DE1795832B2 - O-Aminoarylketimine und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
O-Aminoarylketimine und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
oder
und
CH-COOC2H5
COOC2H5
COOC2H5
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein o-Aminobenzonitril der allgemeinen Formel
in der Ri die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1
hat, mit einem Phenylmagnesiumhalogenid umsetzt und das erhaltene Imin der allgemeinen Formel
NH2
R1
C-NH
in der Ri die gleiche Bedeutung wie in Anspruch I
hat, gegebenenfalls mit einem entsprechenden, in Form einer Base oder eines Salzes vorliegenden
Λ-Aminomalonsäurealkylestcr umsetzt.
Die Erfindung bctriffl den in den Patentansprüchen
definierten Gegenstand.
2,3-di hydro-2-oxo r>-phenyl-l Hnen/o-[f]-l.4-dia7cnin-3-ciirbonsaiire-inoriokaliiinis;ii/-nioni)kiiliunihvdiuxid.
sowie zur Herstellung von als Zwischenprodukten geeigneten Benzodiazepinen geeignet sind.
Zur Herstellung von Benzodiazepinen werden die Verbindungen der Erfindung (gegebenenfalls nach
vorheriger Umsetzung mit einem «-Aminoessigsäureester)
mit einer wasserfreien Säure umgesetzt Die erhaltenen Ester werden sodann gegebenenfalls unter
Bildung von Disalzers, d. h. Salzen, die im Kristallgitter äquivalente Mengen eines Alkali- oder ErdalkaüroetaU-hydroxids
enthalten, verseift Aus den Disalzen erhält man durch Behandlung mit einem schwach sauren
Reagenz die entsprechenden Monosalze. Gegebenenfalls können die erhaltenen Benzodiazepine auch in der
7-Stellung nitriert werden.
Die Umsetzung des o-Aminobenzonitrils mit dem
Phenylmagnesiumhalogenid, insbesondere mit Phenylmagnesiumbromid,
wird vorzugsweise +*·'& einem
Oberschuß des Grignard-Reagenz durchgeführt Vorzugsweise werden etwa 3 bis 4 MoI Grignard-Reagenz
pro 1 Mol o-Aminobenzonitril verwendet Das Verfahren kann in wasserfreiem Äihyiäther durchgeführt
werden, wobei man die Ausgangsmaterialien bis zu 15 Stunden in dem siedenden Lösungsmittel umsetzt Nach
dem Abkühlen wird der Magnesiumkomplex mit einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung zersetzt worauf das
Lösungsmittel verdampft wird. Das o-Aminophenylketimin
kristallisiert in den meisten Fällen spontan und kann dadurch gereinigt werden, daß mau es in einem
geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff, wie Hexan oder Cyclohexan, umkristallisiert.
Die o-Aminoarylketimine werden in dieser Weise in Form von hellgelben, kristallinen Verbindungen
erhalten. Die Ausbeute ist im allgemeinen hoch und liegt häufig in der Größenordnung von 80 bis 90%. Die
IR-Spektren dieser Verbindungen stehen im Einklang mit der angegeben -n Struktur und werden im übrigen
durch die Elementaranalyse bestätigt Diese Verbindungen weisen unter anderem zwei Banden auf, die für die
Schwingungsfrequenz der N —Η-Bindung charakteri-
Ki stisch sind, nämlich eine schmale Bande im Bereich von
3480 cm-' (die nicht vorhanden ist wenn das aromatische Amin ein sekundäres Amin ist) und eine breite
Bande bei 3270 bis 3300 cm-', die der N-H-Bindung des Imins und der in Chelatform vorliegenden
N —Η-Bindung der NHrGruppe zugeordnet werden
kann. Weiterhin zeigen die IR-Spektren zwei Schwingungsbanden im Bereich von 1600 cm ' (1610 bis
1580 cm-'), die der mit der)C=N(-Bindung konjugierten )C = C(-Bindung zugeordnet werdt-iv können.
