DE1670186C - p Alkoxy piperidin amide und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
p Alkoxy piperidin amide und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
HN
OR4
(IH)
CH=CH-CO-N
Q-R4 (I)
in der R1, R2 und R3 entweder ein Wasserstoffoder
Chloratom, eine Methyl- oder Methoxygruppe
und R4 einen 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest bedeutet
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise reaktive Säurederivate der allgemeinen Formel II
in der R4 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
Als Ausgangsverbindungen der allgemeinen For-
mel II kommen insbesoncere die Halogemde, Azide,
Anhydride und Imidazolide in Frage; vorzugsweise verwendet man die einfach und preiswert zugänglichen
Säurechloride. Zum Abfangenderdabei frei werdenden Säure setzt man im allgemeinen eine Base wie Tn-
äthylamin oder überschüssiges p-AIkoxypiperidin der
allgemeinen Formel IH zu.
In den folgenden Beispielen ist das Herstellungsverfahren näher erläutert.
CH=CH=CO-X (II)
in der R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung
haben und X eine leicht abspaltbare reaktive Gruppe darstellt, mit p-Alkoxypiperidinen der
allgemeinen Formel III
HN
OR4
(III)
l-(3,4,5-Trimethoxy-cinnamoyI)4-methoxy-piperidin
Zu einer Mischung aus 13,9 g 4-Methoxy-piperidin und 65 ml Benzol gibt man 14,2 g 3,4,5-Trimethoxycinnamoylchlorid
in 180 ml Benzol. Man kocht 1Z2 Stunde unter Rückfluß, kühlt ab und schüttelt
mit Wasser. Die Benzollösung wi/d getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol
umkristaliisiert.
Ausbeute: 12 g (64,5% der Theorie) I-(3,4,5-Trimethoxy
- cinnamoyl) - 4 - methoxy - piperidin vom Schmp. 130 bis 13PC.
in der R4 die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt.
l-lp-Chlor-cinnamoylH-isopropoxy-piperidin
Die Erfindung betrifft
der allgemeinen Formel I
der allgemeinen Formel I
CH=CH-CO-N
in der R1, R2 und R3 entweder ein Wasserstoff- oder
Chloratom, eine Methyl- oder Methoxygruppe und R4 einen 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltenden
Alkylrest bedeutet, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind neu und zeichnen sich durch tranquillisierende,
antikonvulsive und sedative Wirkungen aus.
Ihre Herstellung erfolgt nach an sich bekannten Methoden, indem man reaktive Säurederivate der
allgemeinen Formel II
10.05 g(50 m Mol)p-Chlor-zimtsäurechlorid werden
in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Unter
p-Alkoxy-piperidin-amide Rühren wird bei Raumtemperatur eine Lösung von
7,16 g (50 m Mol) 4-lsopropox>-piperidin und 5,05 g
(50 ni Mol) Triäthylamin in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran
langsam zugetropft. Nach Beendigung 45 des Zutropfens wird noch 2 Stunden weitergerührt,
0-R4 (I) dann der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und
das Fiitrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wini in 100 ml Äther aufgenommen, die Ätherlösung
nacheinander mit gesättigter Natriumcarbonatlösung, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, dann
getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert.
Ausbeute: 8.7g (57% der Theorie) l-(p-ChIorcinnamoyl)
-4 -isopropoxy- piperidin vom Schm. 108 bis 110 C.
60 Beispiel 3
Hp-Chlor-cinnamoylH-methoxy-piperidin
Hp-Chlor-cinnamoylH-methoxy-piperidin
>-CH=CH—CO—X (II)
in der R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung
10,05 g (50 m Mol) p-Chlor-zimtsäurechlorid, 5,76 g
(50 η Mol)4-Methoxy-piperidin und 5,05 g (50 m Mol)
Triäthylamin werden, wie im Beispiel 2 beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Das erhaltene Rohprodukt
wird aus Äthanol/Wasser umkristallisiert.
Ausbeute: 11,1g (79% der Theorie) l-(p-Chlor-
cinnamoyl) - 4 - methoxy - piperidin vom Schmp. 96 bis 98° C.
B e i s ρ i .-1 4 !-{p-Methoxy-cinnamoylH-methoxy-piperidin
9,8 g (50 m Mol) p-Methoxy-zimtsäurechlorid, 5,76 g
(50 m MoI) 4-Methoxy-piperidin und 5,05 g (50 m
Mol) TriäSthylamin werden, wie im Beispiel 2 beschrieben,
umgesetzt und aufgearbeitet. Das erhaltene Rohprodukt wird nach Behandlung mit Aktivkohle
aus Benzol/Cyclohexan umkristailisierL
Ausbeute: 9,0g (66% der Theorie) 1-ip-Methoxycimiamoyl)
- 4 - methoxy - piperidin vom Schmp. 101 bis 1030C.
