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Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Guanidinverbindungen und ihrer Säureadditionssalze
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Guanidinverbindungen der allgemeinen Formel
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worin eines von
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und R fürY für eine NH-Gruppe und Z für Wasserstoff stehen, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen und ihren Salzen, indem man ein Hy- drazin-Derivat der allgemeinen Formel
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worin
R1 und R obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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A für einen Alkylthio- oder einen gegebenenfalls durch niederes Alkyl oder Aryl mono- oder di-substituierten 1-Pyrazolyl-Rest steht oder aber AundR'gemeinsam eine dritte Bindung zwischen dem Kohlenstoff-und dem Stickstoffatom bedeuten, in Gegenwart von 1 Äquivalent einer Säure umsetzt, aus dem erhaltenen Salz gegebenenfalls die Base freisetzt und diese gewünschtenfalls mit einer anorganischenoder organischen Säu- re behandelt.
Der chemische Vorgang des obigen Verfahrens besteht darin, dass die Hydrazingruppe der Verbindung II durch einen Amidinrest substituiert wird. Dieser Amidinrest findet sich in der Reaktionskomponente der Formel III vorgebildet ; seine Übertragung auf die Hydrazingruppe erfolgt unter Bildung eines Mercaptans oder eines Pyrazols (Formel III: Rg=RR, A = Alkylthio bzw. gegebenenfalls durchniederes Alkyl oder Aryl mono-oder di-substituiertes 1-Pyrazolyl) oder aber durch Anlagerung (Formel ICI : Rst + A = zusätzliche Bindung). Als amidinabgebende Reagenzien eignen sich also S-Alkyl-isothioharnstoffe, 1-Amidinopyrazole oder Cyanamide. Die Reaktion erfordert 1 Äquivalent einer anorganischen Säure.
Die Substitution kann sowohl am sekundären als auch am primären Stickstoffatom der Hydrazingruppe erfolgen, wobei eine Verbindung der Formel
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bzw. eine Verbindung der Formel
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gebildet wird ; meist entsteht bei der Umsetzung ein Gemisch der beiden möglichen Isomeren, worin Verbindung Ia mengenmässig überwiegt.
Das Verfahren kann beispielsweise folgendermassen durchgeführt werden :
Man versetzt die Hydrazinverbindung II in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Wasser oder Gemische von Wasser und niederen Alkanolen, mit einem anorganischen Salz eines S-Alkyl- isothio- harnstoffes, vorzugsweise einem Chlorid, Jodid oder Sulfat. Man lässt das Gemisch längere Zeit bei Zimmertemperatur stehen und/oder erhitzt während einiger Stunden zum Sieden, wobei sich im Verlauf der Umsetzung ein Alkylmercaptan entwickelt.
Oder man setzt die Verbindung II mit anorganischen Säureadditionssalzen von Amidinopyrazolen oder deren einfachen Kern-Substitutionsprodukten, z. B. l-Amidino-3, 5-dimethyl-pyrazol, in einem geeigneten Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur um.
Man kann die Verbindung II auch mit einem Cyanamid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, und in Gegenwart von 1 Äquivalent einer Säure zur Reaktion bringen. Falls man das Hydrazinderivat II nicht in Form eines Säureadditionssalzes einsetzt, muss der Reaktionslösung eine Säure, z. B.
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Schwefelsäure, beigefügt werden. Die Umsetzung erfolgt bei Raum-oder erhöhter Temperatur.
Das gemäss obigem Verfahren erhaltene Endprodukt stellt in der Regel ein Gemisch von Säureadditionssalzen der Verbindungen Ia und Ib dar. Durch Kristallisation dieses Rohproduktes in einem polaren Lösungsmittel, wie z. B. niedere Alkanole oder Alkanol/Wasser, isoliert man die reine Verbindung Ia in Form eines Säureadditionssalzes, während das entsprechende Salz der Verbindung Ib in der Mutterlauge verbleibt. Die Konstitution der isolierten Verbindungen la folgt aus den magnetischen Kernreso nanz- Spektren.
Das obige, rohe Produktgemisch kann aber gewünschtenfalls auch in seine beiden Komponenten Ia und Ib aufgetrennt werden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation und/oder chromatigraphische
Adsorption.