Vorzugsweise liegen die bei der beanspruchten Reaktion eingesetzten Λ-Aminomalonsäurealkylestcr in
Form der Salze, insbesondere der Hydrochloride, vor, da diese leichter handzuhaben sind als die Basen. Die
Reaktion wird von der Freisetzung von Ammoniak begleitet, der entweder in freier Form oder in
gebundener Form als Salz auftritt. Die Reaktion kann in einem gegenüber dem eingesetzten Imin inerten
Lösungsmittel, insbesondere in einem niederen aliphatischen Alkohol oder einem Kohlenwasserstoff, wie
Benzol oder Toluol, und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des
Verdünnungsmittels durchgeführt werden. Die Reaktionszeit kann zwischen I und 12 .Stunden variieren,
wobei die Reaktionszeit um so kür/er isi, je höher die
angewandte Temperatur liegt. In gewissen Fällen trennt
sich das bei der Reaktion gebildete Produkt spontan bei Raumtemperatur aus der alkoholischen Lösung ab.
Dennoch ist es von Vorteil, das Lösungsmittel nach
Beendigung der Reaktion ?w verdampfen, da? Produkt
mit einem inerten Lösungsmittel zu extrahieren und durch Kristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel
zu isolieren.
Die eine Esterfunktion aufweisenden substituierten s
Imine werden in Form von hellgelben Produkten erhalten, die im allgemeinen kristallin sind, in gewissen
Fällen auch in Form von ölen anfallen. Ihre Struktur
ergibt sich aus der Elementaranalyse, ihren IR-Spektren
und den Ergebnissen der sauren Hydrolyse. ι ο
Wie sich theoretisch erwarten läßt, können die
substituierten Imine in zwei stereoisomeren Formen vorliegen, von denen eine, die im allgemeinen in
größerer Menge erhalten wird, durch eine intramolekulare N—H-Wasserstoffbrückenverbindung zwischen is
einem Wasserstoffatom der Aminogruppe und dem Stickstoffatom der Iminogruppe {unter Bildung eines
Chefeitrings) gekennzeichnet ist
21)
Beispiel 1
(2-Amino-5-chlorphenyl)-phenyl-methan-im!n
(2-Amino-5-chlorphenyl)-phenyl-methan-im!n
Eine Lösung von 228,7 g (1,5 Mol) 2-Amino-5-chIorbenzonitril
in 1800 ml wasserfreiem Diäthyläther wird -'"> langsam innerhalb von etwa dreieinhalb Stunden mit
einer Lösung von Phenylmagnesiumbromid (hergestellt aus 109 g (4,5 Grammatom) Magnesiumdrehspänen und
848 g (5,4 Mol) Brombenzol in 3600 ml wasserfreiem Diäthyläther) versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 15 w
Minuten unter Rückiluß erwärmt.
Der gebildete Komplex ji:ird du;-?h Einrühren des
Reaktionsgemisches in sine Lösung, die aus 500 g Ammoniumchlorid in 2000 ml Wasser · nd 3 kg zerkleinertem
Eis hergestellt worden ist, zersetzt. Nach r> Extraktion und Waschen wird der Diäthyläther unter
vermindertem Druck bei 400C abgedampft. Der ölige Rückstand wird mit 500 ml Petroläther aufgenommen.
Beim Abkühlen auf -20° C scheiden sich gelbliche Kristalle ab. Nach dem Trocknen erhält man 309 g (92% -m
der Theorie) Produkt von F. 74°C.
Beispiel 2
(2-Aminophenyl)-phenyl-methan-imin
(2-Aminophenyl)-phenyl-methan-imin
Man verfährt wie in Beispiel 1, verwendet jedoch anstelle von 2-Amino-5-chlor-benzonitril eine äquimolare
Menge an 2-Amino-benzonitril. Das Rohprodukt fällt in einer Ausbeute von etwa 80% an. Nach
Umkristallisation aus Isopropyläther erhält man gelbli- "><»
ehe Kristalle vom F. 48°C.
[2-Phenyl-2-(2-Amino-5-chlorphenyl)4
I -aza-vinylj-malonsäurediäthylester
I -aza-vinylj-malonsäurediäthylester
Eine siedende Lösung von 10,6 g (0,05 Mol) Aminomalonsäureäthylester-hydrochlorid in 30 ml wasserfreiem
Alkohol wird tropfenweise mit einer Lösung von 9,2 g (0,04 Mol) (2-Amino-5-chlorphenyl)-phenyl- w>
methan-imin in Ib ml wasserfreiem Alkohol versetz!. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 30 Minuten
unter Rückfluß erwärmt. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft.