1 -(m-Methoxy-cinnamoyl)-4-methoxy-piperidin
9,8 g m-Methoxy-zimtsäurechlorid, 5,76 g 4-Methoxy-piperidin
und 5,05 g Triäthylamin werden, wie im Beispiel 2 beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet.
Das Rohp'«.dukt wird aus Benzol Cyclohexan
umkristallisiert.
Ausbeute: 8,3g (60% der Theorie) l-(m-Methoxycinnamoyl)
- 4 - methoxy - piperidin vom Schmp. 57 bis 58 C.
l-(3,4-Dimethoxy-cinnamoyl)-4-meihoxy-piperidin
11.3 g 3,4 - Dimethoxy - zimtsäurechlorid. 5,76 g
4-Methoxy-piperidin und 5,05 g Triättn lamin werden
analog Beispiel ? umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird aus Cyclohexan umkristallisiert.
Ausbeute: 9,8 g (64% der Theorie) l-(3,4-Dimethoxy
- cinnamoylj - 4 - methoxy piperidin vom Schmp. 98 bis 10 Γ C.
1 -(p- Methyl-cinnamoyl)-4-methoxy-piperidin
9,0 g p-Methyl-zimtsäurechlorid, 5,76 g 4-Methoxypiperidin
und 5,05 g Triäthylamin werden analog Beispiel 2 umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt
wird aus Benzol/Cyclohexan umkristallisiert.
Ausbeute: 8,1g (62% der Theorie) l-(p-Methylcinnamoyl)
- 4 - methoxy - piperidin vom Schmp. 89 bis 911C.
l-(3,5-Dimethoxy-cinnamoyl)-4-methoxy-piperidin
Eine Mischung aus 4,2 g 3,5-Dimethoxy-zimtsäure, 8,0 g Oxalylchlorid und 150 ml absolutem Benzol
wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann engt man im Vakuum eir, nimmt den Rückstand noch
zweimal mit Benzol auf und engt abermals ein. Schließlich wird erneut mit 200 ml absolutem Benzol
aufgenommen und unter Rühren bei Raumtemperatur langsam eine Mischung von 2,3 g 4-Methoxy-piperidin,
2,02 g Triäthylamin und 25 ml absolutem Benzol zugetropft. Man läßt über Nacht stehen und wäscht
das Reaktionsgerniseh zunächst mit Natriumbicarbonatlösung, dann mit 0,5 η-Salzsäure und schließlich
mit Wasser, worauf man mit Natriumsulfat trocknet. Der nach Abdestillieren des Benzols erhaltene Rückstand
wird aus Isopropanol umkristallisier-t. Ausbeute:
4,9 g (81% der Theorie), Schmp. 115 bis 118° C.
Beispiel 9 l-(3,5-Dimethoxy-cinnamoyl)-4-isopropoxy-piperidin
In analoger Weise, wie im Beispiel 8 beschrieben, wird zunächst aus 4,2 g 3,5-Dimethoxy-zimtsäure und
8 g Oxalylchlorid das 3,5-Dimetboxy-zimtsäurechloria
hergestellt Dazu gibt man eine Mischung aus 2,9 g 4-Isopropoxy-piperidin, 2,02 gTriäthylamin und 25 ml
Benzol und läßt über Nacht bei Rau τι tempera tür
stehen. Dann wird analog Beispiele aufgearbeitet Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Cyclohexan
erhält man 2,8 g (42% der Theorie) l-{3,5-Diniethoxycinnamoyl)-4-isopropoxy-piperidin
vom Schmp.69 bis 71° C.
Versuchsbericht
Th 118 = M3,4,5-Triinethoxy-cinnamoyl)-4-meth-
oxy-piperidin,
Ka 17 = l-(p-Methyl-cinnamoyl)-4-methoxy-
Ka 17 = l-(p-Methyl-cinnamoyl)-4-methoxy-
piperidin,
Ka 29 = l-(p-Chlor-cinnamoyI)-4-methoxy-
Ka 29 = l-(p-Chlor-cinnamoyI)-4-methoxy-
piperidin,
Ka 56 = Hp-Methoxy-cinnamoyl)-4-methoxypiperidin,
Ka 57 = l-(3,4-Dimethoxy-cinnamoyl)-4-methoxy-
piperidin,
Ka 59 = l-ip-Chlor-cinnamoylH-isopropoxy-
Ka 59 = l-ip-Chlor-cinnamoylH-isopropoxy-
piperidin.
