DE1668385A1

DE1668385A1 - Quaternaere Semicarbazon-und Thiosemicarbazon-Salze

Info

Publication number: DE1668385A1
Application number: DE19671668385
Authority: DE
Inventors: Michael Davis; Biggs David Frederick; Bamford David George; John Sheffield; Chaplen Peter South Stifford
Original assignee: May and Baker Ltd
Current assignee: May and Baker Ltd
Priority date: 1966-08-23
Filing date: 1967-08-23
Publication date: 1972-04-13
Also published as: FI44600B; IL28537A; DE1668385B2; NL6711615A; BE702947A; NO123179B; CH475213A; FR8009M; GB1164608A; DE1668385C3; SE324149B; DK117557B; US3558654A

Description

PATENTANWÄLTE LlH^Ji

DR. F. ZUMSTEIN - DR. E. ASSMANN DR. R. KOENIQSBERQER - DlPL.-PHYS. R. HOLZBAUER

TELCFONi aaS4?e und 231911

TELEGRAMME* ZUMPAT f>O«TeOHCCKKONTO: MCNOHEN 01180

BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHXUSER

β MÖNCHEN 2,

BRAUHAU89TRAS8E 4/1»

90/Ro A/10858

May & Baker Linited» uagenhao? Eeeex, England Quaternär« Semicarbazone und Thioaemicarbazon-Salze

Die vorliegende Erfindung betrifft quaternäre Salze mit Pharmakologiechen Eigene eheften, Verfahren zu ihrer Herat ellung und dieee enthaltende Pharmazeutiache ZuaammeneetzungeUo

Gemäee der vorliegenden Erfindung werden neue quaternäre Semicarbazone und Thioaemicarbason-Salzt der allgemeinen formell

geechaffen» worin R eine

in der 3 - oder

209816/1644

BAD ORIGINAL

4-Stellung des Benzolrests, wobei R₁, R₂ und R« gleich oder verschieden sind und 'jeweils eine ftiedrig-Alkylgruppe oder R-J und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gesättigte monocyclische heterocyclische Gruppe, die gegebenenfalls als zweites Heteroatom Sauer» stoff enthalten kann, darstellen, wie Pyrrolidin-1-yl, Piperidino oder Horpholino, R^ ein Wasserstoff atom, eine Alkyl- oder Alfc.enylgruppe mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, Re und Rg, die gleich odor verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedrig-Alkylgruppe, unter der Bedingung, dass R^, Rc und Rg nicht gleichzeitig Wasserstoffatome darstellen, R» ein Wasserstoffatom oder R« und R* miteinander verbunden eine Trimethylenkette -(CH₂)*- und X"' ein pharmazeutisch verträgliches Anion bedeuten.

Durch den Ausdruck ⁿniedrig=Alkyl", wie er in der vorliegenden Beschreibung und in den Patentansprüchen verwendet wird, sind Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen. Durch den Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Anion¹¹ ist ein Anion zu verstehen, das bei der verwendeten Dosierung nicht toxisch ist» 2u geeigneten Anionen gehören Halogenidionen, beispielsweise Bromid-, Jodid~ und Chloridionen, Ionen der Formel Rg-SO₂-O", worin R₈ eine Alkoxy-,

209818/1644

Alkyl-, Hydroxyalkyl-^ oder einkernige Arylgruppe bedeutet (beispielsweise Methylsulfat, jithylsulfat, Methansulfonat, Äthansulfonat, ß-Hydroxyäthansulfonat, Benzolsulfonat und p~Toluolsulfonat) und Ionen, die von organischen Carbon« säuren abgeleitet sind, beispielsweise ein Tartrat- oder Oitration«

Die Verbindungen der Formel I besitzen pharmakologische Iligenschaften₉ die sie als neuromuskuläre Blockierungsmittel brauchbar machen. Insbesondere stellen das Methyljοdidsalz des p-Dimethylaminobenzaldehyd-4' «-methylthiosemicarbazone imd solche Verbindungen der Formel I, worin R₁, R2 und R, niedrig-Alky!gruppen, insbesondere Methyl- oder Äthylgruppen, oder NR₁R₂ eine Pyrrolidin-1«y!gruppe, R^ eine Cyclohexyl·= gruppe oder eine Alkylgruppe mit 2 bis. 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Butyl-, Hexyl- oder Heptylgruppe, oder R^ und R7 miteinander verbunden eine Trimethylenkette und Rc und Rg Wasserstoff atome oder Methylgruppen bedeuten, kurzwirkende neuromuskuläre Blockierungsmittel dar, die eine konkurrierende tubokurarinähnliche Wirkung besitzen. Solche Verbindungen sind beispielsweise das Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenyläthylketon^thiosemicarbazons, das Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenylpropylketon-thiosemicarbazone, das Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenyl·= propylketon-4' -methylthiosemicarbazone, das Methyljodidsalz

209816/1644

des p-Dimethylaminophenylpropylketon-4', 4^f-dimethylthiosemicarbazone, das Methyljodidsalz des p~Diäthylaminophenylpropylketon-thiosemicarbazone, das Äthyljodidealz des p~Dimethylaminophenylbutylketon-thiosemicarbazone, das Methyljodidsalz des p^Dimethylaminophenylcyclohexylketonthiosemicarbazone, das Methyljodidsalz des p-Diäthylamino= phenylheptylketon-thiosemicarbazons, das Propyljodidealz des p-Dimethylaminophenylheptylketon«thiosemicarbazone, das Methyljodidealz des p^Dimethylaminophenyloctylketonthiosemicarbazons, das Methyljodidealz des p-Dimethylamino-= phenylnonylketon-thioseraicarbazons, das Methyljodidsalz des p=Dimethylaminophenyldecylketon»thiosemicarbazone, das Methyljodidealz des p-Dimethylaminophenylpropylketonsemicarbazone, das Äthyljodidsalz des p-Dimethylaminophenylbutylketon-semicarbazons, das Methyljοdidsalζ des p-Diäthylaminophenylbutylketon-semicarbazons, das Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenylhexylketon-semicarbazons, das Xthyljodidsalz des p^Dimethylaminophenylheptylketonsemicarbazone, das Methyljodidealz des p-Diäthylaminophenylheptylketon-semicarbazons, das Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenyloctylketon-semicarbazons, das Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenylnonylketon-semicarbazons, das Äthyljodidsalζ des 6-Dimethylamino=1~tetralon-thiosemicar~ bazons, das Äthyljodidsalz des 6~Dimethylamino~1-tetralonsemicarbazons, das Methyljodidsalz des 6-Dimethylamino-1"

