DE1518764B2 - In der 7-SteUung substituierte S-Phenyl^-oxo^-dihydro-lH-M-benzodiazepin-3-carbonsäuresalze und -alkylester - Google Patents

In der 7-SteUung substituierte S-Phenyl^-oxo^-dihydro-lH-M-benzodiazepin-3-carbonsäuresalze und -alkylester

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DE1518764B2 DE1518764A DEE0029512A DE1518764B2 DE 1518764 B2 DE1518764 B2 DE 1518764B2 DE 1518764 A DE1518764 A DE 1518764A DE E0029512 A DEE0029512 A DE E0029512A DE 1518764 B2 DE1518764 B2 DE 1518764B2
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Description

(R2OH),,
in der Ri ein Chloratom oder die Nitrogruppe und R2 die Methyl- oder Äthylgruppe, ein Alkalimetallkation oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetallkations und η die Zahl O oder 1 bedeutet, mit der Maßgabe, daß η gleich O ist, wenn R2 die Methyloder Äthylgruppe bedeutet.
2. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch als Psycholeptika, Myorelaxantien und Beruhigungsmittel.
Die Erfindung betrifft den im Patentanspruch gekennzeichneten Gegenstand.
Die Verbindungen der Erfindung lassen sich herstellen, indem man
a) ein o-Aminophenylketimin der allgemeinen Formel II
NH2
(Π)
QH5
in der Ri die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit Aminomalonsäurediäthyl- oder -dimethylester oder deren Salzen umsetzt,
b) das erhaltene Azomethin der allgemeinen Formel III
NH2
d) oder ein Benzodiazepin der allgemeinen Formel I, in der Ri ein Wasserstoffatom bedeutet, das analog den Stufen a) und b) erhältlich ist, auf an sich übliche Weise in der 7-Stellung nitriert.
5
Die Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Schmelzpunkte werden als Fk, Fm oder Fc angegeben, je nachdem sie auf der Kofler-Bank, im Maquenne-Block oder im to Kapillarrohr gemessen werden.
Beispiel 1
7-Chlor-5-phenyl-2-oxo-2,3-dihydro-
l,4-benzodiazepin-3-carbonsäureäthylester
a. (Amino-5-chlor-phenyl)-phenyl-methan-imin
Zu einer Lösung von Phenylmagnesiumbromid, hergestellt aus 109 g (4,5 Grammatom) Magnesiumspänen und 848 g (5,4 Mol) Brombenzol in 3600 ml wasserfreiem Äther wird langsam (in etwa 3V2 Stunden) eine Lösung von 228,7 g (1,5 Mol) 2-Amino-5-chlorbenzonitril in 1800 ml trockenem Äther zugegeben und dann 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren in eine Lösung aus 500 g' Ammoniumchlorid in 2ÖÖ0 ml Wasser und 3 kg Eis gegeben. Nach Extrahieren und Waschen wird der Äther bei 400C unter vermindertem Druck abgedampft. Der ölige Rückstand wird mit 500 ml Petroläther aufgenommen. Beim Abkühlen auf — 200C kristallisiert das (2-Amino-5-chlor-phenyl)-phenyl-methan-imin vom Fk 74° C in einer Ausbeute von 92% (308 g).
b.[2-Phenyl-2-(2-amino-5-chlorphenyl)-
1 -aza-vinyl]-diäthylmalonat
Zu einer siedenden Lösung von 10,6 g (0,05 Mol) des Hydrochlorids von Aminomalonsäurediäthylester in
30 ml wasserfreiem Äthanol wird tropfenweise eine Lösung von 9,2 g (0,04 Mol) (2-Amino-5-chlorphenyl)-phenyl-methan-imin in 16 ml wasserfreiem Äthanol zugegeben. Anschließend wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit Wasser und Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird dekantiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird aus Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält 7,8 g (50 Prozent d.Th.) gelbe Kristalle vom FK106° C.
