DE1795832C3 - O-Aminoarylketimine und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

-CH-COOCH₃

COOC, H₅

oder

-CH-COOCH₅

COOC₂H₅ und

R₁ ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch I₁ dadurch gekennzeichnet, daß man ein o-Aminobenzonitril der allgemeinen Formel

15

20

Jj

in der Ri die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, mit einem Phenylmagnesiumhalogenid umsetzt und das erhaltene Imin der allgemeinen Formel

50

in der Ri die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, gegebenenfalls mit einem entsprechenden, in Form einer Base oder eines Salzes vorliegenden a-Aminomalonsäurealkylesier umsetzt.

60

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen definierten Gegenstand.

Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Zwischenprodukte, die zur Herstellung bestimmter Benzodiazepine mit neurotroper Wirkung, wie 7-Chlor-

2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-Benzo-[f]-1.4-diazepin- 3-carbonsäure-monokaliumsalz-monokaliumhydroxid, sowie zur Herstellung von als Zwischenprodukten geeigneten Benzodiazepinen geeignet sind.

Zur Herstellung von Benzodiazepinen werden die Verbindungen der Erfindung (gegebenenfalls nach vorheriger Umsetzung mit einem «-Aminoessigsäureester) mix einer wasserfreien Säure umgesetzt. Die erhaltenen Ester werden sodann gegebenenfalls unter Bildung von Disalzen, d. h. Salzen, die im Kristallgitter äquivalente Mengen eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxids enthalten, verseift. Aus den Disalzen erhält man durch Behandlung mit einem schwach sauren Reagenz die entsprechenden Monosalze. Gegebenenfalls können die erhaltenen Benzodiazepine auch in der 7-Stellung nitriert werden.

Die Umsetzung des o-Aminobenzonitrils mit dem Phenylmagnesiumhalogenid, insbesondere mit Phenylrnagnesiumbromid, wird vorzugsweise mit einem Oberschuß des Grignard-Reagenz durchgeführt. Vorzugsweise werden etwa 3 bis 4 Mol Grignard-Reagenz pro 1 Mol o-Aminobenzonitril verwendet Das Verfahren kann in wasserfreiem Äthyläther durchgeführt werden, wobei man die Ausgangsmaterialien bis zu 15 Stunden in dem siedenden Lösungsmittel umsetzt. Nach dem Abkühlen wird der Magnesiumkomplex mit einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung zersetzt, worauf das Lösungsmittel verdampft wird. Das o-Aminophenylketimin kristallisiert in den meisten Fällen spontan und kann dadurch gereinigt werden, daß man es in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff, wie Hexan oder Cyelohexan, umkristallisiert. Die o-Aminoarylketimine werden in dieser Weise in Form von hellgelben, kristallinen Verbindungen erhalten. Die Ausbeute ist im allgemeinen hoch und liegt häufig in der Größenordnung von 80 bis 90%. Die IR-Spektren dieser Verbindungen stehen im Einklang mit der angegebenen Struktur und werden im übrigen durch die Elementaranalyse bestätigt Diese Verbindungen weisen unter anderem zwei Banden auf, die für die Schwingungsfrequenz der N-H-Bindung charakteristisch sind, nämlich eine schmale Bande im Bereich von 3480 cm -' (die nicht vorhanden ist, wenn das aromatische Amin ein sekundäres Amin ist) und eine breite Bande bei 3270 bis 3300cm-', die der N—H-Bindung des lmins und der in Cnelatforiti vorliegenden N—Η-Bindung der NHj-Gruppe zugeordnet werden kann. Weiterhin zeigen die IR-Spektren zwei Schwingungsbanden im Bereich von 1600cm-' (1610 bis 1580 cm-'), die der mit der )C = N(-Bindung konjugierten )C - C(-Bindung zugeordnet werden können.