209816/1844

tetralon-semicarbazons, das Methotoluol-p~sulfonat dee 6~Pyrrolidin-1·-y1-1-tetralon-thiosemicarbazone, das Methyljodidsalz des m->Dimethylaminophenylheptylketon~ thiosemicarbazone und insbesondere das Methyl1odidsalz des p«*Diäthylaminophenylbutylketon°=>thiosemicarbazone, das Methylchloridsalζ des p-Diäthylaminophenylbutylketonthiosemicarbazone, das Methyljodidsalz des p~Dimethylamino~ phenylhexylketon-thiosemicarbazone_? das Methyljodidsalz des p^Dimethylaininophenylheptylketon«-thiosemicarbazone, das Äthyljodidsalz des p~Dimethylaminophenylhepty!keton« thiosemicarbazone, das Äthylchloridsalz des p~DimethyX~ aminophenylheptylketon-thiosemicarbazone _β das Methotoluolp-sulfonat des p-Pyrrolidin-1'-yl-phenylheptylketonthiosemicarbazone,, das Methyl j odidsalz des p~Dimethylamino~ phenylheptylketon-semicarbazons, das Methyljodidsalz des 6~Dimethylamino"1-tetralon=»thiosemicarbazons und das Methyl* ;jodidsalz des e-'Dimethylamino-i-tetralon-semicarbazonSo Die 10 letzterwähnten Verbindungen sind besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung»

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können naoh üblichen Verfahren zur Herstellung von Aldehyd=· oder Keton= 8emicarbazone«, und «thiosemiearbazonen hergestellt werden_e So werden gemäss einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung die Verbindungen der Formel I ciurch Umsetzung eines

209816/1644

quaternisierten Aldehyde oder Ketone der allgemeinen Formel:

O , X" II

worin R, R^, Ry und X~ wie vorstehend definiert sind, mit einem Semicarbazid oder Thiοsemicarbazid der allgemeinen Formel:

NH₉NH-G-IT III

² !

worin A, Rc und Rg wie vorstehend definiert sind, hergestellt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem niedrigen aliphatischen Alkohol, beispielsweise Ithanol oder Wiasser, durchgeführt» Durch den Ausdruck "niedriger aliphatissher Alkohol", wie er in der vorliegenden Beschreibung und in den Patentansprüchen verwendet wirdg ist ein aliphatischer Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen^,

209816/1644

Die Ausgangsmaterialien der Formel II können nach üblichen Methoden der Herstellung quaternärer Salze von Aminoaldehyden und -ketonen hergestellt werden„ beispielsweise durch folgende Methoden:

a) Im Falle solcher Verbindungen, worin R^ ein Wasserstoff» atom bedeutet, und aich die Gruppe R (oder R₁R₂R^N⁺) in der 4-Stellung befindet, werdsn die substituierten Aniline der allgemeinen Formel:

IV

worin R₁ und R₂ wie vorstehend definiert sind, mit Säuren der Formel R^OOOH, worin R^ wie vorstehend definiert ist, oder einem geeigneten Derivat davon, wie einem Amid, kondensiert, um die entsprechenden Aminoaldehyde oder -ketone der allgemeinen Formel:

209816/1644

worin R₁, H₂ und R, wie vorstehend definiert sind» ssu ergeben. Die Umsetzung kann in Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels, wie Phosphorpentoxyd oder Fhosphoroxyohlorid in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, das zweckmassig ein Überschuss des disubstituierten Anilins der Formel IV ist, durchgeführt werden«

Die Aminoaldehyde und -ketone der Formel V werden dann .. nach üblichen Verfahren mit einer Verbindung der Formel R»X-I quaternisiert, worin R, wie vorstehend definiert ist₉ und X.J der Säurerest eines reaktiven Esters, beispielsweise ein Halogenatom oder die p-Toluolsulfonatgruppe ist· Die Umsetzung wird vorzugsweise durch Erhitzen einer Mischung der Verbindung der Formel V mit einem Überschuss des Alkylreagenzes R^X₁ unter Rückfluss während einer Zeit von 1 bis einigen Tagen durchgeführt»

b) Im Falle solcher Verbindungen, worin R* und R™ zusammen eine Trimethylenkette bedeuten, wird ein Tetralon der Formel:

VI

209816/164

worin die Arainogruppe sich in 6= oder 7~Stellung befindet, nach üblichen Verfahren der Alkylierung einer Aminogruppe in ein Tetralon der allgemeinen Formels

VII

überführt, worin R-j und It? ^vr^^e vorstehend definiert sind ,/das dann mit einer Verbindung der lOrmsl R-xX-j wie vorstehend beschrieben quaternisiert wird, Wenn R^» R2 und R, dieselbe Alkylgruppe bedeuten, ist es möglich, die zwei Reaktionen gleichzeitig durchzuführen»

Das 6-Amino<-1"tetralon kann gemäss Allinger und Jones, J«, 0rg_o Ghem,, 1962, 27, 70, und das 7-Amino=»1-tetralon g mäss von Braun, Annalen, 4J51» 40, hergestellt v;erden_e

c) Ein Carbinol der allgemeinen Formel:

HOH VIII

'2

209816/1644

worin R₁Ik)Ii eich in, der 3° oder 4~Stellung "befinden tsnd R₁, R₂, R4 und R» wie vorstehend definiert sind, wird
nach üblichen Verfahren zu einem Aldehyd oder Keton der allgemeinen Formel:-

IX

oxydiert, dessen Aminogruppe dann mit einer Verbindung
der Formel R^X₁, wie vorstehend beschrieben, quaternisiert wird. Die Oxydation der Carbinole der Formel VIII zu den Verbindungen der Formel IX kann beispielsweise nach der Oppenauer-Methode durchgeführt werden, beispielsweise durch Erhitzen des Carbinols in Anwesenheit von Aluminiumisopropoxyd unter Rückfluss in Cyclohexanon und Toluol_o

Die Verbindungen der Formel VIII, worin R, eine Alkyl«, Alkenyl- oder Oycloalkylgruppe und R« ein Wasserstoffatom bedeuten, können durch Umsetzung eines Aldehyds der allgemeinen Formel:

209816/1644

OHO

worin R₁ und R₂ wie vorstehend definiert sind, mit einem Grignard-Reagens der Formel R^MgX₂, worin R* wie vorstehend definiert ist und X₂ ein Chlor«, Brom·= oder Jodatom bedeutet, hergestellt werden.

Gemäss einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen der Formel I₉ worin A ein Sauerstoffatom bedeutet, hergestellt durch Quaternisierung der Gruppe R^R₂K- einer Verbindung der allgemeinen Formel:

209816/1644

worin R₁RgK sich in der 3~ oder 4°Stellung befinden und R₁ , Rgt R41 Rc» Rg und R« wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel R^X₁, worin R^ und X₁ wie vorstehend definiert sind. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen in einem inerten lösungsmittel, beispielsweise einem niedrigen aliphatischen Alkohol, bei= spielsweise Methanol oder Äthanol». durchgeführt werden*

Die Ausgangsmaterialien der Formel XI können durch Umsetzung eines Aldehyds oder Ketone der Formel IX mit einem Semlcarbazid der Formel III, worin A ein Sauerstoff<=· atom bedeutet, nach üblichen Methoden hergestellt werden.