Ka 96 = l-(m-Methoxy-tinnamoyl)-4-methoxy-
Ka 96 = l-(m-Methoxy-tinnamoyl)-4-methoxy-
piperidm.
A = 4-(3,4,5-Trimethoxy-benzoyl)-morpholin.
A = 4-(3,4,5-Trimethoxy-benzoyl)-morpholin.
Die obengenannten Verbindungen wurden nach folgenden
Methoden untersucht.
1. Muskelreiaxierende Wirkung (LO50ZEO5n,
schiefe Ebene)
schiefe Ebene)
Es wird die Toxizität als LD50 (mg/kg 'ntraperitoneal)
24 Stunden nach der Injektion der Prüfsubstanzen bestimmt. Dieselben Ti^re werden 30 Minuten
nach der Injektion an eine mit feinem Draht bespannte schiefe Ebene von 80 Neigung gesetzt; diejenigen
Tiere, die innerhalb 1 Minute abrutschen, werden als positiv bezeichnet. Hieraus wird eine ED50 — nach
L i t c h f i e I d und W i 1 c ο χ ο η — bestimmt und der Quotient LD50ED50 errechnet. Je größer dieser
Quotient ist, um so besser ist die spezifisch muskelrelaxierende Wirkung.
2. Sedative Wirkung (Urethan-Schlaf-Potenzierung)
Die Potenzierung der narkotischen Wirkung von Urethan ist ein Maß für die sedierende Wirkung einer
Verbindung. Hierbei injiziert man Mäusen zunächst die Prüfsubstanzen subcutan in verschiedenen Dosierungen;
15 Minuten später wird 1 g/kg Urethan i. p. gegeben. Dies ist eine subnarkotische Dosis, bei der
unbehandelte Tiere nur Seitenlage einnehmen. Es werden die Dosen der Prüfsubstanzen bestimmt (nach
weiteren 15 Minuter), bei der 50% der Tiere Rückenlage
einnehmen (ED50).
3. Antikonvulsive Wirkung (Hemmung des
Pentamethylentetrazol-Streckkrampfes)
Pentamethylentetrazol-Streckkrampfes)
Dabei erhalten 10 Mäuse/Dosis die Prüfsubstanz i. p. und 30 Minuten später 150 mg/kg Pentamethylentetrazol
s. c. Pentamethylentetrazol allein führt neben tonisch klonischen Krämpfen zu einem gut
zu beobachtenden Streckkrampf der Hinterbeine. Es wird die Hemmung dieses Streckkrampfes bewertet
und die ED50 nach Li tch field und Wilcoxon
berechnet.
Wirksame Dosen bei der Maus
LD50 bzw. ED50 in mg/kg i. p.
LD50 bzw. ED50 in mg/kg i. p.
|
LD50
(24 Stunden) |
Schiefe Ebene
ED50 (30 Minuten) |
LD50
ED50 schiefe Ebene |
Urethanschlaf-
potenziening ED50 (30 Minuten) |
Hemmung
Pentameihylen- tetiazol-Stieckkratnpf EDSO (30 Minuten) |
|
| A ThIlS Ka 17 Ka 29 Ka 56 Ka 57 Ka 59 Ka 96 |
1000 645 1000 100 150 150 350 350 |
600 265 500 100 150 150 100 200 |
1,7 2,4 2,0 1,0 1,0 1,0 / 3,5 1,8 |
.69 5,4 36 9,0 28 33 10 ■ 50 |
>200 30 200 40 50 50 46 50 |
Wie aus der Tabelle ersichtlich wird, oesitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine stärkere sedierende
Wirkung als das bekannte Sedativum 4-(3,4,5-Trimethoxy-benzoyl)-morpholin; zum Teil ist die Wirkung um
eine Zehnerpotenz besser. Analoges gut für die antikoavulsive Wirkung, während die muskelrelaxierende
Wirkung etwa in derselben Größenordnung liegt. Besonders interessante Eigenschaften hat das neue 1-(3A5-Trimethoxy-cinnamoylH-methoxy-piperidin,
bei dem außerdem die therapeutische Breite größer ist als bei 4-(3,4,5-Trimethoxy-benzoyl)-morpholin.
Claims (1)
1. p-Alkoxy-piperidin-amide der allgemeinen
Formel I
haben und X eine leidn abspaltbare reaktive Gruppe
bedeutet, mit p-Alkoxy-piperidinen der allgemeinen
Formel III
Family
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