acyl-phenylhydrazon der allgemeinen Formel 

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 gleichzeitig cyclisiert wird. Bei dieser Arbeitsweise wird vom oben angegebenen erfindungsgemässen Verfahren voll und ganz Gebrauch gemacht.

   Jedenfalls ist es nicht erforderlich, die durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (III) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (II) aus dem Reaktionsgemisch zu isolieren. 



   Im Rahmen der Erfindung können auch neue Salze bzw. Molekularverbindungen von aliphatischen 
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 wart einer geringen Menge Wasser mit etwa 0, 5 Mol Kalium- oder Natriumcarbonat oder etwa 1, 0 Mol Natrium- oder Kaliumcarbonat oder mit etwa 1, 0 Mol eines organischen Amins, beispielsweise Äthanolamin, Triäthanolamin, Diäthylaminoäthanol, Äthylendiamin, Histidin, Arginin, Lysin, Ornithin, Citrullin, Glucosamin, Dimethylaminophenyldimethylpyrazolon,   2-[p-Chlor-oc- (2-dimethylaminoäthyl) -benzyl]-pyri-   din   (Chlorpheninamin),   Ergotamin, Urotropin, Thiamin oder Pyridoxamin, umgesetzt wird. 



   Diese direkte Umsetzung der Indolylcarbonsäuren mit einem Karbonat, Bikarbonat oder organischem Amin in einem organischen Lösungsmittel liefert gegenüber bekannten Verfahren nicht nur höhere Ausbeuten, sondern macht auch die Einhaltung strenger Reaktionsbedingungen und das Arbeiten unter   Stickstoffatmosphäre   in komplizierten Geräten überflüssig, weshalb diese Methode für die Durchführung des Verfahrens im industriellen Massstab am günstigsten ist. Als Lösungsmittel kann eines der üblichen organischen Lösungsmittel ausser dem bereits erwähnten Methanol bzw. Aceton, beispielsweise auch Äthanol, verwendet werden. Hiebei wird vorzugsweise ein pH-Wert von 7, 0 eingehalten, da, wie sich zeigte, die in 1-Stellung des Indols befindliche Acylgruppe bei pH-Werten von weniger als 1 und bei pH-Werten von mehr als 9 leicht hydrolytisch abgespalten wird.

   Wasser kann hiebei in einer Menge von 20   Vol.-%   des organischen Lösungsmittels eingesetzt werden. Das gewünschte Salz kann aus dem Reaktionsgemisch durch übliche Methoden, beispielsweise durch Abdestillieren des Lösungsmittels, abgetrennt werden. 



   Es ist auch möglich, neue Erdalkalimetallsalze und Aluminiumsalze von   [l-Acyl- (indolyl-3)]-carbon-   säuren der allgemeinen Formel (I) erfindungsgemäss durch Umsetzung von löslichen Erdalkalimetallsalzen bzw. löslichen Aluminiumsalzen mit einer wässerigen Lösung eines Salzes der gewünschten   [l-Acyl- (indolyl- 3) ]-carbonsäure   herzustellen. 



   Beispiele für brauchbare Salze bzw. Hydroxyde von Metallen der ersten Gruppe des Periodischen. 



  Systems sind Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd. Wenn die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel vorgenommen wird, kann   metallisghes   Natrium oder Kalium verwendet werden, jedoch, wird dann vorzugsweise ein Natriumalkoholat oder Kaliumalkoholat verwendet. 

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   Beispiele für brauchbare Salze bzw. Hydroxyde von Metallen der zweiten Gruppe des Periodischen Systems sind Magnesiumhydroxyd, Calciumhydroxyd, Magnesiummethylat, Calciummethylat, Magnesiumchlorid und Calciumchlorid. Bei Verwendung von Magnesiumchlorid oder Calciumchlorid ist es von Vorteil, in Gegenwart von basischen Stoffen, beispielsweise Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat, zu arbeiten. 