Λ/\ (HD
R1 C=N-CH-COOAIk
QH5 COOAIk
in der Alk den Äthyl- oder Methylrest bedeutet und Ri die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einer wasserfreien niederen aliphatischen Säure oder mit Chlorwasserstoffgas in einem Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel erhitzt,
und gegebenenfalls den erhaltenen Ester der allgemeinen Formel I, in der R2 den Methyl- oder Äthylrest bedeutet, mit Alkalihydroxid verseift und gegebenenfalls das erhaltene Disalz durch Behandlung mit einem schwachsauren Reagenz in das Monosalz überführt
c^-Chlor-S-phenyl^-oxo^-dihydrol,4-benzodiazepin-3-carbonsüureäthylester
7 g der Verbindung von Stufe b. werden 15 Minuten in 25 ml Essigsäure erhitzt. Der nach dem Abdampfen der Essigsäure unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird mit Wasser und wenig Äther aufgenommen. Man erhält glänzende farblose Kristalle in einer Ausbeute von 74 Prozent. Der Fk beträgt nach Umkristallisation aus Essigsäureäthylester 244° C.
d. Die Verbindung von Stufe c.
läßt sich auch folgendermaßen erhalten
Ein Gemisch aus 9,2 g (0,05 Mol) der Verbindung von Stufe a., 10,6 g (0,05 Mol) des Hydrochlorids von
Aminomalonsäurediäthylester und 5 g (0,05 Mol) Triäthylamin in 45 ml wasserfreiem Äthanol wird 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird mit Wasser und Äther aufgenommen. Die Ätherphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in 45 ml Essigsäure gelöst und 15 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck bis zur Trockne wird mit Äther aufgenommen. Der erhaltene Feststoff wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Man erhält 6,4 g farblose glänzende Kristalle vom Fk 244° C in einer Ausbeute von 47 Prozent.
e. Die Verbindung von Stufe c.
läßt sich auch folgendermaßen herstellen
In ein mit Rührwerk, aufsteigendem Kühler, einem Tropftrichter und einem Eintauchrohr für das Einführen von Chlorwasserstoffgas ausgerüstetes Reaktionsgefäß werden 423,5 g (2 Mol) des Hydrochlorids von Aminomalonsäurediäthylester und 1250 ml trockenes Benzol eingefüllt. Es wird unter Rückfluß erhitzt und innerhalb von 50 Minuten eine Lösung von 460 g (2 Mol) der Verbindung von Stufe a. in 1250 ml Benzol zugesetzt. Während der Zugabe fällt das Hydrochlorid des Ketimins in Form von orangeroten Kristallen aus. Es wird unter Rückfluß gehalten, bis der suspendierte Niederschlag farblos ist (Ammoniumchlorid, wozu man etwa 2 Stunden braucht). Anschließend läßt man einen raschen Strom Chlorwasserstoffgas 2 Stunden bei Rückflußtemperatur durchperlen. Dabei fällt das Hydrochlorid der gewünschten Verbindung als orangefarbenes Pulver aus. Nach dem Abkühlen werden die Kristalle (des Hydrochlorids und des Ammoniumchlorids) mit Benzol und Äther gewaschen. Das Hydrochlorid wird mit einer Lösung von Natriumcarbonat in Gegenwart von Methylenchlorid behandelt. Die organische Phase wird abgetrennt und getrocknet Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird mit Äther behandelt. Man erhalt 441,5 g (63,5 Prozent d. Th.) weißes, praktisch reines Produkt vom Fk 243 bis 244° C.
Beispiel2
7-Chlor-5-phenyl-2-oxo-2,3-dihydrol,4-benzodiazepin-3-carbonsäuremethylester
Zu einer siedenden Lösung von 9,2 g (0,05 Mol) des Hydrochlorids von Aminomalonsäuredimethylester in 30 ml Methanol wird innerhalb von 1V2 Stunden eine Lösung von 9,2 g (0,04 Mol) der Verbindung von Beispiel 1 Stufe a. in 20 ml Methanol zugegeben. Anschließend wird weitere 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt und sodann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser und Äther aufgenommen. Die Ätherphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Methylester läßt sich nicht in kristallisiertem Zustand erhalten. Man löst ihn in 25 ml Essigsäure und erhitzt 15 Minuten unter Rückfluß. Der nach dem Eindampfen zur Trockne verbleibende ölige Rückstand wird in Äther aufgenommen. Es trennt sich ein farbloser Feststoff ab, der aus Methanol umkristallisiert wird. Man erhält 4,7 g farblose Kristalle vom Fk 226° C. Nach dem Einengen erhält man eine zweite Menge (1,5 g) vom FK 222°C. Die Gesamtmenge beträgt somit 6,2 g (47 Prozent d. Th.).
