Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-3-oxypyridinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-3-oxypyridinen.
Diese 2-Methyl-3-oxypyridine sind wertvolle Zwischenprodukte und sind nützlich bei der Synthese von Verbindungen, wie Vitamin BÇ und seine Derivate. Die gegenwärtig zugänglichen Verfahren zur Herstellung des Vitamins BG und der zu dessen Herstellung nützlichen Zwischenprodukte umfassen vielstufige Verfahren, welche in einem kommerziellen Masstabe schwer durchzuführen sind.
Die Aufgabenstellung, die der vorliegenden Erfindung zugrunde liegt, besteht in der Schaffung eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung von 2 Methyl-3-oxypyridinen, mit Substituenten in den Stellungen 4 und 5 und welche Substituenten sich leicht in die Oxymethyl-Substituenten umwandeln lassen ; ferner besteht die Aufgabe in der Schaffung einer passenden Methode für die Herstellung des Vitamins Be.
Gemäss der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, dass die 2-Methyl-3-oxypyridine leicht und zweckmässig durch Reaktion der 4-Methyl-5-hydrocarbonoxy-oxazolen mit einer äthylenischen Verbindung hergestellt werden können. Diese Reaktion ist besonders für die Herstellung von 4, 5-disubstituierten Derivaten des 2-Methyl-3-oxypyridins, durch Reaktion der 1, 2-disubstituierten äthylenischen Verbindungen mit dem Oxazol, geeignet. Die Reaktion für die Herstellung solcher substituierter Derivate kann strukturmässig wie folgt veranschaulicht werden :
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In Ubereinstimmung somit mit dem oben angeführ- ten Fliess-Schema wird das Oxazol mit der äthyleni- schen Verbindung, unter Bildung des entsprechenden 4, 5-disubstituierten 2-Methyl-3-oxypyridins, umgesetzt.
In den oben beschriebenen Reaktionen bedeutet der Substituent R des Oxazolteiles eine Kohlenwasserstoffgruppe. Das erfindungsgemässe Verfahren kann mit verschiedenen 4-Methyl-5-hydrocarbonoxyoxazolen durchgeführt werden, obschon im allgemeinen bevorzugt wird, Oxazole zu verwenden, welche eine Hydrocarbongruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen enthalten, da solche Verbindungen meistens bequem hergestellt werden können und unter optimalen Bedingungen hohe Ausbeuten der gewünschten 2-Methyl-3-oxypyridin-Verbindungen liefern.
Oxazole, in welchen der Hydrocarbon-Substituent eine Niederalkylgruppe, von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Amyl und Octyl, ein heterocyclisches Alkyl, wie Tetrahydrofurfuryl, eine Aralkylgruppe, wie Benzyl, Phenyläthyl und Phenylpropyl, oder eine Arylgruppe, wie Phenyl, Cresyl und ähnliches, ist, sind als bevorzugte Oxazole zu betrachten und welche mit Vorteil im erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden können.
Die äthylenischen Verbindungen, welche mit dem Oxazol, unter Bildung der gewünschten Pyridin-Verbindungen, zur Reaktion gebracht werden können, sind jene, in welchen A und B der oben angeführten Formel eine Kohlenstoff-substituierte Gruppe, wie COOH, CHO, CONH2, COOR, COX, CH, OR,, CN, CH2X, CH, CH, OH und CH2NHR1, ist, worin R ein Hydrocarbon-Substituent, vorteilhafter- weise mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ist und X für ein Halogen steht. In einer andern Alternative kön- nen A und B zusammen in einem heterocyclischen Ring, durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, verbunden sein.
Gemäss einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine äthylenische Verbindung, wie Malein-oder Fumarsäure oder ein Derivat derselben, wie ein Ester oder Anhydrid, mit dem Oxazol zur Reaktion gebracht, wobei das entsprechende 4, 5disubstituierte 2-Methyl-3-oxypyridin erzeugt wird.
Falls z. B. Maleinsäureanhydrid, Maleinsäure oder Fumarsäure mit dem Oxazol umgesetzt wird, erhält man das 2-Methyl-3-oxy-4, 5-dicarboxypyridin. Dieses Produkt kann gemäss bekannten Methoden in das Vitamin B6 konvertiert werden. Falls anderseits das Oxazol mit einem Mono-oder Diester der Malein-oder Fumarsäure reagieren gelassen wird, erhält man das entsprechende Ester des 4, 5-Dicarboxy2-methyl-3-oxypyridins, welches gleichfalls in das Vitamin B6 mit Hilfe bekannter Methoden konvertiert werden kann.