Der Rückstand wird mit Wasser und Diäthyläther fc>
aufgenommen. Die Ätherlösung wird dekantiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Anschließend wird das Lösungsmittel ,^gedampft. Das Produkt wird aus DHsopropyläther umkristallisiert Man
erhält 7,8 g (50% der Theorie) gelbe Kristalle vom F-1060C,
[2-PhenyM-(2-aminophenyl)-l-aza-vinyQ-malonsäurediäthylester
Man verfährt wie im Beispiel 3, verwendet jedoch anstelle von (2-Amino-5-chIorphenyl)-l-phenyI-methanimin
eine äquimolare Menge an (2-Aminophenyl)-phenyl-methan-imin.
Das Produkt fällt in einer Ausbeute von 31% der Theorie an. Nach Umkristallisation aus
Diisopropyläther erhält man hellgelbe Kristalle vom F. 1003C
Es ist festzuhalten, daß bei dieser Herstellung eine geringe Menge des cyclisierten Produkts, d. h.3-Äthoxycarbonyl-5-phenyI-2-oxo-23-dihydro-lH-benzo[f|-1.4-diazepin
neben dem Hauptprodukt aus der Mutterlauge isoliert werden kann.
Zwei aus den erfindungsgemäßen Zwischenprodukten erhältliche Benzodiazepine werden hinsichtlich
ihrer Wirkung auf- das Zentralnervensystem als Psycholeptika, Myorelaxantien und Beruhigungsmittel
(Tranquilizer) untersucht. Ferner wird auch die akute Toxizität bestimmt. I171 einzelnen handelt es sich um
folgende Verbindungen:
A. 7-Chlor-3-äthoxycarbonyl-5-phenyl-2-oxo2^-dihydro-lH-benzo[f]l,4-diazepin
(hergestellt aus dem Produkt von Beispiel 3 durch I5minütiges Rücknußkochen
in Essigsäure);
B. 7-Chlor-2-3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-l H-benzo[f]-i^-diazepin^-carbonsäure-monokaliumsalz-monokaliumhydroxid
(hergestellt aus Verbindung A durch Verseifen mit KOH in wäßrigem Äthanol);
C. 7-Nitro-2T3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1 H-benzo[fjl^-diazepin-S-carbonsäure-monokaliumsalz-monokaüumhydroxid
(hergestellt aus dem Produkt von Beispiel 4 durch 15minütiges Rückflußkochen in Essigsäure und Nitrieren des erhaltenen
Zwischenprodukts mit Kaliumnitrat in konzentrierter Schwefelsäure).
Zum Vergleich werden die nachstehend angegebenen Arzneistoffe gleicher Wirkungsrichtung herangezogen:
Diazepam, Chlordiazepoxyd und Oxazepam.
Bei jeder Probe und bei jeder Untersuchungsmethode wird jede der Verbindungen in 5 oder 6 Dosen an
jeweils IO oder 20 Tie'en (für jede Dosis) geprüft Auf
diese Weise wird die ED50 ermittelt, d. h. die Dosis, bei der die Hälfte der Tiere geschützt wird oder in einem
entsprechenden Sinn reagiert.
Nachstehend werden die angewendeten Methoden erläutert. Sämtliche Versuche werden an Mäusen vom
Swiss-Stamm durchgeführt.
1. Spontane Beweglichkeit (P. B. Dews, British Journal of Pharmacology, Bd. 8 [ 19531S. 46).
Mit diesem Verfahren läßt sich der Einfluß von Arzneistoffen auf die willensmäßige Ortsveränderung
von Tieren statistisch ermitteln. Die Maus, ein ausgesprochen lebhaftes Tier, das sich häufig
bewegt, ist für diese Art Untersuchung besonders geeignet.
2. Ziehen (Traktion) (J. R. Boissier und P. Simon,
Therapie. Hd. 15[196O]. S. 1170 bis 1174).
Bei diesem Verfahren wird festgestellt, ob die
behandelten Tiere imstande sind, sich auf einer nur durch die Vorderpfoten ergriffenen Stange aufzurichten.
Ist dieses Aufrichten nicht möglich, so ist
das ein Zeichen for eine myorelaxante Wirksamkeit
3. Gleichgewichtseinstellung (J, R, Bojssier, C, Dumont,
R, Ratouis und J, Pagny, Archives Internationales de Pharmacodynamie, Bd, 133 [1961], S, 33).