Salze der Formel I, die nach den vorstehend erwähnten Verfahren nicht direkt zu erhalten sind, beispielsweise die Tartrate, Citrate und Phosphate, können aus so hergestellten Salzen durch Doppelumsetzung erhalten werden, beispielsweise durch Umsetzung mit dem Silbersalz der entsprechenden Säure oder über das Hydroxyl. Wenn ein Salz der vorliegenden Erfindung wasserlöslich ist, kann es gemäss einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung aus wäßriger Lösung isoliert werden durch Behandlung mit einem wasserlöslichen. Salz (wie dem Natrium=· oder Ammoniumsalz) der 4»4'-Diamino * stilben-2,2'-UiSuIfonsäure (diese Säure» auch Amsonsäure genannt, ist in Wasser selbst beim Siedepunkt fast unlöslich)

209816/1644

wobei das das gewünschte Kation enthaltende Amsonat aus» gefällt wird, Bildung einer heissen wäßrigen Lösung des Amsonats und Behandlung der sich ergebenden Lösung mit einer Säure, die das Anion des gewünschten quaternären Ammoniumsalzes aufweist, wobei die Amsonsäure freigesetzt und ausgefällt wird, während das quaternäre Ammoniumsalz des AnsäuerungsmittelB in im wesentlichen reinen Zustand in Lösung bleibt. Diese Salze können auf ähnliche Weise unter Verwendung eines wasserlöslichen Salzes isoliert werden, beispielsweise durch das Ammoniumsalz der 2,2·-Dihydroxy-= 1,1^f~dinaphthylmethan-3_f3^f~dicarbonsäure (diese Säure, auch Embonsäure genannt, ist ebenfalls in Wasser selbst beim Siedepunkt fast unlöslich)«,

Es ist zu erkennen, dass diese Abtrennungsverfahren auf die Umwandlung eines nach den vorstehenden Verfahren direkt erhältlichen Salzes (beispielsweise eines Halogenids) in ein entsprechendes Salz, das nach diesen Verfahren nicht direkt erhältlich ist (beispielsweise Tartrat, Citrat oder Phosphat), angewandt werden können. Geht man von einer wäßrigen ein Halogenid enthaltenden Lösung aus und setzt das sich ergebende Amsonat nicht mit einer Halogenwasserstoff säure, sondern mit Weinsäure um, dann ist das erhaltene Endprodukt das entsprechende Tartrat· Zusätzlich kann ein lösliches Salz durch Verwendung eines Ionenaus«=

209816/1644

tauschharzes in ein anderes lösliches Salz überführt werden. Beispielsweise kann ein Methyljodidsalz in ein Methylchloridsalz überführt werden, indem es durch eine mit IH 400 Ionenaustauschharz (Chloridform) gefüllte Säule geleitet wird«.

Durch den Ausdruck "übliche Methoden", der in der vorstehenden Beschreibung verwendet wird, sind bisher verwendete oder in der chemischen Literatur beschriebene Methoden zu verstehen«

Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung, ohne ihre Anwendung zu beschränken.

Beispiel 1

1|95 g Methyl;)odidsalz des p~Dimethylaminophenylh.eptylketons und 0,455 g Thiosemicarbazid wurden unter Rückfluss in 10 ml Äthanol 2 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt und mit Diäthylather verdünnt, um ein kristallines Material zu ergeben, das aus Isopropanol umkristallisiert wurde und 1,3 g Methyl j odidsalz des p-Dimethylaminophenylhepty !ketonthiosemicarbazone in Form cremefarbener Nadeln vom F 122-123°C ergäbe

0 9 816/1644

~ 15 ~ Auf ähnliche Weise wurden hergestellt:

Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenyläthylketon·= thiosemicarbazone, I? = 178"180°C*

Methyljjodidsalz des p-Dimethylaminophenylpropylketon=· thiosemicarbazons, P = 174-175⁰C₉

Hethyljodidsalz des p^Diäthylaminophenylbutylketon·= thiosemicarbazone, ¥ ~ 179-180⁰C,

Methyljodidsalz des p-Bimethylaminophenylhexylketonthiosemicarbazons, P = Η5«146°0_?

Methyljodidsalz des p^Dimethylaminophenyloctylketonthiosemicarbazons, P = 136-137⁰C₅

Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenylnonylketon= thiosemicarbazons, Ϊ¹ = 128⁰C₄

Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenyldecylketonthiosemicarbazons, F = 123°C und

Methyljodidsalz des p^Dimethylaminophenylcyclohexylketonthiosemicarbazons, F = 177°C_f

jeweils aus dem Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenyläthylketons, Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenyl» propylketons, Methyljodidsalz des p-Diäthylaminophenyl™ butylketons„ Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenyl- hexylketons _ψ Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenyl«

209816/1644

octylketons, Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenylnony Ike tons,. Methyl;) odidsalz des p-Dimethylaminophenyl» decylketons und Methyl j odid salz des p-DimethylaminophenyloyclohexyIketons.

Das bei der vorstehenden Herstellung als Ausgangsmaterial verwendete Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenylheptylketons wurde wie folgt hergestellt:

50 g Phosphorpentoxyd wurden anteilweise während 10 Minuten zu einer gut gerührten Mischung von 96 g n-Caprylsäure, 232 g Dimethylanilin und 8 g "Hyflo-Supercel" ge« geben. Die Mischung wurde unter Rühren 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann über Nacht stehengelassen. Die flüssige Schicht wurde in ftlswasser gegossen und der Rückstand mit heissem Wasser behandelt. Die wäßrigen Suspensionen wurden vereinigt und die vereinigte Mischung mit 50$iger (Gew/Vol) Matriumhydroxydlösung basisch gemacht, filtriert und mit 3 x 100 ml 33enzol extrahiert. Die ver·= einigten Benzolextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, dann im Vakuum eingedampft und der Rückstand destilliert. Die bei 0,05 mm Hg oberhalb HO⁰O siedende Fraktion verfestigte sich beim Kühlen und wurde aus Petroläther (Kp 40-60⁰O) umkristallisiert und ergab 23 g p-Dimethylaminophenylheptylketon vom P == 47-4-9⁰C,

209816/1644

12 g p->Dimethylaminophenylheptylketon wurden 72 Stunden mit 36 ml Methyljodid unter Rückfluss erhitzt. Der Peststoff, der sich abschied, wurde jeweils nach einer Periode von 24 Stunden gesammelt· Die vereinigten Peststoffe wurden aus Äthanol umkristallisiert und ergaben 11,5 g Methyl;) odidsalz des p-Dimethylaminophenylheptylketons in Form farbloser Plättchen vom F = 145-146⁰C,

Auf ähnliche Weise wurden hergestellt Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenyläthylketons, F = 139-HO⁰O, aus p-Dimethylaminophenyläthylketon, P = 101⁰G, Methyljodidsalz des p~Dimethylaminophenylpropylketons, F = 150-151⁰O, aus p-Dimethylamlnophenylpropylketon, F = 72-73⁰O, Methyljοdidsalζ des p-Diäthylaminophenylbutylketons, F = 119"121⁰O auß p-Diätnylaminopbenylbutylketcm_f F ~ 52-54⁰C Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenylhexylketons, F = 133-135⁰O aus p-Dimethylaminophenylhezylketon, F = 41-42⁰C, Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenyloctylketons, F = 147⁰O aus p-Dimethylaminophenylootylketon, F = 58-59⁰O, Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenylnonylketons, F = 144-145⁰O aus p-Dimethylaminophenylnonylketon, F = 58⁰C, Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenyldecylketons, F = 152-153⁰C aus p-Dimethylaminophenyldecylketon, F = 67-68⁰C und Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenylcyclohexylketons, F - 159-16O⁰C aus p-Dimethylaminophenylcyolohexylketon, F = 87-88⁰C