   Beispiele für Salze und Hydroxyde von Metallen der dritten Gruppe des Periodischen Systems sind Aluminiumhydroxyd, Aluminiumsulfat und Aluminiumchlorid. Vorzugsweise wird Aluminiumsulfat oder Aluminiumchlorid verwendet und in Gegenwart eines basischen Stoffes, beispielsweise einem Alkylihydroxyd oder einem Alkalicarbonat oder einem Alkalibicarbonat, gearbeitet. 



    Beispiele für brauchbare organische Amine sind niedere Alkylamine wie n- Butylamin oder Äthylendiamin,    niedere Alkanolamine wie Äthanolamin, Dialkylaminoalkanole wie Dimethylaminoäthanol, Morpholin, Cholin, Glucosamin, Methylcyclohexylamin, Triäthylamin, Anilin,   2, 3-Xylidin   oder Piperidin. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Salze der   [1-Acyl- (indoly1-3) ]-essigsäuren   der Formel (I) zeigen im Tierversuch starke antiinflammatorische Wirkung und können wegen der äusserst geringen Nebenwirkungen und der sehr niedrigen Toxizität als antiinflammatorische Verbindungen verwendet werden. 



   Erfindungsgemäss herstellbare Natrium- oder Kaliumsalze von aliphatischen Indolylcarbonsäuren sind in Wasser so leicht löslich, dass sie zusammen mit andern injizierbaren Stoffen, wie Mannit, Glucose, Natriumchlorid, Glycin, Natriumglutamat, Dimethylaminophenyldimethylpyrazolon, Coffein, Natriumsalicylat, zu löslichen Injektionspräparaten verarbeitet werden können. Werden solche Salze in Form von Kapseln. verabreicht, so ergibt sich eine so hohe Absorptionsgeschwindigkeit, dass bereits innerhalb 30 min die maximale Konzentration im Blut erzielt werden kann. Weiters können solche Salze zu Tabletten verarbeitet werden, welche gegebenenfalls Exzipientia, wie Magnesium-Aluminat-Silikat, mit säurebindenden Eigenschaften enthalten. 



   Die   erfindungsgemäss   herstellbaren löslichen Salze aliphatischer Indolylcarbonsäuren sind in Fett sehr gut löslich, da deren   Verteilungskoeffizient   zwischen Chloroform und Wasser bei einem pH-Wert von 7 etwa 25 beträgt, und können deshalb auch zur Herstellung von Salben und Suppositorien verwendet werden. Die erfindungsgemäss herstellbare Molekularverbindung von aliphatischen Indolylcarbonsäuren mit Arginin wird bei Ultraviolettbestrahlung im Gegensatz zu andern im ausgedehnten Masse pharmazeutisch verwendeten Derivaten aliphatischer Indolylcarbonsäuren kaum verfärbt. 



   Bei Verabreichung von weniger als die Natrium- oder Kaliumsalze löslichen Salzen, beispielsweise der Aluminium- oder Calciumsalze, aliphatischer Indolylcarbonsäuren der Formel (I) können die Nebenwirkungen, wie Störungen des Magen-Darm-Kanals, verringert werden. Molekularverbindungen aliphatischer Indolylcarbonsäuren mit antipyretische oder analgetisch Wirkung besitzenden Verbindungen oder mit Harnsäure bindenden Stoffen, wie Dimethylaminophenyldimethylpyrazolon oder Urotropin, besitzen erhöhte pharmakologische Wirkung bei geringeren Nebenwirkungen und sind damit pharmakologisch besonders wertvoll. 



   Die Fig. 1, 2,3, 4,5 und 6 der Zeichnung zeigen das Infrarotabsorptionsspektrum (Einbettung in Paraffinöl, Nujol) des erfindungsgemäss erhältlichen Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-, Strontium-und Aluminiumsalzes der   [1- (p-Chlorbenzoyl) -2-methyl-5-methoxy- (indolyl-3) ]-essigsäure,   während die Fig. 7,8 bzw. 9 das   Infrarotabsorptionsspektrum   der Molekularverbindungen der [l- (p-Chlorbenzoyl)-   2-methyl-5-methoxy- (indolyl-3)]-essigsäure   mit Arginin, Dimethylaminophenyldimethylpyrazolon bzw. 



