AT258951B

AT258951B - Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Guanidinderivate und ihrer Säureadditionssalze

Info

Publication number: AT258951B
Application number: AT992065A
Authority: AT
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1964-11-05
Filing date: 1965-11-03
Publication date: 1967-12-27
Also published as: OA01851A; ES319191A1; ES319189A1

Description

Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Guanidinderivate und ihrer Säureadditionssalze
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Guanidinderivate der allgemeinen Formel
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worin
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Rl und R2Y für eine direkte Bindung und Z für eine NH2-Gruppe oder
Y für eine NH-Gruppe und Z für Wasserstoff stehen, und ihrer Säureadditionssalze.

Rl und R2 im Piperidinring können zueinander cis- oder trans-ständig sein.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen und ihren Säureadditionssalzen, indem man ein Hydrazinderivat der allgemeinen Formel
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worin
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worin R obige Bedeutung besitzt und entweder R'mit dem oben definierten Rg übereinstimmt und
A für einen Alkylthio oder einen gegebenenfalls durch niederes Alkyl oder Aryl mono- oderdisub- stituierten l Pyrazolyl-Rest steht oder aber A und ru'gemeinsam eine dritte Bindung zwischen dem Kohlenstoff- und dem Stickstoffatom bedeuten, in Gegenwart von 1 Äquivalent einer Säu- re umsetzt, aus dem erhaltenen Salz gegebenenfalls die Base freisetzt und diese gewünschten- falls mit einer anorganischen oder organischen Säure behandelt.

Der chemische Vorgang des obigen Verfahrens besteht darin, dass die Hydrazingruppe der Verbindung II durch einen Amidinrest substituiert wird. Dieser Amidinrest findet sich in der Reaktionskomponente der Formel III vorgebildet ; seine Übertragung auf die Hydrazingruppe erfolgt unter Bildung eines Mercaptans oder eines Pyrazols (Formel III : R'= Rg, A = Alkylthio bzw. gegebenenfalls durch niederes Alkyl oder Aryl mono- oder di-substituiertes l-Pyrazolyl) oder aber durch Anlagerung (Formel III : Rs'+ A = zusätzliche Bindung). Als amidinabgebende Reagenzien eignen sich also S-Alkylisothioharnstoffe, l-Amidino-pyrazole oder Cyanamide. Die Reaktion erfordert 1 Äquivalent einer anorganischen Säure.

Die Substitution kann sowohl am sekundären als auch am primären Stickstoffatom der Hydrazingruppe erfolgen, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel
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bzw. eine Verbindung der allgemeinen Formel
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gebildet wird ; meist entsteht bei der Umsetzung ein Gemisch der beiden möglichen Isomeren, worin Verbindung la mengenmässig überwiegt.

Die Struktur der isomeren Verbindungen la und Ib folgt aus den magnetischen Kernresonanz-Spektren.

Das Verfahren kann beispielsweise folgendermassen durchgeführt werden :
Man versetzt die Hydrazinverbindung II in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Wasser oder Gemischen von Wasser und niederen Alkanolen, mit einem anorganischen Salz eines S-Alkyl- isothioharnstoffes, vorzugsweise einem Chlorid, Jodid oder Sulfat. Man lässt das Gemisch längere Zeit bei Zimmertemperatur stehen und/oder erhitzt während einiger Stunden zum Sieden, wobei sich im Verlauf der Umsetzung ein Alkylmercaptan entwickelt.

Oder man setzt die Verbindung II mit anorganischen Säureadditionssalzen von 1-Amidinopyrazolen oder deren einfachen Kern-Substitutionsprodukten, z. B. l-Amidino-3, 5-dimethylpyrazol, ineinemgeeigneten Lösungsmittel bei Raum- oder erhöhter Temperatur um.

Mankann die Verbindung II auchmit einem Cyanamidineinem geeignetenLösungsmittel, wie Äthanol, und in Gegenwart von 1 Äquivalent einer Säure zur Reaktion bringen. Falls man das Hydrazinderivat II nicht in Form eines Säureadditionssalzes einsetzt, muss der Reaktionslösung eine Säure, z. B. Schwe- felsäure, beigefügt werden. Die Umsetzung erfolgt bei Raum- oder erhöhter Temperatur.