In ähnlicher Weise können Derivate der Fumarsäure oder Maleinsäure, wie Fumaronitril oder Fumarylchlorid, Maleonitril und ähnliche, mit dem Oxazol umgesetzt werden, wobei die entsprechenden 2-Methyl-3-oxypyridine, mit Substituenten in den Stellungen 4 und 5, erhalten werden, welche als Zwischenprodukte bei der Herstellung des Vitamins B6 und der verwandten Pyridin-Verbindungen nützlich sind.
In tJbereinstimmung mit einer weiteren, spezifischen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, dass die Furan-Verbindung, das 2, 5-Dihydrofuran, ebenfalls mit dem 4-Methyl-5hydrocarbonoxy-oxazol, unter Bildung des inneren Äthers des Vitamins B6, mittels bekannter Methoden, umgesetzt werden.
Gemäss einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann Butendiol mit dem 4 Methyl-5-hydrocarbonoxy-oxazol, unter direkter Bildung des Vitamins B,, reagiert werden.
Die Reaktion zwischen dem Oxazol und der äthylenischen Verbindung wird auf diese Weise durchgeführt, dass man ein Gemisch der Reaktionsteilnehmer, während einer zur Beendigung der Reaktion genügenden Zeit, in innige Berührung bringt.
Die Reaktion der äthylenischen Verbindung und des Oxazols kann so zu Ende geführt werden, dass man die Reaktionsteilnehmer bei Zimmertemperatur stehen lässt oder dass man das Reaktionsgemisch auf passende Weise auf eine Temperatur bis etwa 200 C erhitzt, um die Reaktion zu beschleunigen und die Bildung der gewünschten Pyridin-Verbindung zu beenden. Im allgemeinen kann die Reaktion mit einem aktiven Dienophil, wie Maleinsäureanhydrid, bei Zimmertemperatur durchgeführt werden. Falls unaktivierte Dienophile, wie Dihydrofuran, Butendiol und ähnliche verwendet werden, muss das Reaktionsgemisch auf 150-200 C, um die Reaktion auf eine annehmbare Geschwindigkeit zu bringen, erwärmt werden.
Die Bildung des substituierten Pyridins kann in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels für die Reaktionsteilnehmer, wie Methanol, Benzol und ähn- liche, durchgeführt werden, obschon die Gegenwart eines solchen Lösungsmittels für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens nicht wesentlich ist.
Bei der erfindungsgemässen Herstellung der 2 Methyl-3-oxypyridin-Verbindungen ist das erste Produkt, das sich bei der Reaktion des Oxazols und einiger äthylenischer Verbindungen, unter gewissen Bedingungen, bildet, scheinbar ein Additionsprodukt, welches durch die Strukturformel :
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veranschaulicht werden kann und in welcher Formel R, A und B dieselbe Bedeutung haben wie oben angeführt. Dieses Additionsprodukt bildet sich scheinbar als Reaktionsprodukt, falls gewisse äthylenische Verbindungen, wie Maleinsäureanhydrid, mit dem Oxazol bei niedrigen Temperaturen reagiert werden und wird, unter Bildung der gewünschten 2-Methyl3-oxypyridine, falls dieses Reaktionsprodukt mit Säure behandelt wird, gespalten. Falls die Kondensation der äthylenischen Verbindung mit dem Oxazol bei höheren Temperaturen, z.
B. bei 100 C oder oberhalb, durchgeführt wird, scheint das Additionsprodukt bei diesen Reaktionsbedingungen schon thermisch gespalten zu sein.
Es soll bemerkt werden, dass diese Erklärung des Reaktionsmechanismus, bei welchem als Zwischenprodukt das Additionsprodukt erscheint, auf unseren eigenen Kenntnissen aufgebaut ist, was nicht verhindern soll, dass auch weitere Experimente durchgeführt werden sollen, die zeigen würden, dass die angenommene Struktur des Additionsproduktes in der Tat nicht richtig ist. Wir wollen uns somit nicht an diese theoretischen Betrachtungen binden, welche hauptsächlich als Mittel zum bessern Verständnis der vorliegenden Erfindung vorgebracht wurden.
