DE2635854A1 - Pyrrolin-2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes arzneimittel - Google Patents

Pyrrolin-2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes arzneimittel

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DE2635854A1
DE2635854A1 DE19762635854 DE2635854A DE2635854A1 DE 2635854 A1 DE2635854 A1 DE 2635854A1 DE 19762635854 DE19762635854 DE 19762635854 DE 2635854 A DE2635854 A DE 2635854A DE 2635854 A1 DE2635854 A1 DE 2635854A1
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compound
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coor
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Giorgio Pifferi
Mario Pinza
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Description

Pyrrolin-2-on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltendes Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue Pyrrolin-2-on-Derivate mit einer interessanten pharmakologischen Aktivität, sie betrifft insbesondere neue Pyrrolin-2-on-Derivate der allgemeinen Formel
/N ^2
(CH9) CON
worin R, und R„, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder gemeinsam zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, wie Stickstoff oder Sauerstoff enthält, und worin η eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 darstellt.
7.0 9808/1 f7 1
Unter dem hier verwendeten Ausdruck Alkyl ist eine verzweigte oder unverzweigte oder ungesättigte oder vorzugsweise gesättigte Alkylgruppe,
/vorzugsweise Methyl, Äthyl und Propyl, zu verstehen, während unter dem hier verwendeten Ausdruck Cycloalkyl ein gegebenenfalls substituierter Cycloalkylrest mit 5 oder 6 C-Atomen, vorzugsweise Cyclopentyl und Cyclohexyl,zu verstehen ist. Unter dem hier verwendeten Ausdruck heterocyclischer Ring ist ein 3-bis 12-gliedriger, vorzugsweise ein 5- oder 6-gliedriger, gegebenenfalls substituierter Ring mit mindestens einem,vorzugsweise 1 bis 4 Heteroatomen aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, vorzugsweise Sauerstoff und/oder Stickstoff, zu verstehen.
Die Substituenten R, und R« können bevorzugt mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Piperidin-, Piperazin-, Oxazoli-
din- oder Oxazin-Ring bilden. Bevorzugt ist R2 » M und R1 Wasserstoff oder Alkyl.
Die vorstehend angegebenen Pyrrolin-2-on-Verbindungen der Formel I werden nach einem einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildenden Verfahren hergestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der nachfolgend angegebenen Formel II einer Decarboalkoxylierung (a) unterwirft unter Bildung der 2,4-Diketoverbindungen der weiter unten angegebenen Formel III, die ihrerseits einer Hydrierung (b) unterworfenwerdeü.unter Bildung von 4-Hydroxy-Verbindungen der weiter unten angegebenen Formel IV die man dann mit einer geeigneten Verbindung behandelt (c), die in der Lage ist, eine leicht entfernbare Estergruppe in der 4-Stellung zu bilden, und anschließend die Säure eliminiert ( c1) mit nachfolgender Bildung einer Doppelbindung und ananonolysiert (d) zur Herstellung der Endverbindung der Formel I.
709808/1171
HO COOR1
HO
fa)'
N
ι
(CH2) -COOR1 (CH9)^-COOR'
2'η
(CH2) -COOR1
II
III
XO
C Y (CH2)n-COORf
Rn
(CH0) -COOR1 ζ η
VI
In den vorstehenden Formeln bedeuten R1 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, X den Rest einer Carbonsäure oder SuIfonsäure, und R,,R2 und η haben die oben angegebenen Bedeutungen.
Die Decarboalkoxylierungsreaktion (a) der neuen Verbindung der Formel II, die im Gleichgewicht mit ihren Keto/Enol-Formen vorliegt, läuft ab beim Kochen unter Rückfluß in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart von Wasser, das erforderlich ist für die Hydrolyse der Estergruppe des Ausgangsprodukts.
Die Verbindung der Formel III, die dabei entsteht, wird einer Hydrierung (b) mit komplexen Hydriden oder alternativ mit Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren in geeigneten Lösungsmitteln unterworfen.