209316/164A

Beispiel 2

Das Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenylpropylketons wurde gemäss dem in Beispiel 1 "beschriebenen Verfahren mit 4~-Methylthiosemioarbazid kondensiert und ergab das Methyl j odidsalz des p-Dimethylaminophenylpropylketon-4^l-methyl-thiossemicarbazons, F = 175⁰C₉

Ähnlich wurde das Methyljodidealz des p-Dimethylamino= benzaldehyd=^'-methyl thiosemicarbazone, F = 195=196⁰C, hergestellt»

Beispiel 3

3 »33 g Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenylpropylketons und 1,19 g 4,4~Dimethylthiosemicarbazid wurden getrennt in einem minimalen Volumen heissen Wassers gelöst und die lösungen gemischt und 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Kristalle, die sich abschieden, wurden abfiltriert und ergaben 1,5 g Methyljodidsalz des p-Dimethyl» aminophenylpropylketon-4', 4 · -dimethylthiosemicarbazone» F = 150⁰C

Beispiel 4

10 g p-Diäthylaminophenylpropylketon (Kp 14O°145°C/O₉O5 mm Hg, hergestellt nach der Methode dies Beispiels 1 aus Diäthylanilin) wurden in das Methyljodidsalz überführt durch

209816/1644

■ - 19 -

Rückflusserhitzen mit 50 ml Methyljodid und 50 ml Methanol während 9 Tagen. Der nach Entfernung der Lösungsmittel verbleibende Sirup wurde 3 Stunden mit 5 g Ihiosemicarbazid in 100 ml Äthanol unter Rückfluss erhitzt und ergab nach Entfernung unveränderten Shioseinicarbazide und etwas Äthanol, 5,3 g Methyljodidsalz des p~Diäthylamino~ phenylpropylketon^thiosemiearbazons, F = 184=185⁰C„

Beispiel p

1,12g Äthotoluol~p=sulfonat des p-Dimethylaminophenylheptylketons und 0,23 g Thiosemicarbazid wurden unter Rückfluss in 10 ml Äthanol 3 Stunden erhitzt«, Die lösung wurde gekühlt und mit Diäthyläther verdünnt und ergab einen Sirup, der in dem minimalen Volumen Wasser gelöst tmd mit einem Überschuss von Natriumiodid behandelt wurde«, Der Peststoff»der sich abschied, wurde aus Isopropanol umkristallisiert und ergab 0,52 g Äthyljodidsalz des p=Mmethylaminophenylheptylketon-thiosemicarbazone, P = 138-139⁰C

Ähnlich wurde das Äthyljodidsalz des p-Dimethylaminophenylbutylketon-thiosemicarbazone, P == 163=165⁰C, hergestellt.

209816/1644

c= 20 -

Das in der vorstehenden Herstellung als Ausgangsmaterial verwendete Xthotoluol^p-sulfonat des p=Dimethylaminophenylheptylketons wurde wie folgt erhalten:

4,94 g p-Dimethylaminophenylheptylketon wurden auf dem Dampfbad mit 4*0 g jüthyl-p=*toluolsulfonat 64 Stunden erhitzt und ergaben ein Produkte das aus Aceton kristallisierte und 3»7 g Äthotoluol-P'-sulfonat des p-Dimethylamino·= phenylheptylketons, P = 233~2;$4°C, ergab.

Ähnlich wurde das Ä'thotoluol-p-sulfonat des p~Dimethylamino~ phenylbutylketons, P = 215-216⁰C, aus p-Dimethylaminophenylbutylketon, P = 37-38⁰O, hergestellt nach der Methode des Beispiels 1, gewonnene

Beispiel 6

p=Diäthylaminophenylheptylketon wurde duroh Behandlung mit Methyljodid in das entsprechende Methyljodidsalz, P = 129-133⁰C, und dann nach dem Verfahren des Beispiels in das Methyljodidsalz des p-Diäthylaminophenylheptylketon« thiosemicarbazons, P = 129-130⁰C, überführto

Das Aminoketon wurde wie folgt erhalten:

11g p-Diäthylaminophenylheptylcarbinol« 400 ml Toluol und 70 ml Cyclohexanon wurden sur azeotropen Entfernung

209816/1644

von Wasser teilweise destilliert. Der Rückstand wurde mit 6 g Aluminiumisopropoxyd in 150 ml Toluol behandelt, dann 3,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt; Wasser würde zugegeben und die Mischung filtriert· Die organische Schicht wurde abgetrennt, die wäßrige Schicht zweimal mit 100 ml Benzol extrahiert und die organischen Lösungen vereinigt. Die Entfernung der Lösungsmittel und Destillation des Rückstands ergab 7,3 g p-Diäthylaminophenylheptylketon, Kp 165~170°C/0,1 mm Hg.

Ähnlich wurden p~Pyrrolidin°1'«yl-phenylheptylketon, ρ = 75-76⁰C, und p-Methylpropylaminophenylheptylketon, Kp 195~202°G/0_f3 mm Hg aus p-Pyrrolidin~1'-yl-phenylheptyloarbinol bzw» p~Methylpropylaminophenylheptylcarbinol hergestellt*

Das p-Diäthylaminophenylheptyloarbinol wurde wie folgt erhalten:

7,08 g p-Diäthylaminobenzaldehyd in 100 ml Diäthyläther wurden unter Rühren während 0,5 Stunden zu einem Grignard-Reagens gegeben, das aus 15 g n~Heptylbromid und 2,3 g Magnesium in 100 ml Äther hergestellt war. Das Gesamte wurde eine weitere Stunde rühren gelassen, von über<schüssigem Magnesium abdekantiert und mit Eis und

209816/1644

2n-Schwefelsäure zersetzt«, Die ätherische Schicht wurde mit 100 ml 2n->Schwefelsäure extrahiert und verworfen,, Die vereinigten sauren Lösungen wurden mit Ammoniak ba~ siBch gemacht und die Lösung mit 3 x 100 ml Diäthylather extrahiert. Die Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther entfernt, um 11,0 g p-Diathylaminophenylheptyloarbinol als blasegelbe Flüssigkeit zu ergeben.

Ähnlioh wurden p-Pyrrolidin-1 »-yl-phenylheptylcarbinol* I« = 47~48°C und p-Methylpropylaminophenylheptylcarbinol, gelbe Flüssigkeit, aus p-Pyrrolidin-1^f«yl-benzaldehyd (Phillips and Burrows TJS-Patent Nr. 3 075 975) bzw_o p»Methylpropylamino<=benzaldehyd (holländische Patentanmeldung Nr_e 64/03015, CA₈ 62, Seite 9113f) hergestellt₀

Beispiel 7

Das Methotoluol~p°sulfonat des p^Pyrrolidin-1 · »yl«-phenyl« heptylketons, hergestellt gemäss Beispiel 5 aus p-Pyrrolidin-1'-yl-phenylheptylketon, wurde mit Thiosemicarbazid gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren kondensiert und ergab das Methotoluol-p-sulfonat des p»Pyrrolidin-1 '-ylphenylheptylketon°thiosemicarbazons als hygroskopische Blättchen, F = 95-97⁰C

2098 1 6/ 164

- 23 - "

Beispiel 8

Das Methyljodidsala des p~Methylpropylaminophenylheptyl=> ketone wurde mit Thiosemicaröazid gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren kondcansiert und ergab das Methyljodidsalz des p-Methylpropylaminophenylheptylketon·= thiosemicarbazons, P = 126-1"3O⁰G.