Das gemäss obigem Verfahren erhaltene Endprodukt stellt in der Regel ein Gemisch von Säureadditionssalzen der Verbindungen Ia und Ib dar. Durch Kristallisation dieses Rohproduktes in einem polaren Lösungsmittel, wie z. B. niedere Alkanole oder Alkanol/Wasser, isoliert man die reine Verbindung la in Form eines Säureadditionssalzes, während das entsprechende Salz der Verbindung lb in der Mut-

terlauge verbleibt. Will man beide Umsetzungsprodukte Ia und lb isolieren, so kann man das Rohprodukt durch fraktionierte Kristallisation und/oder durch chromatographische Adsorption in seine Bestandteile auftrennen.

Aus den erhaltenen Säureadditionssalzen können die freien Basen la und lb auf übliche Weise gewonnen werden, insbesondere durch Behandlung mit einem alkalisch vorbehandelten Anionenaustauscher.

Zur Herstellung von Säureadditionssalzen setzt man die freien Basen mit anorganischen oder organischen Säuren um, z. B. mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Benzolsulfonsäure usw.

Die neuen Guanidinderivate zeichnen sich durch wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften aus.

So bewirken sie an wachen hypertonen Ratten und Hunden bereits in niedrigen Dosen eine relativ rasch einsetzende, ausgeprägte und anhaltende Blutdrucksenkung, welche auch bei peroraler Verabreichung zustande kommt ; der Blutdruck normotoner Versuchstiere wird dagegen erst in einem wesentlich höheren Dosenbereich beeinflusst. Sie weisen eine sehr geringe Toxizität auf und werden auch in relativ hohen Dosen während längerer Zeit gut vertragen.

In ihrem Wirkungsmuster unterscheiden sich die neuen Verbindungen deutlich vondenbisherbekannten Antihypertensiva. So geht ihrer blutdrucksenkenden Wirkung keine pressorische sympathomimetrische Phase voraus, wie dies bei andern Sympathicusblockern der Guanidinreihe der Fall ist. Gegen- über den Antihypertensiva der Reserpinreihe zeichnen sie sich durch eine nur geringfügige sedative Komponente aus.

Die Verbindungen greifen weder durch Monoaminoxydase-noch durch Decarboxylase-Hemmung in den Stoffwechsel des Dihydroxyphenylalanins (DOPA) ein.

Die neuen Guanidinderivate sollen deshalb als Heilmittel Verwendung finden, insbesondere zur Behandlung der Hypertonie ; die mittlere Tagesdosis kann 50 - 500 mg betragen.

Die Verbindungen können als freie Base oder in Form physiologisch verträglicher, wasserlöslicher Säureadditionssalze, allein oder in geeigneten Arzneiformen, enteral oder parenteral verabreicht werden. Zur Herstellung solcher Arzneiformen werden die Wirkstoffe mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet.

Man verwendet beispielsweise für Tabletten und Dragees : Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure usw. ; für Injektionspräparate : Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche Öle u. dgl Ausserdem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Lôsungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.

Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formel II können aus cis- bzw. trans-2, 6-
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mit Äthylenoxyd reagieren lässt oder mit einem Halogenessigsäureester umsetzt und hierauf die Estergruppe mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Das Hydroxyäthylderivat führt man in eine Verbindung der allgemeinen Formel
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über, worin
X einen reaktionsfähigen Säurerest bedeutet, wie insbesondere Chlor, Brom oder eine Toluolsul- fonsäuregruppe.

Hieraus kann man durch Umsetzung mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat direkt eine Verbindung der Formel II erhalten ; man kann aber die Verbindung IV auch mit einem acylierten Hydrazin reagieren lassen und anschliessend aus der entstandenen Verbindung

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die Acylgruppe durch alkalische Hydrolyse abspalten. b) Man stellt aus dem 2, 6-Dialkylpiperidin mittels Kaliumcyanid und Formaldehyd oder durch Umsetzung mit Brom- oder Chloracetonitril in Gegenwart eines säurebindenden Mittels ein Cyanomethylderivat
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oder aber mittels Chlor- oder Bromacetamid eine Verbindung der allgemeinen Formel
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her, reduziert die Verbindung VI bzw. VII beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, zum entsprechenden Aminoäthylderivat
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und lässt letzteres mit Chloramin reagieren.

Amidinopyrazole der Formel III worin Ri und/oder R, Methyl bedeuten, sind bisher bekannt, können aber aus den entsprechenden Aminoguanidinen der allgemeinen Formel
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hergestellt werden. So gelangt man beispielsweise durch Umsetzung mit Acetylaceton zu den in der Guanidinogruppe methylierte 1-Amidino-3, 5-dimethylpyrazolen.