  Urotropin zeigen. Fig. 10 zeigt das Absorptionsspektrum (Nujol) der Molekularverbindung der   [l- (Nico-     tinoyl)-2-methyl-5-methoxy- (indolyl-3)]-essigsäure   mit Dimethylaminophenyldimethylpyrazolon. Fig. 11 zeigt das   Infrarotabsorptionsspektrum   (Nujol) der Molekularverbindung der [1-Cinnamoyl-2-methyl-5-   methoxy- (indolyl-3) ]-essigsäure   mit Dimethylaminophenyldimethylpyrazolon. Die Fig. 12,14 bzw. 16 zeigen das Infrarotabsorptionsspektrum (Nujol) des Natrium-, Calcium- bzw. Aluminiumsalzes der   [1-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy- (indolyl-3) ]-essigsäure,   während die Fig. 13,15 bzw. 17 das Infrarotabsorptionsspektrum (Nujol) des Natrium-, Calcium- bzw.

   Aluminiumsalzes der   [1-Cinnamoyl-2-methy1-     5-methoxy- (indolyl-3) ]-essigsäure   zeigen. 



   Die Erfindung wird im folgenden durch Ausführungsbeispiele näher erläutert. 



   Beispiel 1 : Zu einer Lösung von 14, 6 g   tert. Butyllävulinat-[ (p-methoxyphenyl) -hydrazon]   und 4, 0 g Pyridin in 200 ml Dioxan wurden tropfenweise 8, 8 g   p-Chlorbenzoy1chlorid   unter Kühlen und im Stickstoff strom zugesetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde es mit 5 g konzentrierter Salzsäure versetzt und dann 2 h auf   75-80   C   erhitzt. Nach dem Kühlen des Reaktionsgemisches wurde das Lösungsmittel abfiltriert und der Rückstand in 50 ml kaltem Wasser aufgenommen, wobei ein entstandener Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurde. 



  Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthanol wurde   tert. Butyl- {[1- (p-Chlorbenzoyl) -2-methyl-     5-methoxy- (indolyl-3)]-acetat}   in Form weisser Kristalle, Fp. = 103-104  C, erhalten. Eine Mischung von 1, 8 g des Esters und 0, 2 g porösem, pulvrigem, keramischem Material wurde auf   200-215   C   unter Stickstoff 2 h erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Produkt in Benzol gelöst und mit wässeriger Natriumbikarbonatlösung extrahiert. Die wässerige Schicht wurde mit Salzsäure schwach angesäuert. 



  Das Rohprodukt wurde aus wässerigem Aceton umkristallisiert. Es wurde   [1- (p-Chlorbenzoyl-2-methy1-     5-methoxy- (indolyl-3) ]-essigsäure   erhalten. Fp. = 152-155   C. 

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 und noch warm filtriert wurde. Das Filtrat wurde unter Kühlung stehengelassen, womit hellgelbe Kristalle von Natrium-{[1-(p-chlorbenzoyl)-2-methyl-5-metho9xy-(indolyl-3)]-acetat} erhalten wurden, die unter 
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 gestellt. 



   Beispiel 6 : Zu einer Lösung von   [l- (p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy- (indolyl-3)]-essigsäure   
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 wurde das Gemisch langsam so weit erwärmt, bis nahezu alle Kristalle aufgelöst waren. Nicht gelöste Kristalle wurden abfiltriert, worauf das Filtrat unter vermindertem Druck zu einem Rückstand eingeengt 
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 in 170 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 1, 8 g Dimethylaminoäthanol gegeben, worauf das Gemisch etwa i h erwärmt und das Lösungsmittel dann abgedampft wurde.