Beispiel 1
Nach Vermischen von 1, 27 g, d. i. 0, 01 Mole, 4-Methyl-5-äthoxy-oxazol, 0, 98 g, 0, 01 Mole, Maleinsäureanhydrid und 2, 5 ml trockenem Benzol erscheint eine gelbe Farbe, wobei sich Wärme entwikkelt, die ein Kühlen erfordert. Nach 4-5 Minuten hört die Wärmeentwicklung auf und die Farbe verblasst. Das Gemisch wird dann bei Rückfluss wäh- rend etwa 18 Stunden erhitzt, wonach das Lösungs- mittel dekantiert und der Rückstand mit einer kleinen Menge Wasser behandelt wird. Das resultierende Gemisch wird dann durch Zugabe von Athanol und Benzol getrocknet und azeotopisch destilliert. Zum Rückstand werden dann 40 ml Athanol zugesetzt und die Lösung mit gasförmigem HC1 gesättigt.
Die saure Lösung wird dann während 3Va Stunden bei Rück- fluss behandelt. Nach Kühlen wird das Lösungsmittel abgedampft und der teilweise kristalline Rückstand, welcher Diäthyl-2-methyl-3-oxypyridin-4, 5-dicarboxylat-hydrochlorid enthält, wird in die freie Base durch Reaktion mit wässerigem Natriumbicarbonat überführt. Die resultierende Lösung wird dann mit Ather extrahiert und die Ätherextrakte über Magnesiumsulfat getrocknet.
Die Ätherlösung, welche Diäthyl-2-methyl-3-oxy- pyridin-4, 5-dicarboxylat enthält, wird mit 0, 5 g Lithiumaluminiumhydrid behandelt, was zu einer heftigen Reaktion führt. Das resultierende Gemisch wird während 2 Stunden gemischt und dann über Nacht stehen gelassen. Der Uberschuss an Hydrid wird anschliessend durch Zugabe von Athanol und dann Wasser zersetzt. Die Atherschicht wird entfernt, und die wässerige Schicht wird mit Kohlendioxyd gesättigt. Nach Filtrieren wird die Lösung zur Trockne abgedampft und der Rückstand dreimal mit heissem Athanol extrahiert und in die äthanolischen Extrakte gasförmiges HC1 durchgeleitet.
Nach Stehenlassen der angesäuerten äthanolischen Lösung während 2 bis 3 Stunden scheiden sich Kristalle von Vitamin B, HCI ab und werden durch Filtrieren gewonnen.
Die infraroten und ultravioletten Spektra ebenso wie der Schmelzpunkt sind identisch mit jenen eines authentischen Vitamins B, HC1.
Beispiel 2
Ein Gemisch von 1, 27 g, 0, 01 Mole, 4-Methyl 5-äthoxy-oxazol, 0, 98 g, 0, 01 Mole, Maleinsäure- anhydrid und 2, 5 ml von trockenem Benzol wird reagieren gelassen, wobei die Temperatur unterhalb 30 C, bis zur Beendigung der Reaktion, was etwa 20 Minuten dauert, gehalten wird. Das resultierende Reaktionsgemisch enthält das Additionsprodukt, welches hygroskopisch ist. Das Infrarotspektrum, die niedrige Flüchtigkeit und das Fehlen des U. V.-Ab- sorptionsspektrums oberhalb von 220 ntt zeigen an, dass keine der Ausgangsmaterialien in bedeutenden Mengen anwesend sind. Zu dem resultierenden, das Reaktionsprodukt enthaltenden Reaktionsgemisch werden 35 ml Athanol zugesetzt.
Diese Lösung wird dann mit gasförmigem trockenem HC1 gesättigt und die angesäuerte Lösung bei Rückfluss bei etwa 151/2 Stunden erhitzt. Nach Kühlen wird das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt und der Rückstand durch Zugabe einer wässerigen Natriumbicarbonat-Lösung neutralisiert. Die resultierende Lösung wird dann dreimal mit Äthyläther extrahiert. Der wässerige Teil wird mit HC1 auf Congorot angesäuert. Nach Stehenlassen scheiden sich Kristalle eines Monoäthylesters von 2-Methyl-3-oxypyridin-4, 5-dicarbonsäure aus und werden durch Filtrieren gewonnen. Schmelzpunkt 252 C (zersetzt sich).