Amidinopyrazole der Formel III, die im Pyrazolrest durch niederes Alkyl oder Aryl substituiert sind, sind bisher unbekannt, können aber aus den entsprechenden Diketonen und Aminoguanidinen (Formel IX) nach bekannten Methoden hergestellt werden.

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der

Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.

Die Schmelz- und Siedepunkte sind unkorrigiert.
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- [2-(cis-2,6-dimethylpiperidino)-äthyl]-guanidin.

Eine Lösung von 1, 71 g 1-(2-Hydrazinoäthyl)-cis-2, 6-dimethylpiperidin und 1, 75 g 1-Amidino- - 3, 5-dimethylpyrazol-hydrochlorid in 30 ml Chloroform wird 1 h am Rückfluss zum Sieden erhitzt.

Man dampft im Vakuum ein, löst den Rückstand in Wasser und schüttelt zur Entfernung des gebildeten 3, 5-Dimethylpyrazols dreimal mit Methylenchlorid aus. Die wässerige Lösung wird hierauf im Vakuum eingedampft und der Rückstand getrocknet.

Aus dem erhaltenen Rohprodukt wird entweder nach a) die erste oder nach b) die zweite der im Titel genannten Komponenten isoliert : a) Das Rohprodukt wird in Methylenchlorid aufgenommen, wobei eine Lösung entsteht, die angeimpft und 5 h bei 00 stehen gelassen wird. Man filtriert die Kristalle ab, nimmt sie in zirka 15 ml Methylenchlorid auf und erhitzt die Suspension kurz zum Sieden ; die ungelöste Substanz wird wieder abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Das so erhaltene N- [2- (cis-2, 6-Dimethylpiperidino)-äthylami- no]-guanidin-monohydrochlorid wird aus Äthanol-Äther oder aus Methanol-Äther umkristallisiert.

Smp. 153 - 1560. b) Das Rohprodukt wird in wenig Äthanol gelöst und mit 1 Äquivalent einer äthanolischen Chlorwasserstofflösung versetzt, angeimpft und im Kühlschrank stehen gelassen, wobei dasN-Amino-N- [2- (cis- -2,6-dimethylpiperidino)-äthyl]-guanidin-dihydrochlorid auskristallisiert. Smp. 221 - 2220 (aus Ätha- nol).

Das als Ausgangsprodukt benötigte 1-(2-Hydrazinoäthyl)-cis-2,6-dimethylpiperidin kann folgendermassen hergestellt werden : eis-2, 6-Dimethylpiperidin wird mit Äthylenoxyd in Gegenwart einer Spur Wasser während 18 h im Autoklaven auf 1000 erhitzt. Das entstandene l- (2-Hydroxyäthyl)-cis-2, 6-di- methylpiperidin setzt man in abs. Benzol bei Siedetemperatur und unter Rühren mit Thionylchlorid
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hydrat bei Siedetemperatur gerührt ; nach dem Abkühlen trennt man die Chloroformschicht ab, extrahiert die wässerige Phase mit Chloroform, dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Phasen ein und fraktioniert den Rückstand im Vakuum. Das (2-Hydrazinoäthyl)-derivat siedet bei 128-133 /11 mm Hg.

1- (2-Hydroxyäthyl)-cis-2, 6-dimethylpiperidin kann indessen auch folgendermassen hergestellt werden :
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Benzol wird während 18 h zum Sieden erhitzt, wobei sich nach zirka 15min cis-2, 6-Dimethylpiperidin- - hydrobromid kristallin auszuscheiden beginnt. NachAbkühlen auf Zimmertemperatur verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 200 ml Äther, filtriert und wäscht den Filterrückstand mit 50 ml Äther nach. Die vereinigten Filtrate engt man im schwachen Vakuum ein und destilliert den Rückstand ; Sdp. des 2- (cis- -2,6-Dimethylpiperidino)-essigsäureäthylesters 138 /50 mm Hg.

Zu einer Suspension von 2,86 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml abs. Äther wird unter Rühren eine Lösung von 10, 0 g 2-(cis-2,6-Dimethylpiperidino)-essigsäureäthylester in 50 ml abs. Äther so zugetropft, dass der Äther gelinde siedet. Man erhitzt anschliessend über Nacht, kühlt auf 00 ab und gibt zur Reaktionsmischung bei 0 - 50 tropfenweise 5 ml mit Pottasche gesättigter Natronlauge und anschlie- ssend wasserfreies Kaliumcarbonat, bis man eine körnige Suspension erhält. Das feste Produkt wird abfiltriert und mit total 300 ml Äther nachgewaschen ; die vereinigten Ätherfiltrate werdeneingeengtund der Rückstand im Vakuum destilliert. Sdp. 109-110 /13 mm Hg.