   Es wurden so 8, 6 g des Diäthylamino- äthanolsalzes der [1-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-(indolyl-3)]-essigsäure, Fp.=108-110  C (aus   Benzol-Petroläther-Äther),   erhalten. 
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 :7, 1 g Benzoylchlorid tropfenweise zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch zunächst 2 h unter Rühren gekühlt und dann 1   h unter Rückfluss erhitzt   wurde. Nach dem Kühlen wurde der entstandene Niederschlag abfiltriert und das Filtrat zu einem Rückstand eingeengt, der über Silikagel chromatographiert und mit Äthylacetat eluiert wurde. Nach dem Abdampfen des Äthylacetats unter vermindertem Druck wurde Äthyllävulinat-[N1-benzoyl-p-methoxyphenylhydrazon] in Form einer gelben öligen Substanz erhalten. 



    Infrarotabsorptionsspektrum : Paraffin r Maximal-') : 1730, 1650   Analyse :
Berechnet   : 7, 60%   N
Gefunden   : 7, 38%   N
Zu einer Lösung von 7, 4 g Äthyllävulinat-(N1-benzoyl-p-methoxyphenyl-hydrazon) in 50 ml Äthanol wurden 2 g konzentrierter Salzsäure gegeben, worauf das Gemisch 1, 5 h auf   Rückfluss   erhitzt wurde. 
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 der in 100 ml Äther aufge-Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zu einer öligen Substanz eingeengt wurde, die in Benzol gelöst wurde.

   Die erhaltene Lösung wurde gewaschen und getrocknet, worauf sie über Silikagel chromato- 
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 { [l-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-Beispiel 11 : Zu einer Suspension von 7, 0 g [1-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-(indolyl-3)]-essigsäure in 120 ml Wasser wurde eine Lösung von 1, 6 g Natriumbikarbonat in 30 ml Wasser gegeben, wobei der pH-Wert auf 7, 0-7, 5 gehalten wurde. Anschliessend wurde   li   h bei der gleichen Temperatur gerührt. Hiebei entstandener Festkörper wurde abfiltriert, worauf das Filtrat mit Aktivkohle behandelt und dann zu einem Rohprodukt eingeengt wurde, das durch Umkristallisieren aus Wasser gelbe Kristalle von Natrium-{[1-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-(indolyl-3)]-acetat}, Fp.=267  C (Zersetzung), lieferte. 



    Infrarotabsorptionsspektrum :    
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Beispiel 12 : Zu einer Suspension von 14, 7 g [1-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-(indolyl-3)]-essigsäure in 70 ml absolutem Methanol wurde tropfenweise eine Lösung von 0, 42 g Kalium- (tert. butoxyd) in 95 ml tert. Butylalkohol gegeben, wobei der pH-Wert auf 7-8 gehalten wurde. Nach abgeschlossener Zugabe wurde bei Raumtemperatur etwa 1/2 h weiter gerührt. Durch Aufarbeitung des Reaktionsgemisches in der in Beispiel 11 angegebenen Weise wurden 13, 5 g   Kalium- {[1-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-     (indolyl-3)]-acetat}   in Form gelber Kristalle, Fp.   = 260'C (Zersetzung),   erhalten. 



    Infrarotabsorptionsspektrum :    
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In analoger Weise wurden aus 7, 0 g   [l-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy- (indolyl-3)]-essigsäure   und   1,   8 g N,N-Dimethylaminoäthanol 7,8 g des N,N-Dimethylaminoäthanolsalzes der [1-Cinnamoyl-2-methyl-   5-methoxy" (indolyl-3)]-essigsäure   in Form gelber Kristalle Fp.   = 103-104'C, hergestellt.   



    Infrarotabsorptionsspektrum :    
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Beispiel 13 : Zu einer Lösung von 10 g   [1- (p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy- (indolyl-3) ]-essigsäure   in 50 ml Aceton wurde eine   Lösung   von 2, 4 g Natriumbikarbonat in 5 ml Wasser gegeben, worauf die Mischung unter Rühren so lange erwärmt wurde, bis kein Kohlendioxyd mehr entwich.