Die Ätherextrakte werden nach Trocknen über Magnesiumsulfat filtriert und eingedampft, wobei ein teilweise kristalliner Rückstand erhalten wird. Der durch Filtrieren separierte kristalline Teil besteht aus Athyl-2-methyl-3-oxypyridin-5-carboxylat.
Der nach Entfernen des kristallinen Teiles erhaltene ölige Rückstand wird bei 0, 15 mm Hg und 105-120 C destilliert, und es wird der Diäthylester von 2-Methyl-3-oxy-4, 5-dicarboxypyridin erhalten.
Dieses Produkt wird in das Hydrochlorid auf diese Weise überführt, dass man es in einem Gemisch von Athyläther und Äthanol löst und durch die Lösung gasförmiges HCl leiten lässt. Nach Rekristallisieren aus Athanol-Athyläther weist das Produkt einen Schmelzpunkt von 140-144 C auf. Nach Durchführung einer milden Hydrolyse, mit verdünntem wässerigem Natriumhydroxyd, während 5 Minuten, und nach Ansäuern, kristallisiert ein Monoäthylester von 2-Methyl-3-oxy-4, 5-carboxy-pyridin mit dem Schmelzpunkt von 203-205 C (zersetzt sich) aus, welcher verschieden ist von dem oben erhaltenen.
Falls das Diäthylester-hydrochlorid mit wässerigem Natriumhydroxyd während 15 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt wird und man das resultierende Reaktionsgemisch kühlt und auf Congorot ansäuert, kristallisiert die Dicarbonsäure von 2-Methyl-3-oxy4, 5-dicarboxy-pyridin aus, welche durch Filtrieren gewonnen werden kann.
Nach Behandlung des Diathylester-hydrochlorids mit Lithiumaluminiumhydrid, wie in der Literatur beschrieben, erhält man das Vitamin Bc-hydrochlorid mit dem Schmelzpunkt von 203, 5-205 C (zersetzt sich).
Beispiel 3
Ein Gemisch von 1, 27 g, 0, 01 Mole, 4-Methyl5-äthoxy-oxazol und 3, 5 g, 0, Q2 Mole, Diäthylmaleat wird bei 50-60 C während 2 Stunden erhitzt. Nach Kühlen auf 0 C gibt man 10 ml Athanol und 2 ml einer 9-m äthanolischen HCl-Lösung zu und entfernt die Lösungsmittel unter reduziertem Druck. Der so erhaltene Rückstand, welcher den Diäthylester von 2-Methyl-3-oxy-4, 5-dicarboxy-pyridin enthält, wird mit 25 ml Ather aufgeschlämmt und filtriert ; der Filterkuchen wird dann mit 2mal 10 ml Ather gewaschen.
Der so erhaltene Diäthylester von 2-Methyl3-oxy-4, 5-dicarboxy-pyridin-hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 132-138 C.
Beispiel 4
Nach Reagierenlassen von Diäthylfumarat mit 4-Methyl-5-äthoxy-oxazol, gemäss der in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren, erhält man den Diäthyl- ester von 2-Methyl-3-oxy-4, 5-dicarboxy-pyridin-HCI.
Beispiel 5
Eine kleine Portion eines Gemisches von 0, 254 g 4-Methyl-5-äthoxy-oxazol, 2, 804 g von 2, 5-Dihydrofuran und 0, 01 g Hydrochinon wurde in einem verschmolzenen Glasrohr bei 150 C während 6 Stunden erhitzt. Nach Kühlen wird das Rohr geöffnet und der Gehalt mit einer kleinen Menge an Athanol herausgespült. Eine Portion dieser Lösung wird auf einen Papierstreifen aufgegossen und 15 Minuten in Chloroform-Formamid chromatographiert ; der Chloroform ist die mobile Phase und das Formamid ist die statio näre Phase. Das Papier wird dann bei 90 C unter reduziertem Druck getrocknet und der U. V.-Absorp tionsfleck wird mit 4, 00 ml von 0, 1-n HC1 eluiert.
Das U. V.-Spektrum der resultierenden Lösung entspricht genau jenem des inneren Äthers des Vitamins BG. In einer andern Alternative kann das Produkt, durch Kühlen des Reaktionsrohres und Gewinnen des ausgefallenen Produktes durch Filtrieren, isoliert werden.