Vorzugsweise liegen die bei der beanspruchten Reaktion eingesetzten a-Aminomalonsäurealkylester in Form der Salze, insbesondere der Hydrochloride, vor, da diese leichter handzuhaben sind als die Basen. Die Reaktion wird von der Freisetzung von Ammoniak begleitet, der entweder in freier Form oder in gebundener Form als Salz auftritt. Die Reaktion kann in einem gegenüber dem eingesetzten 1min inerten Lösungsmittel, insbesondere in einem niederen aliphatischen Alkohol oder einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rüekflußtemperatur des Verdünnungsmittels durchgeführt werden. Die Reaktionszeit kann zwischen 1 und 12 Stunden variieren, wobei die Reaktionszeit um so kürzer ist, je höher die angewandte Temperatur liegt. In gewissen Fällen trennt sich das bei der Reaktion gebildete Produkt spontan bei Raumtemperatur aus der alkoholischen Lösung ab. Dennoch ist es von Vorteil, das Lösungsmittel nach

Beendigung der Reaktion zu verdampfen, das Produkt mit einem inerten Lösungsmitte! zu extrahieren und durch Kristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel zu isolieren.

Die eine Esterfunktion aufweisenden substituierten ί Imine werden in Form von hellgelben Produkten erhalten, die im allgemeinen kristallin sind, in gewissen Fällen auch in Form von ölen anfallen. Ihre Struktur ergibt sich aus der Elementaranalyse, ihren IR-Spektren und den Ergebnissen der sauren Hydrolyse. in

Wie sich theoretisch erwarten läßt, können die substituierten Imine in zwei stereoisomeren Formen vorliegen, von denen eine, die im allgemeinen in größerer Menge erhalten wird, durch eine intramolekulare N-H-Wasserstoffbrückenverbindung zwischen π einem Wasserstoffatom der Aminogruppe und dem Stickstoffatom der Iminogruppe (unter Bildung eines Chelatrings) gekennzeichnet ist.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

20 Beispiel 1

^-Amino-S-chlorphenylJ-phenyl-methan-imin

Eine Lösung von 228,7 g (1,5 Mol) 2-Amino-5-chlorbenzonitril in 1800 ml wasserfreiem Diäthyläther wird langsam innerhalb von etwa dreieinhalb Stunden mit einer Lösung von Phenylmagnesiuaibromid (hergestellt aus 109 g (4,5 Grammatom) Magnesiumdrehspänen und 848 g (5,4 Mol) Brombenzol in 3600 ml wasserfreiem Diäthyläther) versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 15 so Minuten unter Rückfluß erwärmt.

Der gebildete- Komplex wird durch Einrühren des Reaktionsgemisches in eäie L&rung, die aus 500 g Ammoniumchlorid in 2000 ml Wasser und 3 kg zerkleinertem Eis hergestellt worden ht, zersetzt Nach i> Extraktion und Waschen wird der Diäthyläther unter vermindertem Druck bei 40⁰C abgedampft Der ölige Rückstand wird mit 500 ml Petrolälher aufgenommen. Beim Abkühlen auf —20° C scheiden sich gelbliche Kristalle ab. Nach dem Trocknen erhält man 309 g (92% ίο der Theorie) Produkt von F. 74° C.

Beispiel 2 (2-Aminophenyl)-phenyl-methan-imin

Man verfährt wie in Beispiel t, verwendet jedoch anstelle von 2-Amino-5-chlor-benzonitril eine äquimolare Menge an 2-Aminc-benzonitril. Das Rohprodukt fällt in einer Ausbeute von etwa 80% an. Nach Umkristallisation aus Isopropyläther erhält man gelbliehe Kristalle vom F.48°G

Beispiel 3

[2- Phenyl-2-(2-Amino-5*chloi phenyl)« 1-aza-vinylj-malonsäurediäthylester

55

Eine siedende Lösung von 10,6 g (0,05 Mol) Aminomalonsäureäthylester-hydrochlorid in 30 ml wasserfreiem Alkohol wird tropfenweise mit einer Lösung von 9,2 g (0,04 Mol) (2-Amino-5-chlorphenyl)-phenyl- eo methamimin in 16 ml wasserfreiem Alkohol versetzt.

Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft.