Aus den erhaltenen Säureadditionssalzen können die freien Basen 1 auf übliche Weise gewonnen werden, insbesondere durch Behandlung mit einem alkalisch vorbehandelten Anionenaustauscher.
Zur Herstellung von Säureadditionssalzen setzt man die freien Basen mit anorganischen oder organischen Säuren um, z. B. mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Benzolsulfonsäure usw.
Die neuen Guanidinderivate, beispielsweise das N-Amino-N- [2- (2-äthylpiperidino)-äthyl]-guanl- din, zeichnen sich durch wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften aus. So bewirken sie an wachen hypertonen Ratten und Hunden bereits in niedrigen Dosen eine relativ rasch einsetzende, ausgeprägte und anhaltende Blutdrucksenkung, welche auch bei peroraler Verabreichung zustande kommt ; der Blutdruck normotoner Versuchstiere wird dagegen erst in einem wesentlich höheren Dosenbereich beeinflusst. Sie weisen eine sehr geringe Toxizität auf und werden auch in relativ hohen Dosen während län- gerer Zeit gut vertragen.
In ihrem Wirkungsmuster unterscheiden sich die neuen Verbindungen deutlich von den bisher bekannten Antihypertensiva. So geht ihrer blutdrucksenkenden Wirkung keine pressorische sympathomimetrische Phase voraus, wie dies bei andern Sympathicusblockern der Guanidinreihe der Fall ist. Im Gegensatz zu den antihypertensiven Ganglienblockern entfalten sie höchstens eine flüchtige, vorübergehende ganglienblockierende Wirkung. Gegenüber den Antihypertensiva der Reserpinreihe zeichnen sie sich durch eine nur geringfügige sedative Komponente aus.
Die Verbindungen greifen weder durch Monoaminoxydase- noch durch Decarboxylase-Hemmung in den Stoffwechsel des Dihydroxyphenylalanins (DOPA) ein.
Die neuen Guanidinderivate sollen deshalb als Heilmittel Verwendung finden, insbesondere zur Behandlung der Hypertonie ; die mittlere Tagesdosis kann 50 - 500 mg betragen.
Die Verbindungen können-als freie Basen oder in Form physiologisch verträglicher, wasserlöslicher Säureadditionssalze - allein oder in geeigneten Arzneiformen, enteral oder parenteral verabreichtwerden. Zur Herstellung solcher Arzneiformen werden die Wirkstoffe mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Man verwendet beispielsweise für Tabletten und Dragées : Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure usw. ; für Injektionspräparate : Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche Öle u. dgl. Ausserdem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Sta- bilisierungs-oder Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formel II können aus Mono- oder Di-alkylpiperidinen hergestellt werden, beispielsweise folgendermassen : a) Man stellt vorerst ein N-Hydroxyäthylderivat her, indem man das Mono- oder Di-alkylpiperidin mit Äthylenoxyd reagieren lässt oder mit einem Halogenessigsäureester umsetzt und hierauf die Estergruppe mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Das Hydroxyäthylderivat führt man in eine Verbindung der Formel
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über, worin
X einen reaktionsfähigen Säurerest bedeutet, wie insbesondere Chlor, Brom oder eine Toluolsul-
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fonsäuregruppe.
Hieraus kann man durch Umsetzung mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat direkt eine Verbindung der Formel II erhalten ; mankann aber die Verbindung IV auch mit einem acyliertenHydrazin reagieren lassen und anschliessend aus der entstandenen Verbindung
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die Acylgruppe durch alkalische Hydrolyse abspalten. b) Man stellt aus dem Mono- oder Di-alkylpiperidin mittels Kaliumcyanid und Formaldehyd oder durch Umsetzung mit Brom-oder Chloracetonitril in Gegenwarteines säurebindenden Mittels ein Cyano- methylderivat
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oder aber mittels Chlor- oder Bromacetamid eine Verbindung der Formel
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her, reduziert die Verbindung VI bzw. VII, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, zum entsprechenden Aminoäthylderivat
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und lässt letzteres mit Chloramin reagieren.