709808/1 171
2 6 3 ■■ -τ, > 4
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird die Verbindung der Formel III in einem ätherischen Lösungsmittel oder in Tetrahydrofuran mit etwa der stöchiometrischen Menge Natriumborhydrid behandelt. Die Veresterungsreaktion (c) der Verbindung der Formel IV läuft unter wasserfreien Bedingungen in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B.. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, mit dem Chlorid der geeigneten Säure, wie Methansulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid, Acetylchlorid oder Benzoylchlorid, bei einer Temperatur von -10 C bis Raumtemperatur in Gegenwart einer geeigneten organischen Base ab, welche die sich bildende Säure binden kann. Die als Zwischenprodukt entstehende Verbindung der Formel V, wird nicht isoliert und die Einführung der Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 3-4 (c1) läuft in der Weise ab, daß man in Gegenwart einer geeigneten organischen Base erhitzt. Die Ammonolysereaktion (d) der Verbindung der Formel VI erfolgt nach bekannten Methoden mit Ammoniak oder mit einem geeigneten Amin HNR,R2>worin R, und R_ die oben angegebenen Bedeutungen haben, jedoch mit der Maßgabe, daß R, und R2 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine sehr interessante Aktivität auf CNS auf. Sie wurden im Vergleich zu Kontrollverbindungen und zu dem bekannten Produkt, welches die ähnlichste chemische Struktur und ein ähnliches pharmakologisches Verhalten aufweist, Piracetam, nämlich 2-(Pyrrolidin-2-on-l-yl)acetamid, getestet. Die Verbindungen wurden nach dem Lern- und Erinnerungsreihenversuch getestet, der wie folgt durchgeführt wurde:
a) Stangenklettertest
Es wurden männliche Wistar-Albinoratten eigener Züchtung verwen-
709808/1171
- 5 b ο ) ο ' j 4
det, die bei Beginn der Versuche 60 Tage alt waren. Die angewendeten experimentellen Methoden sind von L. Cook und E. F. Weidley in "Ann. N. Y. Acad. Sei.", 6^, 740 (1957) beschrieben. Die von G. Maffii in 11J. Pharm.Pharmacol." _U, 129 (1959) beschriebene vo'rkonditionierte Ansprechempfindlichkeit (CR„) wurde ebenfalls berücksichtigt. Nach-dem die Ratten in die Konditionierbox gesetzt worden waren, wurden die nachfolgend angegebenen Versuchsschemata angewendet: 15 Sekunden ohne jede Stimulierung, 15 Sekunden mit akustischer Stimulierung und 30 Sekunden mit akustischer Stimulierung plus elektrischen Fußschocks (1,3 mA). Bei dem Erklettern der Stange während der ersten 15 Sekunden ohne Stimulierung handelt es sich um die vorkonditionierte Ansprechempfindlichkeit CR^bei dem Erklettern der Stange während der akustischen Stimulierung handelt es sich um die konditionierte Ansprechempfindlichkeit
Die Tiere wurden intraperitoneal oder oral täglich an drei aufeinanderfolgenden Tagen 1 Stunde vor jeder Trainingsrunde behandelt. Jeden Tag wurden 2 Trainingsrunden durchgeführt: nämlich um 9 Uhr morgens und und 4 Uhr mittags. Es wurden die Lerngeschwindigkeit sowohl von CR? als auch von CR1 berücksichtigt.
b)_Passive Vermeidung nach dem maximalen Elektroschock
Es wurden männliche Albino-Swiss-Mäuse eigener Zucht verwendet. Die Mäuse waren 25 Tage alt.
Das Verfahren und die Vorrichtungen waren praktisch die gleichen wie von W. B. Essman in "Psychopharmacologia (Berl.)", 9, 426 (1966) beschrieben. Das Überlaufenvon einer hellen Box in eine dunkle Box wurde durch Fußschock (1,3 mA, 5 Sekunden) bestraft.
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ORfOIlNAL iNSPECTSD
Unmittelbar nach dem Versuch wurde ein maximaler Elektrokonvulsiv-Schock ( E.C.S.) von 30 mA - 150 msec und 50 Hz durch Kornealelektroden'auf die Maus aufgegeben. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden intraperitoneal oder oral 1 Stunde vor dem Versuch verabreicht. Die Nachprüfung wurde 24 Stunden nach dem E.C.S. durchgeführt. Die Mäuse, die innerhalb von Sekunden nicht von der hellen Box in die dunkle Box überliefen, wurden als durch den retrograden amnetischen Effekt des E.C.S. nicht beeinflußt angesehen. Die Kontrolltiere wurden dem E.C.S. oder dem Shame-E.C.S. ausgesetzt.