Beispiel 3
7-Chlor-5-phenyl-2-oxo-2,3-dihydrol,4-benzodiazepin-3-carbonsäure-dikaIiumsalz
a. Zu einer Lösung von 224 g (4 Mol) Kalium in 5130 ml Äthanol mit 10 Prozent Wasser werden so rasch wie möglich unter Rühren bei 18 bis 20° C 341,5 g (1 Mol) der Verbindung von Beispiel 1 Stufe c. gegeben. In 2 Minuten bildet sich eine gelbe und klare Flüssigkeit. Das Rühren wird eingestellt. Die Kristallisation der Titelverbindung beginnt nach einigen Minuten, begleitet von einer fortschreitenden Entfärbung. Nach 4 Stunden wird das Produkt gewonnen, mit 500 ml wasserfreiem Äthanol gewaschen und bei 50° C und 0,1 Torr bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält 422 g hellgelbe Plättchen.
IR-Spektrum (KBr-Preßling):
3400,3050,1595,1570,1550,1460,1410,
1360,1330,1300,1260,1225,1190,1175,
1125,1100,1080,1060,1020,980,945,
910,880,830,790,745,700,670 cm-!.
b. Die Titelverbindung läßt sich auch folgendermaßen herstellen: -~. -
Eine Lösung von 0,84 g (0,015 Mol) Kalilauge in 1 ml Wasser und 25 ml Methanol wird mit 2 g der Verbindung von Beispiel 1 Stufe b. versetzt. Beim Erwärmen unter Rückfluß ergibt sich eine rote Lösung, die sich unter Bildung eines Niederschlags schnell entfärbt. Nach dem Abkühlen wird der Feststoff gewonnen und mit Methanol gewaschen. Man erhält 1,25 g farblosen Feststoff.
c. Die Titelverbindung läßt sich auch folgendermaßen herstellen:
50 g Kalium werden in 1350 ml Äthanol von 96° C gelöst. Sodann werden auf einmal bei 70° C 82 g (0,25 Mol) der Verbindung von Beispiel 2 zugesetzt. Der Feststoff löst sich rasch unter Bildung einer gelben Lösung, die sich dann unter Bildung eines farblosen Niederschlags entfärbt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag gewonnen und mit 96prozentigem Äthanol gewaschen. Sodann wird bei Normaltemperatur unter stark vermindertem Druck getrocknet. Man erhält. in quantitativer Ausbeute einen ungefärbten Feststoff, der in Wasser vollständig löslich ist. Die wäßrige Lösung zeigt eine stark alkalische Reaktion. Das Produkt decarboxyliert nach dem Ansäuern mit Essigsäure auf dem Wasserbad unter Bildung des entsprechenden 3-unsubstituierten Benzodiazepine.
d. Die Titelverbindung läßt sich auch durch Hydrolyse der Verbindung von Beispiel 1 Stufe c. gemäß dem Verfahren der vorstehenden Stufe c. erhalten.
■ .;..-„.,...-....;.:... .-■ Beispiel 4
M-benzodiazepin-S-carbonsäureäthylester
. i a.(2-Aminophenyl)-phenyl-methan-imin
Gemäß Beispiel 1 Stufe a. wird die Titelverbindung unter Verwendung einer äquimolaren Menge an 2-AminobenzonitriI hergestellt. Die Ausbeute an Rohprodukten beträgt etwa 80 Prozent. Nach Umkristallisation aus Isopropyläther erhält man gelbliche Kristalle vom Fc 48° C.
b. [2-Phenyl-2-(2-aminophenyl)-l-aza-vinyl]-diäthylmalonat
Gemäß Beispiel 1 Stufe b. wird eine äquimolare Menge an (2-Aminophenyl)-phenyl-methan-imin umgesetzt. Man erhält die Titelverbindung in Form von schwach gelben Kristallen in einer Ausbeute von 31 Prozent. Nach. Umkristallisieren aus Isopropyläther beträgt der FK100° C.
c. 5-Phenyl-2-oxo-2,3-dihydro-
1 ,^benzodiazepin-S-carbonsäureäthylester
Gemäß Beispiel 1 Stufe c. wird die Verbindung der vorstehenden Stufe b. zur Titelverbindung in einer Ausbeute von 70 Prozent d. Th. in der ersten Portion umgesetzt. Man erhält nach Umkristallisation aus Essigsäureäthylester ungefärbte Kristalle vom FK 226°C.
d. Die Verbindung von Stufe c.