Das Methyljodidsalz wurde wia folgt hergestellt:

3,4 g Methotoluol-p-sulfonat des p-Methylpropylaminophenyl·=· heptylketons, erhalten nach dem Verfahren des Beispiels 5 aus p-Methyipropylaminophenylheptylketon, wurden in dem minimalen Volumen warmen Acetons gelöst und 1*13 g Natriumiodid in warmem Aceton zugegeben» Natrium-p-toluolsulfonat wurde entfernt und die Lösung auf ein geringes Volumen konzentriert und mit überschüssigem Diäthyläther behandelt» Der Feststoff, der sich abschied, wurde aus Wasser um» kristallisiert und ergab das Methyljjodidsalz des p-Methylpropyi.arainophenylheptylketons,. P = 111-113°0_e

Ähnlich v/urden das A'thyl^odidsalz des p-Dimethylaminophenylbutylketons, P = 137-139⁰C und das Äthyljodidsalz des p-Dimethylaminophenylheptylketons, F= 120-122⁰O, aus den entsprechenden, wie in Beispiel 5 hergestellten Äthotoluol«* p~sulfonaten hergestellt! mit der Ausnahme, dass im letztere; Fall V/8.?38€jj? als Lösungsmittel verwendet vnxrde,

209816/1644

Beispiel 9

Sine Mischung von 3,33 β Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenylpropylketons, 1,2g Semicarbazidhydrochlorid' und 0,9 g wasserfreiem Acetat wurde 6 Stunden in 75 ml Äthanol unter Rückfluss erhitzt» gekühlt und ein Feststoff abfiltriert· Das Filtrat wurde konzentriert und eine weitere Menge festen Materials erhalten. Die ver» einigten Feststoffe wurden zweimal aus Äthanol umkristallisiert und ergaben 3,2 g Methyl;)odidsalz des p-Dimethylaminophenylpropylketon^Bemicarbazons in Form cremefarbener Nadeln, 3? = 186-187⁰O♦

Auf ähnliche Weise wurden hergestellt!

Äthyljοdidsalz des p-Dimethylaminophenylbutylketonsemicarbazons, F = 154-156⁰O, Methyljodidsalz des p-Diäthylaminophenylbuty!keton« semicarbazone, F = 171-172⁰O, Methyljodidsalz des p~Dimethylaminophenylhexyiketon~ semicarbazone, F = 127=128⁰O, Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenylheptylketonsemicarbazone, F = 147-150⁰C, Äthyljodidsalz des p-Dimethylaminophenyllieptylketonsemicarbazons, F « 157·=-159°Ο, Methyljodidsalz des p-Biäthylaminophenylheptylketosemicarbazone, F = 161-162⁰C₅

209816/16 4

Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenyloetylketonsemiearbazons, Ί? = 147~H9°C und

Methyljodidealz des p~Dimethylaainophenylnonylketon» semicarb8,aons, 3? - 141⁰G₀

Beispiel 10

5,0 g Methyljodidsalz des 6~Dimethylamino-=1~tetralons in 35 ml Äthanol wurden mit 1,36 g Thiosemicarbazid, aufgelöst in dem minimalen Volumen heissen Wassers, behandelt lind die Mischung 3,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt* Das Produkt, das sich beim Kühlen abschied, wurde aus Waöser umkristallisiert und ergab 4,0 g Methyl;)odidsalz des 6-Dimethylamino=^~»tetralon«thiosemicarbazone, F = 209-210⁰C,

Das Methyljodidsalz des 6-Dimethylamino"1-tetralons wurde wie folgt erhalten;

16,1 g 6-Amino-1-tetralon (hergestellt gemäss Allinger und Jones, 3\ 0rg_e Chem«., 1962, 2£_f 70), 100 ml Methyljodid und 10,6 g wasserfreies NatriiAmcarbonat in 150 ml Wasser wurden 48 Stunden unter Rückfluss erhitzt«, Die wäßrige Lösung wurde abgetrennt und unter reduziertem Druck zur trockne konzentriert. Die Extraktion des Rückstands durch Kochen mit Isopropanol und Konzentrieren des

209816/1844

» 26 -

Extrakts ergab 20 g Methyl j odidsalz des 6~Bimethylamino=- 1»tetralons, ϊ¹ = 147-148⁰G.

Beispiel 11

Bas Äthyl;) odidsalz des 6<=>Bimethylamino~1~tetralons wurde in Bein Thiosemicarbazon, 3? = i95=»196°C, nach dem Verfahren des Beispiels 10 überführt, mit der Ausnahme, dass das Ihiosemicarbazid nicht vor der Verwendung in Wasser gelöst wurde. Auf ähnliche Weise wurde das Methotoluol-psulfonat des 6~Diäthylamino-1-tetralon-thiosemicarbazone _β ϊ = 160-162⁰C, hergestellt.

Bie quaternären Ketone wurden wie folgt erhalten;

16,1 g 6"Amino-1-tetralon wurden mit "tOO ml Äthyljodid und 11g wasserfreiem Natriumcarbonat in 150 ml Wasser behandelt und die Mischung 48 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Bie organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und destilliert» Ber Rückstand wurde mit 100 ml-Portionen siedenen PetrolätherSf Kp 60-80⁰C, extrahiert, bis sich nichts mehr löste. Bie vereinigten Extrakte wurden gekühlt, wobei sich 3,8 g 6-lthylamino=>1-tetralon, P *» 87 88⁰C, abschieden» Bie verbleibende Lösung wurde destilliert und hinterliesB 11 g 6-Biäthylamino-1«tetralon als dicken

2098 16/1844

gelben Sirup _r der als Picrat, 3? = 157-158⁰C, charakterisiert wurde.

Die Behandlung von 3|8 g 6-Xthylamino-1»tetralon mit 25 ml Methyljodid und 1,06 g Natriumcarbonat in 50 ml WasBer nach dem Verfahren dee Beispiels 10 ergab das Jithyljocüdsalz des 6-Bimethylamino-i-tetralons,

8_?6 g ö-Biäthylamino^i-tetralon, auf dem Dampfbad mit 7_f5 g Methyl-p-toluolsulfonat erhitzt, ergaben ein Pro dukt _f das aus Aceton kristallisierte und 5j4 g Methotoluol-p«sulfonat des 6~Biäthylamino_.1 -tetralons, 5¹ « 151-153⁰G, ergab „

Beispiel 12

Bas Methotoluol-p-sulfonat des 6-Pyrrolidin- 1t-yl~1-tetralons wurde gemäss dem Verfahren des Beispiels 11 in das Methotoluol^p-sulfonat des 6-Pyrrolidin-1'-yl-i tetralon-thiosemioarbazons_t ]? = 137-138⁰C, überführt»

Bas quaternäre Keton wurde wie folgt erhalten:

209816/1644 bad o

Eine Mischung von 8₉O5 g 6»Amino~1-tetralon_s 1O₉ 8 g 1,4~Dibrombutan und 5»3 g wasserfreiem Natriumcarbonat wurde in 100 ml Äthanol 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt Nach Entfernung des Äthanols wurde der Bücketand in Wasser gelöst; mit 2n=Natriumhydroxyd basisch gemacht und dreimal mit einem gleichen Yoluraen Diäthylather extrahiert, Die Entfernung des Äthers ergab 5_SO g eines Sirups, der 24 Stunden auf dem Dampfbad mit 50 ml Methyljodid und 1s42 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 50 ml Wasser erhitzt wurde_o Das Methyljodid wurde entfernt und mit einem ätherischen Extrakt der wäßrigen Lösung vereinigt ο Die Entfernung der lösungsmittel ergab 0,9 g 6=Pyrrolidin»1·- yl-1-tetralon vom F = 103-104⁰Co

Die Behandlung des tertiären Amins mit Methyl-p-toluolsulfonat ergab das Methotoluol-p-sulfonat des 6-Pyrrolidin-1«~yl„1-t_etralone_fi F » 195-196⁰Co

Beispiel 13

Das Methyljodidsalz des m-Dimethylaminophenylheptylketons wurde gemäss dem Verfahren des Beispiels 11 in das Methyljodidsalz des m-Dimethylaminophenylheptylketon·= thiosemicarbazone, F β 159-162⁰C₉ überführt«

Das quaternäre Keton wurde wie folgt erhalten«

209816/16U

6j75 g m·= Dim ethylamidoophenyl=heptylke ton wurden 24 Stunden mit 30 ml Methyljodid unter Rückfluss erhitzt ο Der Feststoff, der sich abschied, wurde aus Aeeton/Äther kristallisiert und ergab 10*5 β Methyljodidsalz des ra-Bimethylaminophenylheptylketonsp f = 131-134⁰Co

Das Aminoketon wurde wie folgt hergestellt:

12,7 g m-Dimethylaminophenylheptylearbinolp 400 ml Toluol und 80 ml Cyelohexanon wurden zur azeotropen Entfernung des Wassers teilweise destilliert_Q Der Rückstand wurde mit 7 g Aluminiuraisopropoxyd in 100 ml Toluol behandelt,, dann 3,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt; Wasser wurde züge=- geben und di© Mischung filtriert,, Die organische Schicht wurde abgetrennt di© wäßrige Schicht zweimal mit 100 ml Benzol extrahiert und die organischen Lösungen vereinigt« Die Entfernung der Lösungsmittel und Destillation des Rückstands ergab 6₉75 g m-Dimethylaminophenylheptyl=- keton, Kp 142=144°C/O_P15 mm Hg, F = 25~27°Co

Das Carbinol wurde wie folgt erhalten?

10 g ni-Eiinethylarainobenzaldehyd (hergestellt gemäas Bottomley et al₉ J" Chemo Soco, 1937» 1891) in 200 ml Diäthylather wurden unter Rühren während 0_P5 Stunden zu einem Grignard-

209816/1644

Reagens gegeben, das aus 24 g ii-Heptylbromid und 4,0 g Magnesium in 200 ml Diäthyläther hergestellt war« Das gesamte wurde 1 weitere Stunde rühren gelassen, von überschüssigem Magnesium abdekantiert und mit Eis und 2n°Schwefelsäure zersetzt» Die ätherische Schicht wurde mit 100 ml 2n-Schwefelsäure extrahiert und verworfen* Die vereinigten sauren Lösungen wurden mit Ammoniak basisch gemacht und die Lösung mit 3 x 100 ml Diäthylather extrahiert* Bie Extrakte wurden getrocknet (Natriumsulfat) und der Äther entfernt und es ergaben sich 12$, 7 g m Dimethylaminophenyl= heptylcarbinol als blassgelbe Flüssigkeit^

Beispiel 14

5,0 g Methyljodidsalz des 6=Dimethylamino=1-tetralons (hergestellt wie in Beispiel 10), 1,8 g Semicarbazide hydrochlorid und 1,35 g wasserfreies Natriumacetat wurden 3 Stunden in 100 ml Äthanol und auereichend Wasser zur Aufrechterhaltung einer klaren Lösung unter Rückfluss erhitzte Beim Kühlen schieden sich 5*3 g Methyl;)odidsalz des 6~Bimethylamino~1<=tetralon=>semiearbazons₉ F = 230-231⁰O ab.

Ähnlich wurden das Äthyljodidsalz des 6~Dimethylamino-1« tetralon-semicarbazoas, F = 228-230°C (aus dem in Beispiel 11 beschriebenen quaternären Keton) und das Methotoluol-p-sulfonat dea e-Dläthylamino-i-tetralon-semicarbazonSs

209816/1644

~ 31 -

ρ » 197"199°G_k- (aus dem in Beispiel 11 beschriebenen quaternär«»! Keton) hergestellte

2t3 g Methotoluol~p=sulfonat des 6~Diäthylamino~1~tetralon= semicarba»onβ (hergestellt wie in Beispiel 14) wurden in dem minimalen Volumen heiseen Yiassers gelöst und ein Überschuss an Natriumiodid zugegeben. Die trübe Lösung wurde filtriert und gekühlt» Das kristalline Material, das sich abschied wurde aus wäßrigere Äthanol kristallisiert und ergab 1,5 g Methyljodidsalz des 6-Siäthylamino-1-tetralon=· seraicarbaaons, P = 220-223⁰C₀

Beispiel H6

3»19 g p^Dimethylaminophenylbutylketon-semicarbazon und 1,86 g Methyl-p~toluolsulfonat wurden 12 Stunden in einer Mischung τοη 5 ml Toluol und 5 ml Methanol unter Rückfluss erhitztu Sie Lösungsmittel wurden entfernt und der Rückstand zweimal aus Isopropanol kristallisiert und ergab 2 g Methotoluol-p-sulfonat des p-Dimethylaminophenylbutylketon-semicarbazonef I¹ = 198~200°Ca

Das Semicarbazon wurde wie folgt erhalten:

209816/1644

» 32 —

Eine Mischung von 5*0 g p-Dimethylaminophenylbutylketon, 2,2 g Semicarbazidhydro Chlorid und 2,0 g wasserfreiem Natriumacetat in 100 ml Äthanol wurde 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt=, Kristallines Material, das sich ab= schied, wurde aus Äthanol umkristallisiert (nach Zugabe von Petroläther₉ Kp 60-8O⁰Cj bis zur beginnenden Trübung) und ergab 2»5 g p-Mmethylaminophenylbutylketon-semicarbazon, F = 188-189⁰C,

Beispiel 17

0,5 g Natriumiodid wurden zu einer Lösung von 1_E12 g Methotoluol~p=sulfonat des p-Dimethylaminophenylbutylketonsemicarbazone (hergestellt wie in Beispiel 16 beschrieben) in 5 ml Wasser gegeben? die Mischung wurde erwärmt und die klare Lösung wurde dann unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampfte Der Bückstand wurde mit 2 χ 25 ml siedendem Isopropanol extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden filtriert und auf geringes Volumen konzentrierte Das kristalline Material; das sich abschied,wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab 0,61 g Methyljodidsalz des p=Dimethylaminophenylbutylketon~semicarbazone, P = 169-17O⁰C, das mit einer gemäss dem Verfahren des Beispiels 1 aus dem MethyIjodidsalz des p-Dimethylaminophenylbutylketons hergestellten Probe identisch war_o