Amidinopyrazole der Formel III, worin R. und/oder R Methyl bedeuten, sind bisher unbekannt, können aber aus den entsprechenden Aminoguanidinen der Formel
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hergestellt werden. So gelangt man beispielsweise durch Umsetzung mit Acetylaceton zu den in der Guanidingruppe methylierten 1-Amidino-3, 5-dimethylpyrazolen. Amidinopyrazole der Formel III, die im Pyrazolrest durch niederes Alkyl oder Aryl substituiert sind, sind bisher unbekannt, können aber aus den entsprechenden Diketonen und Aminoguanidinen (Formel IX) nach bekannten Methoden hergestellt werden.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelz- und Siedepunkte sind unkorrigiert.
Beispiel l : N-Amino-N- [2- (3-methylpiperidino)-äthyl] -guanidin.
Zu einer Lösung von 0, 83 g Cyanamid in 20 ml Äthanol gibt man bei Raumtemperatur und unter Rühren in einer Portion 3, 1g l- (2-Hydrazinoäthyl)-3-methylpiperidin. Unter weiterem Rühren werden innerhalb von 7 min 1, 08 ml konz. Schwefelsäure zugetropft, wobei ein Temperaturanstieg bis 530 erfolgt. Die Reaktionslösung wird anschliessend während 16 h am Rückfluss erhitzt, Nach Abkühlen auf 50 wird der kristalline Anteil abfiltriert und mit Äthanol nachgewaschen. Nach Umkristallisieren aus Wasser/Äthanol schmilzt das Sulfat der im Titel genannten Verbindung bei 246-2480 (Zers. ).
Das als Ausgangsprodukt benötigte 1- (2-Hydrazinoäthyl) -3-methylpiperidin kann wie folgt hergestellt werden :
3-Methylpiperidin wird mit Äthylenoxyd in Gegenwart einer Spur Wasser während 18 h im Autoklaven auf 1000 erhitzt. Das entstandene l- (2-Hydroxyäthyl)-3-methylpiperidinsetztmaninabs. Ben-
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piperidin vom Sdp. 820/14 mm Hg erhalten wird.
Das Chloräthylderivat wird schliesslich in Chloroformlösung während mehrerer Stunden mit Hydrazinhydrat bei Siedetemperatur gerührt ; nach dem Abkühlen trennt man die Chloroformschicht ab, extrahiert die wässerige Phase mit Chloroform, dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Phasen ein und fraktioniert den Rück-
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Zu einer Lösung von 0, 83 g Cyanamid in 20 ml Äthanol gibt man unter Rühren bei Raumtemperatur, in einer Portion 3, 12 g 1-(2-Hydrazinoäthyl)-4-methylpiperidin, Unter weiterem Rühren werden innerhalb von 7 min 1, 08 ml konz. Schwefelsäure zugetropft, wobei Erwärmung bis 550 erfolgt. Die Reaktionslösung wird anschliessend während 5 h am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf 50 wird der kristalline Anteil abfiltriert und mit Äthanol nachgewaschen.
Das Sulfat der im Titel genannten Verbin- dung schmilzt bei 239-2430 (Zers.
Das als Ausgangsprodukt benötigte 1-(2-Hydrazinoäthyl)-4-methylpiperidin wird - wie in Beispiel 1 beschrieben-aus 4-Methylpiperidin hergestellt. Sdp. 122-126 /14 mm Hg.
Beispiel 3 : N-Amino-N- [2- (4-methylpiperidino)-äthyl]-methylguanidin.
EineLösungvon3,1g1- (2-Hydrazinoäthyl)-4-methylpiperidinin20mlWasserwirdmit2,3g N, S-Dimethyl-isothioharnstoffjodid versetzt und 90 h bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Anschlie- ssend dampft man die Lösung im Vakuum zur Trockne ein und behandelt den Rückstand mit einem alkalischen Ionenaustauscher. Das die freie Base enthaltende Eluat wird eingeengt und mit der 2 Äquivalenten entsprechenden Menge einer äthanolischen Chlorwasserstofflösung unter Kühlen versetzt ; die Lösung wird eingeengt und nach Zugabe von wenig Äther stehen gelassen. Nach einiger Zeit beginnt das Dihydrochlorid zu kristallisieren. Smp. 198 - 2030 (Zers.). Die Verbindung ist schwach hygroskopisch.