läßt sich auch auf folgende Weise direkt aus der
Verbindung von Stufe a. erhalten
In der Apparatur gemäß Beispiel 1 Stufe e. werden 423,4 g (2 Mol) des Hydrochlorids von Aminomalonsäurediäthylester und 1250 ml Benzol vorgelegt. Sodann wird unter Rückfluß erwärmt und innerhalb von 50 Minuten eine Lösung von 391 g (2 Mol) der Verbindung von Stufe a. in 1250 ml trockenem Benzol zugesetzt. Von Beginn der Zugabe an fällt das Hydrochlorid der Verbindung von Stufe a. in Form von braunroten Kristallen aus. Um die Kondensation zu erleichtern, werden 62,5 ml Methanol, d. h. 2,5 Prozent des gesamten vorhandenen Lösungsmittels, zugegeben. Sodann wird 4 Stunden unter Rückfluß erwärmt, bis der Niederschlag, der am Ende der Reaktion nur aus Ammoniumchlorid besteht, entfärbt ist. Anschließend wird das Methanol azeotrop (Methanol/Benzol) abdestilliert. Sodann wird ein rascher Strom von Chlorwasserstoffgas 2 Stunden unter ständigem Rückflußkochen durchgeperlt. Die gewünschte Verbindung fällt in Form eines orangefarbenen Pulvers aus. Nach dem Abfiltrieren werden die Kristalle des Hydrochlorids der gewünschten Verbindung und von Ammoniumchlorid abfiltriert und mit Benzol und Äther gespült. Um die Base freizusetzen, wird gemäß Beispiel 1 Stufe e. behandelt; Man erhält 416 g der gewünschten Verbindung in reiner Form vom Fk 224 bis 2250C in einer Ausbeute von 67,5 Prozent.
e. 7-Nitro-5-phenyl-2-oxo-2,3-dihydrol,4-benzodiazepin-3-carbonsäureäthylester
Zu 50 ml konzentrierter Schwefelsäure (66° Be) werden langsam unter Rühren 12,3 g (0,04 Mol) der gemäß Stufe c. erhaltenen Verbindung in feingepulvertem Zustand so zugegeben, daß die Temperatur nicht über 25° C steigt. Zu der so erhaltenen Lösung werden nach und nach 4,8 g (0,048 Mol) pulverisiertes Kaliumnitrat mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur unterhalb 250C bleibt. Nach beendeter Zugabe wird 2V2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf gekörntes Eis und Äther gegossen und '/2 Stunde stehengelassen. Der sich abscheidende Feststoff wird mit Wasser und Äther gewaschen. Nach Umkristallisation aus einem großen Volumen Essigsäureäthylester erhält man 7,7 g (55 Prozent d. Th.) hellgelbe Kristalle vomFM271°C.
Beispiel5
7-Nitro-5-phenyl-2-oxo-2,3-dihydrol,4-benzodiazepin-3-carbonsäure-dikaliumsalz
■ a. Man erhält diese Verbindung gemäß Beispiel 3 Stufe c. unter Verwendung äquimolarer Mengen der gemäß Beispiel 4 Stufe e. erhaltenen Verbindung. Das gewünschte Salz fällt als gelbes Pulver an, das sich vollständig in Wasser zu einer stark alkalischen Lösung löst. Die Ausbeute ist praktisch quantitativ.
IR-Spektrum (KBr-Preßling):
3400,1570,1500,1460,1420,1340,
1310,1270,1255,1200,1160,1135,1105,
1070,1020,950,920,890,860,810,
760,740,710 cm-1.
b. Die Titelverbindung läßt sich auch gemäß Beispiel 3 Stufe a. unter Verwendung äquimolarer Mengen der Verbindung von Beispiel 4 Stufe e. erhalten.
B e i s ρ i e 1 6
7-Chlor-5-phenyl-2-oxo-2,3-dihydrol,4-benzodiazepin-3-carbonsäure-monokaliumsalz
Bei Raumtemperatur werden 2,1 g (0,005 Mol) des gemäß Beispiel 3 Stufe a. erhaltenen Dikaliumsalzes und 0,68 g (0,005 Mol) Monokaliumphosphat in 18 ml Wasser gelöst. Die Auflösung erfolgt rasch. Anschließend fallen langsam farblose Plättchen aus. Diese werden gesammelt und mit Eiswasser und sodann mit wasserfreiem Äthanol gewaschen. Anschließend wird 12 Stunden bei Raumtemperatur unter stark vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 1,8 g farblose, in Wasser vollständig lösliche Kristalle. Die wäßrige Lösung hat einen im wesentlichen neutralen pH-Wert. Die Ausbeute beträgt 80 Prozent. Das Produkt decarboxyliert in einigen Minuten beim Erhitzen der wäßrigen Lösung unter Freisetzen des entsprechenden 3-unsubstituierten Benzodiazepins.