Beispiel 6
Zu 0, 88 g, 0, 01 Mole, 2-Buten-1, 4-diol werden 1, 27 g, 0, 01 Mole, 4-Methyl-5-äthoxy-oxazol zugesetzt und das resultierende Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur während 15 Stunden stehen gelassen. Dieses Reaktionsgemisch wird dann in Stickstoff auf 199 C erhitzt und dann abkühlen gelassen.
Das Infrarot-Spektrum einer Probe dieses Reaktionsgemisches zeigt an, dass sich das 6, 01, u Oxazolband verkleinert hat. In diesem Punkt werden 20 ml Äthanol zum Gemisch zugegeben und die resultierende Lösung mit gasförmigem HC1 gesättigt. Nach Rück- flussbehandlung der Lösung während 15 Minuten wird das Athanol abgedampft. Eine kleine Menge des Äthanols wird dann zugesetzt und dann, zwecks Entfernung des tlberschusses an HC1, abgedampft.
Dieser Vorgang wird nochmals wiederholt und der Rückstand in 5 ml Wasser gelöst und ein Teil der Lösung der Papierchromatographie, zwecks Nachweis und Separierung des Vitamins B, im System n-Butanol gegenüber einem wässerigen Phosphat mit pH 7, unterworfen. Jene Portion, welche im Papierchromatogramm dem Vitamin BG-Fleck entspricht, wird mit Wasser eluiert. Das Ultraviolett-Spektrum der so erhaltenen, sowohl sauren als auch basischen Lösung entspricht jenem, welches für das Vitamin BG bekannt ist.
Beispiel 7
Ein Gemisch von 1, 27 g, 0, 01 Mole, 4-Methyl 5-äthoxy-oxazol, 0, 97 g, 0, 011 Mole, 2-Buten-1, 4diol und eine Spur ( < 1 mg) von Hydrochinon wird erhitzt und bei etwa 200 C während 2 Stunden in einer Stickstoff-Atmosphäre aufrechterhalten. Das resultierende Reaktionsgemisch wird, gemäss der in Beispiel 6 beschriebenen Methode, aufgearbeitet. Es wurde gefunden, dass die wässerige Lösung das Vitamin Bss enthält, was durch einen biologischen Versuch bestimmt wurde.
Beispiel 8
Ein Gemisch von 1, 27 g, 0, 01 Mole, 4-Methyl 5-äthoxy-oxazol, 0, 97 g, 0, 011 Mole, 2-Buten-1, 4diol, einer Spur ( < 1 mg) Hydrochinon und 58 ml 1, 2-Dimethoxyäthan wird bei 100 C, unter einem Druck von etwa 10 kg/cm2 während etwa 3 Tagen, erhitzt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird filtriert und eingedampft. Das Infrarot-Spektrum des Rückstandes zeigt ein merkbares Absinken des 6, 01, u Oxazolbandes. Danach wird der Rückstand in 15 ml 0, 1-n HC1 gelöst und die resultierende Lösung auf dem Dampfbad während 30 Minuten erhitzt.
Die Lösung wird dann auf ein pH von 7, 5 mit Natriumcarbonat eingestellt und ein Teil der Lösung der Papierchromatographie, gemäss dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren, unterzogen. Durch Eluieren des Fleckes, welcher dem Vitamin BG entspricht, mit 0, 1-n HCl-Lösung, erhält man eine Lösung, welche das Vitamin BG enthält, wie durch das U. V. Spektrum bestimmt und durch biologische Versuche bestätigt wurde.
Beispiel 9
1, 016 g, 0, 008 Mole, 4-Methyl-5-äthoxy-oxazol und 11, 216 g, 0, 016 Mole, 2, 5-Dihydrofuran wurden in eine 22-ml-Paar-Peroxydbombe gefüllt und bei 175 C während 3 Stunden erhitzt. Nach Kühlen wurde die Bombe geöffnet und der kristalline innere Ather des Vitamins B, durch Filtrieren gewonnen.
Das filtrierte Produkt wurde mit 5 ml kaltem 2, 5 Dihydrofuran gewaschen und in einem Vakuumofen bei 80 C getrocknet.
Beispiel 10
41, 0 g, 0, 53 Mole, Fumaronitril und 52, 5 ml wasserfreies Methanol wurden in einen 500 ml, mit einem Thermometer, Rückflusskondensator, Tropftrichter und Rührer versehenen 4-Halsrundkolben gefüllt. Zu dem gerührten methanolischen Nitrilbrei wurden 66, 8 g, d. i. 0, 53 Mole, 4-Methyl-5-äthoxy- oxazol aus dem Tropftrichter zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei Rückfluss erhitzt und bei dieser Temperatur während 45 Minuten gehalten.