Bei diesem Verfahren wird untersucht ob die behandelten Tiers imstande sind, sich auf einer
horizontal rotierenden Stange im Gleichgewicht zu halten. Zahlreiche neuroleptische oder beruhigende
Verbindungen (Tranquilizer) stören den Gleichgewichtsreflex.
4. Supramaximaler Elektroschock (R. E. Tedeschi et aL, Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutics, Bd. 125 [1959], S. 28).
Bei diesem Verfahren wird die Intensität des einen tödlichen Elektroschocks bei einer Anzahl von
Versuchstieren herbeiführenden elektrischen Stroms gemessen.
5. Antipentetrazol-Test (G. Cheu, Proceedings of the
Society for Experimental Biology and Medicin, Bd. 87 [1954], S. 334).
6. Neugier-Probe (J. R. Boissier und P. Simon, Therapie, Bd. 17 [1962], S. 1225 bis 1232).
Diese sehr einfache Probe besteht darin, eine Maus in das Zentrum eines mit Löchern versehenes
Brettes zu setzen und festzustellen, wie viele Löcher die Maus in 5 Minuten untersucht Diese
Probe wird in einem Raum durchgeführt, in dem vollständige Stille herrscht und in dem außer dem
siezenden und sich still verhaltenen Experimentator keine Person sich bewegt Diese Probe richtet sich
an die Neugier der Tiere. Die Dosen der verwendeten Verbindungen sind stets sehr gering
und liegen erheblich unterhalb der Dosen, die die
Möglichkeit der Bewegung vermindert Diese einfache Probe gestattet es festzustellen, ob die
untersuchten Verbindungen bei dem Versuchstier ein mehr oder weniger ausgesprochenes Desinteresse
für die Umgebung bewirken und gibt interessante Aufschlüsse für die klinische Behandlung
von Personen mit Angst- und Unruhezuständen.
Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in nachstehender
Tabelle zusammengefaßt Die Werte beziehen sich auf orale Verabreichung an Mäuse.
Aus diesen Weiten ergibt sich, daß aus den erfindungsgemäßen Zwischenprodukten erhältliche
Benzodiazepine eine günstigere mxiolytische Wirkung als Diazepam aufweisen. Besonders günstig ist der in der
letzten Spalte angegebene therapeutische Index. Außerdem zeichnen sich diese Benzodiazepine der Erfindung
durch ein günstiges Verhältnis von »Gleichgewichtseinste^ung«
zu »Ziehen« aus, insbesondere bei Berücksichtigung der Toxizität Je höher dieses Verhältnis ist, desto
stärker ist die myorelaxierende Wirkung, frei von einer unerwünschten motorischen Inkoordination.
| Produkt | Akute | Spontane | Ziehen | 1,6 | Gleich | Supra | Antipen | Neugier- | Verhältnis | Antipente- |
| Toxizität | Beweg | (Traktion) | 3 | gewichts- | maximaler | tetrazol- | Probe | von Gleich | trazol/ X 100 | |
| (DL50, | lichkeit | einstellung | Elektro | Test | einstellung | Toxizität | ||||
| mg/kg) | 5 | schock | zu ziehen | |||||||
| DL50, mg/kg | jeweils ED5O, mg/kg | 8 | ||||||||
| Diazepam | 720 | 5 | 4,4 | 5 | 1,7 | 6 | 2,75 | 0,24 | ||
| Chlordis- | 200 | - | 1,1 | 13 | 17 | 5 | 20 | 4,33 | 2,5 | |
| zepoxyd | ||||||||||
| Oxazepam | 1500 | 20 | 5 | 9,5 | 6,8 | 2,3 | 4 | 1,90 | 0,15 | |
| Verbin | >5000 | 100 | 50 | 25 | 10 | 25 | 6,25 | 0,25 | ||
| dung A | ||||||||||
| Verbin | 700 | 5 | 14 | 4,6 | 1,7 | 4 | 12,72 | 0,24 | ||
| dung B | ||||||||||
| Verbin | 5000 | >20 | >10 | >10 | 7,5 | 5 | >2 | 0,15 | ||
| dung C |
Claims (1)
1. o-Araiuoarylketwnine der allgemeinen Formel
NH2
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formeln
-CH-COOCH3
COOC2H5
COOC2H5
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