IR-Spektrum (KBr-Preßling): .
3400,1680,1610,1490,1460,1410,1335,
1310,1270,1230,1140,1110,1070,1020,
950,840,790,750,710 cm-1.
Beispiel7
7-Nitro-5-phenyl-2-oxo-2,3-dihydrol,4-benzodiazepin-3-carbonsäure-monokaliumsalz
Man verfährt wie in Beispiel 6, verwendet aber die gemäß Beispiel 5 Stufe a. erhaltene Verbindung in stöchiometrischer Menge und verringert das Wasservolumen auf die Hälfte. Das erhaltene hellgelbe Pulver ist in Wasser löslich. Die Ausbeute beträgt 79 Prozent.
IR-Spektrum (KBr-Preßling):
3450,3100,1790,1610,1540,1490,1460,
1410,1350,1310,1280,1245,1210,1105,
1015,930,870,810,750,700 cm-1.
Die Verbindungen der Erfindung werden hinsichtlich ihrer Wirkung auf das Zentralnervensystem als Psycholeptika, Myorelaxantien und Beruhigungsmittel (Tranquilizer) untersucht. Ferner wird auch die akute Toxizität bestimmt. Zum Vergleich werden die nachstehend angegebenen bekannten Arzneistoffe gleicher Wirkungsrichtung herangezogen: Diazepam, Chlordiazepoxyd und Oxazepam.
Bei jeder Probe und bei jeder Untersuchungsmethode wird jede der Verbindungen in 5 oder 6 Dosen an jeweils 10 oder 20 Tieren (für jede Dosis) geprüft. Auf diese Weise wird die ED50 ermittelt, d. h. die Dosis, bei
der die Hälfte der Tiere geschützt wird oder in einem entsprechenden Sinn reagiert.
Nachstehend werden die angewendeten Methoden erläutert. Sämtliche Versuche werden an Mäusen vom Swiss-Stamm durchgeführt.
1. Spontane Beweglichkeit (P. B. Dews, British Journal of Pharmacology, Bd. 8 [1953], S. 46).
Mit diesem Verfahren läßt sich der Einfluß von Arzneistoffen auf die willensmäßige Ortsveränderung von Tieren statistisch ermitteln. Die Maus, ein ausgesprochen lebhaftes Tier, das sich häufig bewegt, ist für diese Art der Untersuchung besonders geeignet.
2. Ziehen (Traktion) (J. R. B ο i s s i e r und P. S i m ο η, Therapie, Bd. 15 [1960], S. 1170 bis 1174).
Bei diesem Verfahren wird festgestellt, ob die behandelten Tiere imstande sind, sich auf einer nur durch die Vorderpfoten ergriffenen Stange aufzurichten. Ist dieses Aufrichten nicht möglich, so ist das ein Zeichen für eine myorelaxante Wirksamkeit.
3. Gleichgewichtseinstellung (J. R. Boissier, C. Dumont.R. RatouisundJ. Pagny, Archives Internationales de Pharmacodynamie, Bd. 1133
.[1961], S. 33). .
Bei diesem Verfahren wird untersucht, ob die behandelten Tiere imstande sind, sich auf einer horizontal rotierenden Stange im Gleichgewicht zu halten. Zahlreiche neuroleptische oder beruhigende Verbindungen (Tranquilizer) stören den Gleichgewichtsreflex.
4. Supramaximaler Elektroschock (R. E. T e d e s c h i et al. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 125 [1959], S. 28). Bei diesem Verfahren wird die Intensität des einen tödlichen Elektroschock bei einer Anzahl von Versuchstieren herbeiführenden elektrischen Stroms gemessen.
5. Antipentetrazol-Test (G. Chen et al. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicin, Bd. 87 [1954], S. 334).