209816/1644

Beispiel 18

Eine Lösung von 1_?112 g MethyljodidsaXz des p-Diäthylaminophenylbutylketon-thioseraicarbazons in 250 ml Wasser wurde 2 Tage durch eine Säule von IR 400=Ionenaustauschharz (Chloridform, 20 ml feuchter Feststoff) laufen gelassene Die Säule wurde mit mehr Wasser (100 ml) gewaschen und die vereinigten Eluate im Vakuum auf 20 ml eingedampfte Die sich ergebende Lösung wurde gefriergetrocknet und ergab O₅8 g Methylchloridsalis als freiflisssendes weisses Pul~ ver, P = 135=158⁰C (nach Erweichen und Sintern bei 100-110⁰C)

Ähnlich wurde das Äthylchloridealζ des p-Dimethylaminophenylheptylketon-thiosemicarbazone hergestellt=

Beispiel 19

10g Methotoluol-p-sulfonat des p-Butylmethylaminophenyl·» heptylketons (hergestellt geraäsa Beispiel 5 aus p-Butylmethylaminophenylheptylketonjp 2 g Thiosemicarbazid und 3,15 g Natriumiodid wurden 8 Stunden in 100 ml 50#igem wäßrigem Äthanol unter Rückfluss erhitzte Das Lösungsmittel wurde duroh Destillieren unter reduziertem Druck entfernt und 100 EtI Aceton zugegeben* Die Suspension wurde zur Entfernung τοη Natrium-p-taluoisulfonat filtriert und das Piltrat unter reduziertem Brück auf ein Volumen von etwa 30 ml konzentriert ο Diäthyläther wurda big zur

209816/1SU

ginnenden Trübung zugegeben und die Mischung einige Tage bei O⁰C gehalten ο Das Produkts das sich abschied, wurde aus Isopropanol kristallisiert und ergab 7_}ö g Methyl;joäldsalz des p^Butylmethylarainophenylheptylketon^thiosemicarbazom als cremefarbene Nadeln F « 134-136⁰C₀

Das bei der vorstehenden Herstellung als Ausgangsmaterial verwendete p-ButylmethylaminQx>henylheptylketon wurde aua p-Butylmethylaminophenylheptylearbinol hergestellt, das sainerselts aus p=Butylinethylaminobenzaldehyä hergestellt war, gemäss dem Verfahren des Beispiele 6₀ Der p=JButylmethylaminobenzaldehyd wurde gernäss dem Verfahren der holländischen Patentanmeldung 64/03015, G.Ac 62_P Seite 9113f₉ hergestellt»

Beispiel 20

0,30 g Äthyl;)odidsalz des p-Dimethylaminophenylhepty!keton= semicarbazone (hergestellt gemäss Beispiel 5) in 60 ml Wasser wurden mit giner Lösung von 25 ml Ammoniumembonat (hergestellt durch Zugabe überschüssiger Embonsäure zu einer 2n-Ammoniumhydroxydlösung und Filtrieren) behandelt, Die Flüssigkeit wurde von dem klebrigen Feststoff der sich bildete, abdekantiert und letzterer wurde mit Wasser durch Dekantieren gewaschene Der Feststoff wurde mit der theoretischen Menge 2n-Chlorwasserst offsäure behandelt und Smbonsäure durch Filtrieren entfernt_? um eine Lösung des Xthylohloriäsalses öss pOlmetkylaminophenylheptylketon-

zu ergebe»^
209816/1644

Dieselbe Umwandlung wurde auch unter Verwendung von Ammoniuraarasonat anateile von Araraoniumembonat durchgeführt ο

Beispiel 21 .

0,15 g Ithyljodidsalz des p~Bimethylaminophenylheptylketonthiosemicarbazone (hergestellt gemäss Beispiel 5) wurden in 10 ml Methanol gelöst_f mit Q_p20 g frisch hergestelltem Silberchlorid behandelt und 20 Minuten heftig geschüttelt« Die Silbersalze wurden durch filtrieren entfernt und das FiItrat eingedampft_P um das Sthylchloridsalz des p-Dimethylaminophenylheptylketon-thiosemicarbazone zu hinterlassen.

Die vorliegende .Erfindung umfasst innerhalb ihres Rahmens pharmazeutische Zusammensetzungen, die als aktiven Bestandteil mindestens ein quaternäres Semicarbazone oder Thiosemi« carbazoris&lz der allgemeinen Formel I zusammen mit einem pharmazeutischen 3?räger_c der ein festes Material oder eine Flüssigkeit sein kann,, enthalten» In der klinischen Praxis werden die erfindungsgemässen Verbindungen gewöhnlich durch Injektion verabreicht, so dass zur parenteralen Verabreichung geeignete Zusammensetzungen bevorzugt sind«.

Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung liegen vorzugsweise in Form steriler Lösungen leicht löslicher SaIze in Wasecr vor» Jedoch können auch sterile Lösungen

209816/1644

~ 56 =

in anderen geeigneten Lösungamitteln verwendet w@rden_? ebsneo wi<s steril© Suspensionen wenig löslicher Salze in Wasser, öl od©r anderen inerten Lösungsmittel^ wie · Propyleiiglykolj, mit oder ohne Zugabe löslicher oder unlösliehsr Verdünnungsmittel und/oder fester oder flüssiger Hilfostoff e . Oie können sterilisiert Werdens- beiepiels=- vieleQ duroh nitriere;« durch e'Xnen Bakterien-zuiückhalt end en "Pi.lter_f d^reh linfiüwumg sterilisierender Mittel in die Zuearomenset zungen? äurah Bestrahlung oder du roh ExiiitzeEe Solche Zxmammena<ät%ViYigen kennen auoh in der Form steriler fester ZuimmmeEiBetsurigen Torliögen_f dis unmittelbar vor dev? Verwendung in eterilsm Wasünr oder einem anderen ε-iteri len injiaierbaren Msäiusn aufgelöst werden können*

Der Pro ζ ent ge ha It «lea aktiven Bestandteile in den er= findungegfioäeoeK 2ms amßian set sun gen kann variiert werden? wobei es srforderiiefe iet_f daeo tr eine solch© Menge c:innimmt, dass eine für die gewiinnchta therapeutische Wirkung bei dem tieriocLi@n Lebev/esQia geeignete Dosierung erhalten

Off'S« sieht lieh können verschiedene Formen von Do« rungseinheit^n au gleicher Seit verabreicht werden, Der bevorzugt<s Pros entgehalt aktiver Substanzen in den ph&rmassentisehen ZußamrQensetaungen beträgt 0_r01 bis 20 ^ΰβ>* vorzugsweise 0_ε1 bia 10 fo

2098 16/1644 _0BiemW

Die folgenden Beispiels? die auf die Herstellung zur parenteralen Yerabreichung geeigneter Lösungen gerichtet sind, erläutern erfinduagegemäiis© pharmasev.tische Zusammensetzungen^ ohne sie zn beschränken..