   Nach abgeschlossener Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch zu einem Rückstand eingeengt, der beim Umkristallisieren aus Äthanol-Äther 10, 1 g schwach gelblich gefärbter Kristalle von   Natrium- { [l- (p-chlor-   benzoyl)-2-methyl-5-methoxy-(indolyl-3)]-acetat} lieferte,   Fp. = 2350 C (Zersetzung). 0  
In analoger Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt :
Natrium-{[1-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-(indolyl-3)]-acetat} in Form gelber Kristalle mit einem 
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Beispiel 14 : In 50 ml Aceton wurden 10 g (0, 028 Mol) [l- (p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-   (indolyl-3)]-essigsäure   und 2, 8 g (0, 028 Mol) Kaliumbikarbonat und 5 ml Wasser gelöst.

   Das Reaktionsgemisch wurde in   ähnlicher   Weise aufgearbeitet wie in Beispiel 13 und lieferte mit 97% iger Ausbeute 10, 8 g blassgelber Kristalle von Kalium-{[1-(p-chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-(indolyl-3)]-acetat}; Fp.   =128-131 C.   



   Beispiel 15 : In 100 ml Wasser wurden 10 g   Natrium- [l- (p-chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-     (indolyl-3)]-acetat   gelöst, worauf der Lösung so lange eine wässerige Lösung von Magnesiumchlorid zugesetzt wurde, bis keine Abscheidung von Kristallen mehr beobachtet werden konnte. Die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser und Äthanol gewaschen und schliesslich getrocknet. Es wurde so Magnesium-{[N-(p-chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-(indolyl-3)]-acetat} in Form weisser Kristalle erhalten. 



   Ähnlich wie oben wurde das Calciumsalz (blassgelbe Kristalle) und das Strontiumsalz (gelbe Kristalle) der   [l- (p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy- (indolyl-3)]-essigsäure,   das   Calcium- {L 1-nicotinoyl-2-methyl-.   



    5-methoxy- (indolyl-3)]-acetat},   gelbe Kristalle,   Fp. = 185-190  C   (Zersetzung), und das Calcium- {[1-(cinnamoyl)-2-methyl-5-methoxy-(indolyl-3)]-acetat}, gelbe Kristalle, hergestellt. 



   Beispiel 16 : 10 g Natrium-{[1-(p-chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-(indolyl-3)]-acetat} wurden in 20 ml Wasser gelöst, worauf der erhaltenen Lösung eine Lösung von wässerigem Aluminiumchlorid zugesetzt wurde, bis keine Abscheidung von Kristallen mehr beobachtet werden konnte. Die erhaltenen 
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   [l- (p-chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy- (indolyl-3)]-acetat}Beispiel 17 : Eine Mischung von 10 g (0, 028 Mol) [1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-(indolyl-   3)]-essigsäure, 6, 5   g (0, 028 Mol) Dimethylaminophenyldimethylpyrazolon und 75 ml Aceton wurde bis zur abgeschlossenen Umsetzung erwärmt, worauf das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck 
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   In der gleichen Weise wurden auch Molekularverbindungen der [l- (Nicotinoyl)-2-methyl-5-methoxy-   (indolyl-3)]-essigsäure   (gelbe Kristalle) und der   [l- (Cinnamoyl)-2-methyl-5-methoxy- (indolyl-3)]-essig-   säure (gelbe Kristalle) hergestellt. 



   Beispiel 18 : Eine Mischung aus 10 g (0, 028 Mol)   [l- (p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy- (indolyl-     3)]-essigsäure, 3, 9   g (0, 028 Mol) Urotropin und 75 ml Methanol wurde bis zur abgeschlossenen Umsetzung erwärmt, worauf das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zu einem Rückstand eingeengt wurde, der beim Trocknen die Molekularverbindung der   [l- (p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy- (indolyl-3)]-   essigsäure mit Urotropin in Form gelber Kristalle lieferte. 