6. Neugier-Probe (J. R. Boissier und P. Simon, Therapie, Bd. 17 [1962], S. 1225 bis 1232).
Diese sehr einfache Probe besteht darin, eine Maus in das Zentrum eines mit Löchern versehenes Brettes zu setzen und festzustellen, wie viele Löcher die Maus in 5 Minuten untersucht. Diese Probe wird in einem Raum durchgeführt, in dem vollständige Stille herrscht und in dem außer dem sitzenden und sich still verhaltenden Experimentator keine Person sich bewegt. Diese Probe richtet sich an die Neugier der Tiere. Die Dosen der verwendeten Verbindungen sind stets sehr gering und liegen erheblich unterhalb der Dosen, die die Möglichkeit der Bewegung vermindert. Diese einfache Probe gestattet es festzustellen, ob die untersuchten Verbindungen bei dem Versuchstier ein mehr oder weniger ausgesprochenes Desinteresse für die Umgebung bewirken und gibt interessante Aufschlüsse für die klinische Behandlung von Personen mit Angst- und Unruhezuständen.
Die Ergebnisse dieser-Untersuchung sind in nachstehender Tabelle zusammengefaßt. Die Werte beziehen sich auf orale Verabreichung an Mäusen.
Aus diesen Werten ergibt sich, daß die Verbindungen der Erfindung eine günstigere anxiolytische Wirkung als Diazepam aufweisen. Besonders günstig ist der in der letzten Spalte angegebene therapeutische Index. Außerdem zeichnen sich die Verbindungen der Erfindung durch ein günstiges Verhältnis von »Gleichgewichtseinstellung« zu »Ziehen« aus, insbesondere bei Berücksichtigung der Toxizität. Je höher dieses Verhältnis ist, desto stärker ist die myorelaxierende Wirkung, frei von einer unerwünschten motorischen Inkoordination.
Produkt y Diazepam Akute Spontane Ziehen 1,6 Gleich Supra Antipen Neugier- Verhältnis Antipen- .- 0,24
Chlordiaz- Toxizität Beweg (Traktion) 3 gewi chts- maximaler tetrazol- Probe von Gleich- tetrazol/ 2,5
epoxyd lichkeit einstel- Elektro Test gewichtsein- Toxizität
Oxazepam 5 lung schock stellung zu X 100 0,15
Beispiel Ic 8 Ziehen 0,25
Beispiel 3a DL50, jeweils ED50, mg/kg 1,1 0,24
Beispiel 5a mg/kg 1,25 0,08
Beispiel 7 720 5 0,28 4,4 5 1,7 6 2,75 0,04
Beispiel 4e 200 — 5 13 17 5 20 4,33 0,15
Beispiel 6 1,35 0,20
1500 20 9,5 6,8 2,3 4 1,90
>5000 100 50 25 10 25 6,25
'700 5 14 4,6 1,7 4 12,72
560 5 4,3 3,2 0,44 1,9 3,44
800 5 1,5 3 0,31 6 5,39
5000 >20 >10 >10 7,5 5 >2
870 10 5 2,60 1,65 5 3,70
909 525/Γ

Claims (1)

Patentansprüche:
1. In der 7-Stellung substituierte 5-Phenyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-3-carbonsäuresalze und -alkylester der allgemeinen Formel I
N-C
CH-COOR2 (I)
DE1518764A 1964-06-15 1965-06-14 In der 7-Stellung substituierte S-Phenyl-2-oxo-23-dihydro-lH-1 ^-benzodiazepin-S-carbonsäuresalze und -alkylester Expired DE1518764C3 (de)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
FR978360A FR1497456A (fr) 1964-06-15 1964-06-15 Ortho-amino aryl cétimines, composés hétérocycliques qui s'y rattachent et prépaation de ces divers corps
FR12886A FR91403E (fr) 1964-06-15 1965-04-12 Ortho-amino aryl cétimines, composés hétérocycliques qui s'y rattachent et préparation de ces divers corps

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DE1518764A1 DE1518764A1 (de) 1971-11-04
DE1518764B2 true DE1518764B2 (de) 1979-06-21
DE1518764C3 DE1518764C3 (de) 1980-02-21

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DE1795832A Expired DE1795832C3 (de) 1964-06-15 1965-06-14 O-Aminoarylketimine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1518764A Expired DE1518764C3 (de) 1964-06-15 1965-06-14 In der 7-Stellung substituierte S-Phenyl-2-oxo-23-dihydro-lH-1 ^-benzodiazepin-S-carbonsäuresalze und -alkylester

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Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1795832A Expired DE1795832C3 (de) 1964-06-15 1965-06-14 O-Aminoarylketimine und Verfahren zu ihrer Herstellung

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