Danach wurden 131, 3 ml kaltes wasserfreies Methanol zugesetzt und das Gemisch in einem Eisbad unter Rühren auf 3 C gekühlt. Zu diesem Gemisch gab man dann 21, 0 ml konzentrierte HC1, mittels des Tropftrichters bei einer solchen Geschwindigkeit zu, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches etwa 20 C nicht überstieg. Der lichtgelbe Niederschlag, welcher sich nach Kühlen bildet, wurde während 1 Stunde altern gelassen. Dieser Niederschlag wurde dann filtriert, und der Brei wurde dann einmal mit 50ml kaltem wasserfreiemMethanol gewaschen. Der Niederschlag wurde dann in einem kalten Vakuumofen getrocknet. Das so erhaltene Produkt enthielt, gemäss einer U. V.-Untersuchung, 83, 1 ouzo 2-Methyl3-oxy-4, 5-dicyano-pyridin-hydrochlorid.
Beispiel 11
Ein Gemisch bestehend aus 0, 127 g 4-Methyl-5 äthoxy-oxazol, 3, 44 g 1, 4-Diacetoxybuten-2 und eine Spur Hydrochinon wurde in ein Glaskapillarrohr verschmolzen und in einem Oelbad auf 175 während 1t/2 Stunden erhitzt. Das Rohr wurde gekühlt und aufgebrochen und der Gehalt mit 99 /Oigem Athanol gelöst. Das Lösungsmittel wurde abgezogen, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Natriumcarbonat auf pH 11 alkalisch gemacht und auf dem Dampfbad während 30 Minuten, zwecks Hydrolyse der Estergruppen, erhitzt.
Die gekühlte Lösung wurde dann mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und ein gemessener Anteil wurde hernach auf einem Filterpapier aufgetragen und im System n-Butanol gegen wässriges Phosphat mit pH 7, wie in Beispiel 6 beschrieben, chromatographiert. Der Teil des Chromatogramms, welcher demVitaminBG-Fleck entspricht, wird mit 0, 1-n HC1 eluiert. Das Ultraviolett-Spektrum dieser Lösung entspricht genau jenem des bekannten Vitamin B6.
Beispiel 12
Ein Gemisch von 0, 25 g 1, 4-Dimethoxybuten-2, 0, 72 g 4-Methyl-5-äthoxy-oxazol und einer Spur Hydrochinon wurde bei 100 C während 120 Stunden erhitzt. Die nicht-reagierten Ausgangsmaterialien wurden bei 30mm Hg, bis zu einer Temperatur von 60 C abdestilliert, der Rückstand in 20 ml Methanol aufgenommen, mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas behandelt, kurze Zeit erwärmt, gekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Der Rückstand wurde dann aus Isopropylalkohol umkristallisiert und liefert 2-Methyl-3-oxy-4, 5-dimethoxymethyl-pyridinhydrochlorid, welches in der Infrarot-Absorption und im Rf der Papierstreifenchromatographie, mit einer authentischen, mittels einem unzweideutigen Verfahren hergestellten, Probe identisch war ; Schmelzpunkt 144-145 C.
Beispiel 13
Ein Gemisch bestehend aus 0, 127 g 4-Methyl-5 äthoxy-oxazol, 0, 128 g y-Acetoxy-crotonaldehyd und einer Spur Hydrochinon wurde bei Zimmertempera turwährend 18 Stunden gehalten. Das Gemisch wurde dann in Athanol aufgenommen, mit 5 ml eines 3 "/oigen äthanolischen Natriumäthoxyds alkalisch gemacht und während 2 Stunden bei Rückfluss behandelt. Danach wurde die Lösung gekühlt, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Eine Probe des Rückstandes ergab dasselbe Rf in der Papierstreifenchromatographie und dasselbe U. V.-Absorptionsspektrum, wie eine authentische Probe Pyridoxalhydrochlorid (2-Methyl-3-oxy-4-formyl-5-oxymethylpyridin-hydrochlorid).