   Beispiel 19 :
Präparat   l :   
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<tb> 
<tb> Natrium-{[1-(p-chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-(indolyl-3)]-acetat} <SEP> ................... <SEP> 10,0 <SEP> g
<tb> Aluminar-silikat <SEP> ....................................................................... <SEP> 104,4 <SEP> g
<tb> Calcium-carboxymethylcellulose <SEP> ......................................................... <SEP> 6, <SEP> 3 <SEP> g
<tb> Talkum....................................................................... <SEP> 3, <SEP> 8 <SEP> g
<tb> Magnesiumstearat <SEP> .......................................................................

   <SEP> 0,6 <SEP> g
<tb> 125, <SEP> 1 <SEP> g
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
Eine Mischung aus 71, 6 g des Aluminat-silikats und 10 g des Natriumsalzes wurde durch ein Sieb gepresst, worauf weitere 32, 8 g Aluminat-silikat,   6, 3   g Calcium-carboxymethylcellulose,   3, 8   g Talkum und 0, 6 g Magnesiumstearat zugesetzt wurden. Die erhaltene Mischung wurde direkt zu Tabletten verpresst. 



   Präparat 2 :
50 mg des Natriumsalzes bzw. des Kaliumsalzes wurden mit 450 mg eines Exzipiens wie Mannit, Glukose, Natriumchlorid, Glycin, Natriumglutaminat oder Natriumsalicylat, homogen vermischt, worauf das Gemisch in geeigneter Weise stabilisiert wurde, um ein lösliches Injektionspräparat zu erhalten. 



   Das erhaltene Präparat wurde, in Ampullen abgefüllt, bei   50  C   auf seine Beständigkeit geprüft. 
 EMI10.1 
 

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten der allgemeinen Formel EMI10.2 EMI10.3 mit bis zu 3 C-Atomen, eine niedere Alkoxygruppe mit bis zu 3 C-Atomen, oder eine niedere Alkylthiogruppe mit bis zu 3 C-Atomen, R eine unsubstituierte oder halogen-, niederalkyl-, niederalkoxy- oder niederalkylthio-substituierte Phenylgruppe oder Naphthylgruppe oder ein unsubstituierter oder halogensubstituierter 5gliedriger oder 6gliedriger heterocyclischer Ring mit einem Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom als Heteroatom, R3 und R4 je für sich ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit bis zu 3 C-Atomen, R5 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und [A] eine unsubstituierte oder halogensubstituierte gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenstoffkette mit bis zu 4 C-Atomen bedeutet bzw.

zur Herstellung von neuen Salzen oder Molekularverbindungen von Verbindungen der Formel (I), worin R5 für ein Wasserstoff atom steht, mit einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Gruppe des Periodischen Systems oder mit einem organischen Amin, dadurch gekenn- EMI10.4 EMI10.5 EMI10.6 <Desc/Clms Page number 11> entsprechende [1-Acyl- (indolyl-3) ]-carbonsäure (R5 gleich Wasserstoff) übergeführt werden und gewünschtenfalls erhaltene Verbindungen der Formel (I), in welcher R5 ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Gruppe des Periodischen Systems oder mit einem Salz oder einem Hydroxyd eines solchen Metalls oder schliesslich in einem Lösungsmittel mit einem organischen Amin in das entsprechende Salz bzw. die entsprechende Molekularverbindung übergeführt werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen Salzen bzw. Molekularverbindungen von Indolderivaten der allgemeinen Formel (I), in welcher R ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass die [1-Acyl- (indolyl-3) ]-carbonsäure (I, RS gleich Wasserstoff) in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Aceton oder Methanol, und in Gegenwart einer geringen Menge Wassers mit etwa 0, 5 Mol Natrium- oder Kaliumkarbonat oder etwa 1 Mol Natrium-oder Kaliumkarbonat oder etwa 1 Mol eines organischen Amins, beispielsweise Äthanolamin, Triäthanolamin, Diäthylaminoäthanol, Äthylendiamin, Histidin, Arginin, Lysin, Ornithin, Citru.