BgjLagi_e_l_22

Eine Lösung wurde hergestellt auas
Xthylchlorideala öe& p-Binisthylarainophenylheptylketon=th:toc?amioarba25Oii@ 2,5 g

Natriumchlorid 7»2 g

Waas0r_P bis gur Auffüllung auf 1000 ml

auroh Auflöaen dea fhioiiemicarbazens und des Natriumehloriäs in dem destillierter. Waoeer-, Die Lösung wurde filtriert und in Aopullen gefüllt, die in einem Autoklaven sterilisiert wurden:

Eine LSsuiig miröe hcrgiSsSellt aues
MethylciiiA·": i"iä niu ε ?1β β p-Biäthylarain ophenylbutylkcton-th;,oeoiBAoarbaise.ii3 10 g

dostiliiertes Waesos 10C0 ml

durch Auflösen öee $h£oseiaiearbazone in dem destilliertem WfcGse-r-. Jt>lö -Lösurfß wurde filtriert y.nd in Ampullen gefüllt? die in e:jnm AutoklaTea atsril.1.alert

209816/1644

Claims

:· f rii-m '!--andnrt werden

Patentansprüche

1 ο Quaternär© Semicarbazone und Thiosemicarbazon-Salze der allgemeinen Formel:

worin K eine Gruppe R₁EJtI₇.!!' in dar 3- oder 4-Stellung d©B Benzolresta, wobei Rj, R₂ und FU gleich oder Terechieden eind und jeweils eine niedrige Alkylgruppe oder R₁ und Rg zuoammen rait dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sindf eine gesättigte monocyclische heterocyclische Gruppe_s die gegebenenfalls Sauerstoff ils sweitea Heteroatom «nthält, darstellen» R^, ein Waar3u»?sto.'fatora_r eine Alkyl- oder Alkenylgruppii Kit maxiffial 12 Kohlenstoffatomen oder ein® Cycloalky!gruppe mit 3 bis 8 Kghlanstoffatomen, A ein Sauer stoff- oder Schwefelatoms; R^ und Rg_? gleich oder verschieden, jeweils ein Weeserstoffatora odar eine niedrig-Alkylgri'ppe unter der Bedingung_? dasa R._g R^ und Bg nicht ,

209816/1644

gleichzeitig Wasserstoff atome darstellen^ R™ ein Wasser«* . stoffatoffl oder Ry iracl R* miteinander verbunden eine !Prime fchylenk st t® und IT ein pharmazeutisch verträgliches Anion bsi entenc

2o Quaternäre Salze gemäss Anoprueh 1_P dadurch gekennzeichnet, dass R₁, H^ und R^ n^edrig-Alkvlgruppen oder NH^Rg eire PyiTOlidin -1-yl-griippe und R^ «ine niedrig-Alkylgruppe, R_A i!2:.ie Cyclohexylgruppe oder eine Alkylgr-uppe mit 2 bis 10 Ko. ilenst off atomen oder R^₁ und R_P? miteinaaßer ¥erbunder, eine Tr-iinethylenkette miß, H^ und R^- Wasoerstoffatome oder Methylgruppsn

3= Qiiaternäre Salze geißäae Anspruch 1 oder 2_f dadurch geselehnst_P ßaaa R^ Rp und E-, Methyl=·· oder Äthylgruppen

4ο Quaternfire SaI^e gemäse Anspruch 1_P 2 oder 3» dadurch ge kemiiseiohnßtj. daso E^, siae Butvl-_P Hexyl- oder Heptyl^ruppe bc «outet ^

5r Quaternäre Salsc gsiaäse- sines) der Ansprüehe 1 bis 4» dß lurch gokeunzexchnfft,. claeo X^ ein Broraiä-_£. Jodid- oder ChLorldlon oder ein Jon der Formel Rg-SO_n-O _? worin Rg eine Al'xor.y■-,. .n*<>yl , liyßyoxyallcjl- c<3er oinkernigo Arylgrnpps

2 0 9 8 1 6 / 1 6 A 4

darstellt» oder ein von einer organischen Carbonsäure abgeleitetes Ion bedeutete

6„ Quaternäre Salze gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnetp dass TT ein Jodid-, Chlorid- oder p-Toluolsulfonation bedeutet.

7ο Methyljodidsalz des p-Diäthylaminophenylbutylketonthiosemicarbazone ο

8» Methylchloridsalz des p-Diäthylarainophenylbutylketonthiosemicarbazone ο

9 ο Methyl;)odidealz des p=Bimethylaminophenylhexylketon~ thiosemicarbazonsc

10. Methyljodidsalz des p~Pimethylaminophenylheptylketon=· thiosemicarbazons ο

11 ο ÄthyljodideaIz des p-Dimethylaminophenylheptylketonthiosemicarbazone η

12. Äthylchloridsalz deo p-Dimethylaminophenylheptylketonthiosemicarbazone..

209816/1

13. Methotoluol~p~sulfonat dee p~Pyrrolidin~1~yl-phenylheptylketon-thlosemicarbazons.

14» MethyIjodIdaaIz des p~Dime thy laininophenylhepty 1-keton-semicarbazoneο

15. Methyl;) odidsalz des 6~Dimethylamino-1~tetralon-> thiosemicarbazones ο

16o Methyljodidsalz des 6~Mmethylamino-1-tetralon= semicarbazone

17ο Pharraaz?utiache Zusammensetzungen^ dadurch gekennzeichnete üaea sie als aktiven Bestandteil mindestens ein quaternärtrt Semicarbazone oder Thiosemicarbazonsalz der in Anspruon 1 angegebenen Formel₉ worin die verschiedenen Symbole, wie in Anspruch 1 definiert sind, zusammen mit einem /.harmazeutischen Trägermittel enthalten _o

18o Verfahren zur Herstellung von quateraären Seraicarbazon- und 3?hirsemicarbazor*salzen der allgemeinen in Anspruch

wieder^egebenen Formel ₉ dadurch gekennzeichnet« dass man

209816/1644

™° 42 —

a) einen quaternär!eierten Aldehyd oder Keton der allgemeinen Formel:

worin R₉ E.„ R™ und X wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Semicarbazid oder Thiosemicarbazid der allgemeinen Formel«

A «₆

worin A₅ R₅ und R₆ wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt oder

b) wenn A in dem quaternären Salz der in Anspruch 1 angegebenen Formel ein Sauerstoffatom bedeutet, die Gruppe R₁RgN- einer Verbindung der allgemeinen Formel;

209816/1644

wcrin R₁B₂H eich in der 3~ oder 4-Stellung des Benzolrests befindet und die verschiedenen Symbole wie in Anspruch definiert sind, durch Umsetzung mit einer Verbindung RxX-j» worin X^ den Säurerest eines reaktiven Esters bedeutet und R^ wie in Anspruch 1 definiert ist ρ quaternisiert und das
Anion X^" in dem sich ergebenden quaternären SaIa gegebenenfalls in üblicher Weise in ein anderes pharmazeutisch verträgliches Anion überführt.

209816/1644