Der Rückstand wird mit Wasser und Diäthyläther <>5 aufgenommen. Die Ätherlösung wird dekantiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel abgedampft. Das Produkt wird aus Diisopropyläther umkristallisiert. Man erhält 7,8 g (50% der Theorie) gelbe Kristalle vom F. J 06° C,

Beispiel 4

[2-PhenyI-1 -(2-aminophenyl)-1 -aza-vinyl]-malonsäurediäthylester

Man verfährt wie im Beispiel 3, verwendet iedoch anstelle von (2-Amino-5-chlorphenyl)-1 ■ phenyl-methanimin eine äcjuimolare Menge an (2-Aminophenyl)-phenyl-methan-imin. Das Produkt fällt in einer Ausbeute von 31% der Theorie an. Nach Umkristallisation aus Diisopropyläther erhält man hellgelbe Kristalle vom F. 100⁰C.

Es ist festzuhalten, daß bei dieser Herstellung eine geringe Menge des cyclisierten Produkts, d. h. 3-Äthoxycarbonyl-5-phenyl-2-oxo-2,3-dihydro-l H-benzo[f]-1,4-diazepin neben dem Hauptprodukt aus der Mutterlauge isoliert werden kann.

Zwei aus den erfindungsgemäßen Zwischenprodukten erhältliche Benzodiazepine werden hinsichtlich ihrer Wirkung auf· das Zentralnervensystem als Psycholeptika, Myorelaxantien und Beruhigungsmittel (Tranquilizer) untersucht. Ferner wird auch die akute Toxizität bestimmt. Im einzelnen handelt es sich um folgende Verbindungen:

A. 7-ChloΓ-3-äthoxycarbonyl-5-phenyl-2-oxo2,3-dihydro-1 H-benzo[f]l,4-diazepin (hergestellt aus dem Produkt von Beispiel 3 durch 15minütiges Rückflußkochen in Essigsäure);

B. 7-Chlor-2-3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-l H-benzo[f]-M-diazepin-S-carbonsäure-monokaliumsalz-monokaliumhydroxid (hergestellt aus Verbindung A durch Verseifen mit KOH in wäßrigem Äthanol);

C. 7-Nitro-2_I3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-! H-benzoff]-M-diazepin-S-carbonsäure-monokaliumsalz-monokaliumhydroxid (hergestellt aus dem Produkt von Beispiel 4 durch 15mmüiiges Rückflußkochen in Essigsäure und Nitrieren des erhaltenen Zwischenprodukts mit Kaliumnitrat in konzentrierter Schwefelsäure).

Zum Vergleich werden die nachstehend angegebenen Arzneistoffe gleicher Wirkungsrichtung herangezogen: Diazepam, Chlordiazepoxyd und Oxazepam.

Bei jeder Probe und bei jeder Untersuchungsmethode wird jede der Verbindungen in 5 oder 6 Dosen an jeweils 10 oder 20 Tieren (für jede Dosis) geprüft. Auf diese Weise wird die ED50 ermittelt, d, h, die Dosis, bei der die Hälfte der Tiere geschützt wird oder in einem entsprechenden Sinn reagiert.

Nachstehend werden die angewendeten Methoden erläutert Sämtliche Versuche werden an Mäusen vom Swiss-Stamm durchgeführt.

1. Spontane Beweglichkeit (P. B. Dews, British Journal of Pharmacology, Bd. 8 [1953], S. 46).

Mit diesem Verfahren läßt sich der Einfluß von Arzneistoffen auf die willensmäßige Ortsveränderung von Tieren statistisch srmitteln. Die Maus, ein ausgesprochen lebhaftes Tier, das sich häufig bewegt, ist für diese Art Untersuchung besonders geeignet.

2. Ziehen (Traktion) (J. R. Boissier und P. Simon. Therapie, Bd. 15 [1960], S. 1170 bis 1174).

Bei diesem Verfahren wird festgestellt, ob die behandelten Tiere imstande sind, sich auf einer nur durch die Vorderpfoten ergriffenen Stange aufzurichten. Ist dieses Aufrichten nicht möglich, so ist

das ein Zeichen für eine myorelaxante Wirksamkeit.