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4 : N-Amino-N- [2- (4, 4-dimethylpiperidino)-äthyl]-guanidin.isothioharnstoffsulfat versetzt.
Das Gemisch wird 3 h auf 600 erwärmt, wobei vollständige Lösung eintritt und Methylmercaptan entsteht. Man lässt die Reaktionslösung über Nacht bei Zimmertemperatur stehen, dampft anschliessend zur Trockne ein und verreibt den Rückstand mit abs. Äthanol. Das ausgeschiedene amorphe Hemisulfat wird abfiltriert und aus Wasser/Äthanol kristallisiert, Smp. 282-2860 (Zers.). Die Verbindung ist schwach hygroskopisch.
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-4, 4-dimethylpiperidin wird - wieinBei-spiel 1 beschrieben - aus 4. 4-Dimethylpiperidin durch Hydroxyäthylierung mit Äthylenoxyd, Umsetzung mit Thionylchlorid und anschliessende Behandlung mit Hydrazinhydrat erhalten. Sdp. 139-142 / 12 mm Hg.
Beispiel 5 : N-Amino-N- [2- (4-äthyl-2-methylpiperidino)-äthyl]-guanidin.
Eine Lösung von 2, 5 g 1-(2-Hydrazinoäthyl)-4-äthyl-2-methylpiperidin in 40 ml Wasser wird mit
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2,2 g S-Methyl-isothioharnstoffsulfat versetzt. Das Gemisch wird während 85 h bei Zimmertemperatur stehen gelassen, wobei vollständige Lösung eintritt und Methylmercaptan entsteht. Zur Beendigung der Reaktion wird die Lösung noch während 3 h auf 500 erwärmt und anschliessend im Vakuum zur Trock- ne eingedampft. Der Rückstand wird mit abs. Äthanol verrieben. Das Guanidinderivat scheidet sich als amorphes Hemisulfat aus. Man filtriert ab und kristallisiert den Filterrückstand zweimal aus Was-
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Hydrazinhydrat erhalten. Sdp. 119-123 /12 mm Hg.
Beispiel6 :N-Amino-N-[2-(4-methylpiperidino)-äthyl]-guanidin.
Eine Lösung von 1, 71 g 1- (2-Hydrazinoäthyl) -4-methylpiperidin und 1, 75 g 1-Amidino-3, 5-di- methylpyrazol-hydrochlorid in 30 ml Chloroform wird 1 h am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man dampft im Vakuum ein, löst den Rückstand in Wasser und schüttelt zur Entfernung des gebildeten 3,5-Dimethylpyrazols dreimal mit Methylenchlorid aus.
Die wässerige Lösung wird eingeengt und mit 30geines durch Natronlauge aktivierten Anionenaustauschers behandelt ; die erhaltene Lösung der freien Base wird unter Kühlen mit der berechneten Menge wässeriger Schwefelsäure versetzt und eingedampft : Das Sulfat der im Titel genannten Verbindung schmilzt bei 239 - 2430 (Zers.).
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um zur Trockne ein und verreibt den Rückstand mit Äthanol, wobei sich das Hemisulfat der im Titel genannten Verbindung kristallin ausscheidet. Smp. 259 - 2620 (Zers.) nach Umkristallisieren aus Wasser/Äthanol.
Das als Ausgangsprodukt benötigte 1-(2-Hydrazinoäthyl)-2-äthylpiperidin wird - wie in Beispiel 1 beschrieben-aus 2-Äthylpiperidin hergestellt :
Durch Umsetzung mit Äthylenoxyd erhält man 1- (2-Hydroxyäthyl) -2-äthylpiperidin (Sdp. 108 bis 1100/13 mm Hg), das in absolutem Benzol mit Thionylchlorid behandelt wird ; Smp. des 1- (2-Chlor- äthyl)-2-äthylpiperidin-hydrochlorids 156 - 157 (aus Äthanol/Äther). Durch UmsetzungmitHydrazinhydrat gelangt man schliesslich zu 1-(2-Hydrazinoäthyl)-2-äthylpiperidin vom Sdp. 136-137 /13 mm Hg.
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