709808/1171
Tabelle I
Lerngeschwindigkeit der konditionierten Vermeidungsansprechempfindlichkeit CR,
O untersuchte Dosis signifikante Daten Art der
OB Verbindung (mg/kg) Verab
I reichung
-J
O		 T"
Z 		Kontro1lverbin-
co
00		 I dungen (Kochsalz) - i.p.
O 9
OO S
2-^Δ -Pyrrolin- 30 i.p.
2-on-l-yl)acet-
amid		 30 I
OS
60 i.p.
60 OS
+
Anzahl der Tiere
20 20 20 20
konditionierte Tiere
Trainingsrunde
73
85
0 60 80 100
0 60* 80 90
0 60* 95* 100
0 60* 90* 100
Tabelle II
Lerngeschwindigkeit der vorkonditionierten Vermeidungs-Ansprechempfindlichkeit
untersuchte
Verbindung		 Dosis
(mg/kg)		 Art der
Verab
reichung		 Anzahl der
Tiere
;—> Kontrollver
bindungen
(Kochsalz) .		 i.p. 80
19808/117 2-(Δ ^Pyr
rol in-2-on-
l-yl)acet-
amid		 30
30
60		 i.p.
OS
i.p.'		 O O O
CM CM CM
60 OS 20
0
0
0
0
konditionierte Tiere (%)
Trainingsrunde
2 3 4 5 6
10
20
30-
30
60
76
45* 70* 80 90
50* 70* 80 90
55* 80* 80 95*
50* 70* 85* 85
signifikante Daten
" 9 " 2 6 3 b 8 b 4
Tabelle III
Passive Vermeidung plus E.C.S,
untersuchte Verbindung Dosis Art der Anzahl Amnesie
(mg/kg) Verab- der (%) reichung Tiere
Kontrollverbindungen Koch-
+ Shame-E.C.S. salz i.p. 100 12
Kontrollverbindungen Koch-
+ E.C.S. salz i.p. 125 71
2-(,δ -Pyrrolin-2-on-
1-yl)-acetamid 100 i. p. 40 80
Die Erfindung wird durch die fölenden Beispiele näher erläu tert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Beispiel 1
3
2-(δ -Pyrrolin-2-on-l-yl)acetamid
Zu einer Mischung von 648 g Äthyliminodiacetat in 3600 ml was-
*■ ο
serfreiem Methylenchlorid und 572 ml Triäthylamin bei 0 C wurde unter Rühren eine Lösung von 619 g 2-Carbäthoxyacetylchlorid in 1100 ml Methylenchlorid zugetropft, wobei darauf geachtet wrude, daß die Reaktionstemperatur 10 bis 15 C nicht überstieg. Die dabei erhaltene Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur geschüttelt, über Nacht stehengelassen, mit Wasser gewaschen, wasserfrei gemacht und im Vakuum eingedampft und das in Form eines öls dabei erhaltene N-(2-Carbäthoxyacetyl)äthyliminodiacetat wurde in wasserfreiem Benzol gelöst und bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 75,6 g Natrium in 2700 ml absolutem Äthanol zugegeben. Das Produkt wurde 6 Stunden lang unter Rühren zum Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt,
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INSPECT»
wiederholt mit Wasser extrahiert, die gesammelten wässrigen Extrakte wurden mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bis auf pH 1 angesäuert und es entstand ein Niederschlag aus 2-(3-Carbäthoxy-4-hydroxy-A -pyrrolin-2-on-l-yl)äthylacetat, der durch Kristallisation gereinigt wurde, F. 175 bis 1790C.
20 g 2-(3-Carbäthoxy-4-hydroxy-A -pyrrolin-2-on-l-yl) äthylacetat wurden in der Wärme zu 200 ml wasserfreiem Acetonitril und 1,8 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde etwa 20 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt, dann in einem Eisbad abgekühlt und im Vakuum eingedampft, wobei man 2-(Pyrrolidino-2,4-dionl-yl)äthylacetat erhielt, F. 87 bis 91°C.