3. Gleichgewichtseinstellung (J. R. Boissier, C. Dumont, R. Ratouis und J. Pagny, Archives Internationales de Pharmacodynamie, Bd. 133 [1961], S. 33).
Bei diesem Verfahren wird untersucht, ob die behandelten Tiere imstande sind, sich auf einer horizontal rotierenden Stange im Gleichgewicht zu halten. Zahlreiche neuroleptische oder beruhigende Verbindungen (Tranquilizer) stören den Gleichgewichtsreflex.

4. Supramaximaler Elektroschock (R. E. Tedeschi et al.. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 125 [1959], S. 28).

Bei diesem Verfahren wird die Intensität des einen tödlichen Elektroschocks bei einer Anzahl von Versuchstieren herbeiführenden elektrischen Stroms gemessen.

5. Antipentetrazol-Test (G. Cheu, Proceedings of the Society for Experimental Biology and Mediän, Bd. 87 [1954], S. 334).

6. Neugier-Probe (J. R. Boissier u.id P. Simon, Therapie, Bd. 17 [1962], S. 1225 bis 1232).

Diese sehr einfache Probe besteht darin, eine Maus in das Zentrum eines mit Löchern versehenes Brettes zu setzen und festzustellen, wie viele Löcher die Maus in 5 Minuten untersucht. Diese Probe wird in einem Raum durchgeführt, in dem vollständige Stille herrscht und in dem außer dem si'zenden und sich still verhaltenen Experimentator keine Person sich bewegt. Diese Probe richtet sich an die Neugier der Tiere. Die Dosen der ί verwendeten Verbindungen sind stets sehr gering

und liegen erheblich unterhalb der Dosen, die dip Möglichkeit der Bewegung vermindert. Diese einfache Probe gestattet es festzustellen, ob die untersuchten Verbindungen bei dem Versuchstier tu ein mehr oder weniger ausgesprochenes Desinteresse für die Umgebung bewirken und gibt interessante Aufschlüsse für die klinische Behandlung von Personen mit Angst- und Unruhezuständen.

Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in nachstehender Tabelle zusammengefaßt. Die Werte beziehen sich auf orale Verabreichung an Mäuse.

Aus diesen Werten ergibt sich, daß aus den erfindungsgemäßen Zwischenprodukten erhältliche Benzodiazepine eine günstigere xxiolytische Wirkung als Diazepam aufweisen. Besonders günstig ist der in der letzten Spalte angegebene therapeutische Index. Außerdem zeichnen sich diese Benzodiazepine der Erfindung durch ein günstiges Verhältnis von »Gleichgewichtsein-2> steüung« zu »Ziehen« aus. insbesondere bei Berücksichtigung der Toxizität. Je höher dieses Verhältnis ist. desto stärker ist die myorelaxierende Wirkung, frei von einer unerwünschten motorischen Inkoordination.

Produkt Akute Spontane Ziehen Gleich- Supra- Antipen- Neugier- Verhältnis Antipente- Toxizität Beweg- (Traktion) gewichts- maximaler tetrazol- Probe von deich- trazol/ X 100

(DL50, lichkeit einstellung Elektro- Test einstellung Toxizität

mg/kg) schock zu ziehen

DL50, mg/kg jeweils ED₅₀, mg/kg

Diazepam	720	5	1,6	4,4	5	1,7	6	2,75	O.?4
Chlordia-	200	-	3	13	17	5	20	4,33	2.5
zepoxyd
Oxazepam	1500	20	5	9,5	6,8	2,3	4	1,90	0.15
Verbin	>5000	100	8	50	25	10	25	6.25	0.25
dung A
Verbin	700	5	U	14	4,6	1,7	4	12.72	0.24
dung B
Verbin	5000	>20	5	>I0	>10	7,5	5	>2	0,15
dung C

Claims (1)

Patentansprüche:

1. o-Aminoarylketimine der allgemeinen Formel NH₂

IO

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formeln