Der Rest des Rückstandes wurde mit Lithiumaluminiumhydrid in Athylenglykol dimethyläther in das Vitamin B-hydrochlorid, wie durch das RI der Papierstreifenchromatographie und durch U. V.-Absorption gefunden wurde, reduziert.
Beispiel 14
Ein Gemisch bestehend aus 2, 80 g von 2, 5-Dihydrofuran, 0, 23 g 4-Methyl-5-methoxy-oxazol und einer Spur Hydrochinon wurde in einem Glaskapillar- rohr versiegelt und in einem Olbad auf 175 C wäh- rend 2 Stunden erhitzt. Das Rohr wurde gekühlt, der Gehalt mit 95 /oigemAthanol gelöst und ein aliquoter Teil dieser Lösung auf einen Papierfilter aufgelegt und im System Chloroform-Formamid chromatographiert. Das Fluoreszenzband im U. V.-Licht mit demselben Rf, wie der innere Äther des Vitamins Bss, wurde mit 0, 1-n HC1 eluiert und zeigte dasselbe U. V. Absorptionsspektrum wie eine authentische Probe.
Beispiel 15
Ein Gemisch bestehend aus 0, 28 g 4-Methyl-5 isopropoxy-oxazol, 2, 80 g 2, 5-Dihydrofuran, einer Spur Hydrochinon und 0, 10 g Trichloroessigsäure wurde in einem Glaskapillarrohr versiegelt und in einem Olbad auf 175 C während 2 Stunden erhitzt.
Das Rohr wurde dann gekühlt, der Gehalt mit 95 /0igem Athanol gelöst und ein aliquoter Teil dieser Lösung auf einem Filterpapier aufgelegt und im System Chloroform-Formamid chromatographiert.
Das Fluoreszenzband im U. V.-Licht mit demselben Rf, wie das des inneren Athers des Vitamins B,, wird mit 0, 1-n HC1 eluiert und wies dasselbe U. V.-Absorptionsspektrum, wie eine authentische Probe, auf.
Die in den vorangegangenen Beispielen als Ausgangsmaterialien verwendeten Oxazol-Verbindungen können, gemäss den in den USA-Patent-Nummern 3 227 721, 3 227 722 und 3 227 724 angegebenen Verfahren, auf diese Weise hergestellt werden, dass man zunächst das entsprechende saure Salz des a Alaninatesters formyliert und dieses so erhaltene Formylderivat mit Phosphorpentoxyd zur Reaktion bringt, wobei man das entsprechende 4-Methyl-5hydrocarbonoxy-oxazol erhält. So kann das Athoxy- oxazol wie folgt erzeugt werden :
Zu 35 g Athyl-a-alaninat-hydrochlorid werden 10 g Formamid zugesetzt und das resultierende Gemisch langsam auf 105 C, während 30-45 Minuten, erhitzt. Nach Erhitzen auf 105 C während 10 Minuten werden etwa 75 mlToluol zugesetzt.
Nach Stehenlassen während 1 Stunde wird nun das Gemisch wäh- rend etwa 6 Stunden bei Rückfluss behandelt. Das sich bildende Ammoniumchlorid wird nach Kühlen entfernt und die erhaltene Lösung, zwecks Entfernen des Lösungsmittels, eingedampft. Das Athyl-Nformyl-a-alaninat wird durch Destillieren bei 110 C bei 0, 9 mm Hg erhalten.
Ein Gemisch bestehend aus 25 ml alkoholfreiem Chloroform und 11, 36 g P205 wird irmerhalb von 20 Minuten mit einer Lösung von 5, 81 g Athyl-Nformyl-a-alaninat in 15 ml alkoholfreiem Chloroform bei etwa 30 C versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde bei Rückfluss erhitzt, danach gekühlt und das Lösungsmittel dekantiert.
Die zurückgebliebene harte Masse wird abgebrochen und eine Lösung von 27 g Kaliumhydroxyd in 27 ml Wasser und 34 ml Methanol allmählich, unter Auf rechterhaltung der Temperatur bei 10-20 C, zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird dann bei Rückfluss während 1 Stunde behandelt, gekühlt und mit 10 mal 15 ml Methylenchlorid-Portionen extrahiert. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels bei 75-80 C, bei 10 mm Hg, erhält man das gewünschte 4-Methyl-5 äthoxy-oxazol.
Auf dieselbe Weise werden auch andere Oxazole, ausgehend vom entsprechenden Alaninatester, hergestellt.