Zu 22,25 g 2-(Pyrrolidino^,-4-dion-l-yl)äthylacetat in 445 ml wasserfreiem Dimethoxyäthan, abgekühlt auf 0 C, wurden 1,52 g Natriumborhydrid zugegebenT Die Mischung wurde 10 Minuten lang in einem Eisbad und dann 30 Minuten lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde mit 20%iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, im Vakuum filtriert, im Vakuum eingedampft, mit Methylenchlorid wieder aufgenommen und über Magnesiumsulfat wasserfrei gemacht. Durch Filtrieren und Eindampfen im Vakuum und nachfolgendes Chromatographieren wurde 2-(4-Hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)äthylacetat mit einem Siedepunkt von 180 C (unter Zersetzung) abgetrennt.
Eine Lösung von 15,82 g 2-(4-Hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)äthylacetat in 306 ml wasserfreiem Methylenchiorid und 6,65 ml Triäthylamin wurde bei -10 C mit einer Lösung von 6,65 ml Methansulf onylchlorid in 81 ml Methylenchlorid behandelt, die zugetropft wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Lösung 1 Stunde lang geschüttelt, mit 6,65 ml Triäthylarain versetzt,
709808/1 171
2 6 3 b 8 5
über Nacht unter Rückfluß erhitzt, mit weiteren 3,85 ml Triäthylamin versetzt und 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde sie abgekühlt, mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, wasserfrei gemacht und über Aktivkohle filtriert. Dann wurde sie im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 500 ml Methylalkohol aufgenommen und 3 Stunden lang bei 0 C mit gasförmigem Ammoniak behandelt. Nach dem Stehenlassen über Nachtwurde das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft und der Rückstand ergab nach
3
der Umkristallisation 2-(/\ -Pyrrolin-2-on-l-yl)acetamid,
F. 149 bis 151°C.
Beispiel 2
Auf die gleiche Weise wie vorstehend angegeben wurde N-Äthyl-(Δ -pyrrolin-2-on-l-yl)carboxyamid hergestellt, F. 85 bis 86°C.
Patentansprüche:
7 0 9 R 0 8 / 1 1 7 1

Claims (5)

Ή 263b8b4 Patentansprüche
1. Pyrrolin-2-on-Derivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
2nx
R2
worin R, und R„, die gleich oder voneinander verschieden sein können,jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, wie Jf acfe^-Q, enthält, und worin η eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 darstellt.
2. 2-(Δ -Pyrrolin-2-on-1-yl)acetamid.
3. N-Äthyl-(A -pyrrolin-2-on-1-yl)carboxyamid.
4. Verfahren zur Herstellung von Pyrrolin-2-on-Derivaten der allgemeinen Formel
(D
worin R1, R? und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen
haben, insbesondere nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
709808/1171
η 2 6 3 b Β 5
(ID
(CH2)n-COOR1
worin R1 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in einem geeigneten Lösungsmittel, das geeignete Mengen Wasser enthält, erhitzt und die dabei erhaltene entsprechende Decarboalkoxylat-Verbindung der allgemeinen Formel
rn ■
(in)
(CH2) -COOR1
worin R1 und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Hydridkomplexen in einem geeigneten Lösungsmittel hydriert und die dabei erhaltene entsprechende 4-Hydroxy Verbindung der allgemeinen Formel
Hu
(IV)
(CH0) -COOR
zn
worin R1 und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter geeigneten Bedingungen mit einem geeigneten Acylierungsmittel in Gegenwart einer geeigneten organischen Base behandelt und das entsprechende 4-Acyloxy-Derivat durch Erhitzen in Gegenwart einer geeigneten organischen Base in die ungesättigte Zi -Verbindung überführt und die zuletzt genannte Verbindung mit Ammoniak oder einem mono- oder disubstituierten Amin der Formel HNR,R2, worin R, und R2
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0RI9!*>*L INSPECTED
die oben angegebenen Bedeutungen haben,jedoch mit der Maßgabe, daß R1 und R„ nicht beide Wasserstoff sein können, behandelt, wobei man die gewünschten Verbindungen erhält.
5. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens ein Pyrrolin-2-on-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, gegebenenfalls in Mischung mit einem geeigneten pharmazeutisch verträglichen Träger- und/oder Verdünnungsmittel, enthält.
709808/1171
DE19762635854 1975-08-13 1976-08-10 Pyrrolin-2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes arzneimittel Pending DE2635854A1 (de)

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