Ilin, Glucosamin, Dimethylaminophenyldimethylpyrazolon, 2-[p-Chlro-α-(2-dimethylaminoäthyl)-benzyl]-pyridin (Chlorpheniramin), Ergotamin, Urotropin, Thiamin oder Pyridoxamin, pro Mol Indolylcarbonsäure umgesetzt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen Erdalkalimetallsalzen oder Aluminiumsalzen von Indolderivaten der allgemeinen Formel (I), in welcher RI ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass ein gemäss Anspruch 2 erhaltenes lösliches Salz einer [l-Acyl- (indolyl-3)]-carbon- säure mit einem löslichen Erdalkalimetallsalz oder einem löslichen Aluminiumsalz umgesetzt und das ausgefallene gewünschte Erdalkali-oder Aluminiumsalz isoliert wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen Salzen von Indolderivaten der allgemeinen Formel EMI11.1 in welcher RI eine Alkoxygruppe mit bis zu 3 C-Atomen, R5 ein Alkalimetallatom oder eine organische Ammoniumgruppe und R6 ein Halogenatom darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass eine Indolcarbonsäure der allgemeinen Formel EMI11.2 EMI11.3 oder einem organischen Amin umgesetzt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung neuer Salze von Indolderivaten der allgemeinen Formel EMI11.4 <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 tuierte Phenylgruppe oder Naphthylgruppe oder ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring mit Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel als Heteroatom und Rs ein Metall der ersten, zweiten oder dritten Gruppe des Periodischen Systems oder eine Ammoniumgruppe eines organischen Amins ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Indolcarbonsäure der allgemeinen Formel EMI12.2 in welcher R R2, R R und A die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Metall der ersten,

zweiten oder dritten Gruppe des Periodischen Systems oder mit einem Salz oder einem Hydroxyd eines solchen Metalls oder schliesslich in einem Lösungsmittel mit einem organischen Amin in das entsprechende Salz bzw. in die entsprechende Molekularverbindung übergeführt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung neuer Salze von Indolderivaten der allgemeinen Formel EMI12.3 in welcher R und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und RI ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit bis zu 3 C-Atomen oder eine Alkoxygruppe mit bis zu 3 C-Atomen und Rs ein Metall der ersten, zweiten oder dritten Gruppe des Periodischen Systems oder der Ammoniumrest eines organischen Amins ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Indolcarbonsäure der allgemeinen Formel EMI12.4 in welcher R, R und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Metall der ersten,

zweiten oder dritten Gruppe des Periodischen Systems oder mit einem Salz oder einem Hydroxyd eines solchen Metalls oder schliesslich in einem Lösungsmittel mit einem organischen Amin in das entsprechende Salz bzw. die entsprechende Molekularverbindung übergeführt wird. <Desc/Clms Page number 13> 7.

Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Indolderivaten der allgemeinen Formel EMI13.1 in welcher R1, R, R und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R6 ein Wasserstoff- EMI13.2 EMI13.3 EMI13.4 EMI13.5 in welcher R R5 und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R2 eine unsubstituierte oder halogen-, niederalkyl-, niederalkoxy- oder niederalkylthio-substituierte Phenylgruppe oder Naphthylgruppe oder ein 5gliedriger oder 6gliedriger heterocyclischer Rest mit Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff als Heteroatom ist, dadurch gekennzeichnet, dass ein Nl-Acyl-phenylhydrazon der allgemeinen Formel EMI13.6 EMI13.7 <Desc/Clms Page number 14> 9.

Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Indolderivaten der allgemeinen Formel EMI14.1 in welcher R1, R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass ein Nl-Acyl-phenylhydrazon der allgemeinen Formel EMI14.2 EMI14.3 EMI14.4 EMI14.5 meinen Formel R2COX, (IV) in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom oder, gemeinsam mit der angrenzenden CO-Gruppe, einen Esterrest darstellt, cyclisiert wird.