Beispiel 2 : N-Amino-N- [2-(cis-2,6-dimethylpiperidino)-äthyl]-guanidin.

Eine Lösung von 0, 83 g Cyanamid in 20 ml abs. Äthanol wird bei Raumtemperatur mit 3,4g 1- (2- -Hydrazinoäthyl)- cis-2, 6-dimethylpiperidin und anschliessend mit 0, 55 ml konz. Schwefelsäure versetzt. Man erhitzt während 20 h auf 1050 (Ölbadtemperatur), kühlt auf 00 ab und filtriert das kristalline Hemisulfat ab. Smp. 254 - 2580.

Durch Zugabe eines halben Mols Schwefelsäure zu der heissen Lösung des Hemisulfats in Methanol wird das Sulfat erhalten. Man kühlt ab, filtriert das kristalline Salz ab und wäscht mit Methanol nach.

Smp. 278 - 2800.

Mono-Hydroclüorid : Smp. 168 - 1700 (Zersetzung), erhaltendurchBehandlungdesHemisulfats mit

einem durch Natronlauge aktivierten Anionenaustauscher und Versetzen der Base mit Chlorwasserstoffsäure.

Beispiel 3 : N-Amino-N- [2- (trans-2, 6-dimethylpiperidino)-äthyl]-guanidin.

Zu einer Lösung von 0, 83 g Cyanamid in 20 ml Äthanol werden unter Rühren in einer Portion 3, 4 g 1- (2-Hydrazinoäthyl) -trans-2, 6-dimethylpiperidin zugegeben, wobei leichte Erwärmung (bis 240) eintritt. Unter weiterem Rühren werden darauf innerhalb von 7 min 0, 54 ml Schwefelsäure zugetropft, wobei ein Temperaturanstieg bis 490 erfolgt. Die Reaktionslösung wird anschliessend während 20 h am Rückfluss (Ölbadtemperatur 1050) erhitzt, wobei sich nach zirka 45 min das Hemisulfat der GuanidinVerbindung kristallin abscheidet. Man kühlt auf 00, filtriert und trocknet die Kristallmasse während 4h im Vakuum bei 800.

Das Hemisulfat wird in 100 ml Methanol unter Erwärmen gelöst ; die methanolische Lösung wird durch hochgereinigte Fullererde filtriert, im Vakuum auf zirka 50 ml eingeengt, bei 400 mit 0, 366 ml Schwefelsäure versetzt und auf 100 abgekühlt, wobei das Sulfat sich kristallin ausscheidet. Man filtriert ab und wäscht den Filterrückstand mit 10 ml eiskaltem Methanol nach. Nach Umkristallisieren aus Wasser/Äthanol schmilzt das Sulfat der im Titel genannten Verbindung bei 286 unter Zersetzung.
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Beispiel 1 beschrieben-aus trans-2, 6-Dimethylpiperidin hergestellt. Sdp. 123 - 1250/11 mm Hg.

Beispiel4 :N-Amino-N-[2-(cis-2,6-dimethylpiperidino)-äthyl]-methylguanidin.

Eine Lösung von 3, 4 g 1-(2-Hydrazinoäthyl)-cis-2,6-dimethylpiperidin in 40ml Wasser wird in einer Portion mit 4, 6 g N, S-Dimethyl-isothioharnstoffjodid versetzt. Die Reaktionslösung wird 120 h bei Raumtemperatur stehen gelassen und darauf im Vakuum bei 650 eingeengt. Der ölige Rückstand wird mit einem alkalischen Anionenaustauscher behandelt ; die wässerige Lösung, welche die freie Base enthält, wird konzentriert und der Eindampfrückstand 2 mal mit abs. Äthanol im Vakuum abgedampft. Der ölige Rückstand wird mit 7, 5 cm3 15, 5' iger Schwefelsäure auf PH6, 0eingestelltund die Lösung im Vakuum vollständig eingedampft.

Das Sulfat konnte nicht kristallin erhalten werden.
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mit 4,4 g S-Methyl-isothioharnstoffsulfat und lässt das Gemisch während 90 h bei Zimmertemperatur stehen, wobei vollständige Lösung eintritt und Methylmercaptan entsteht. Anschliessend erhitzt man die Lösung zur Beendigung der Reaktion während 2 h auf 500, dampft im Vakuum zur Trockne ein und verreibt den Rückstand mit Äthanol ; das Hemisulfat der im Titel genannten Guanidinverbindung scheidet sich kristallin ab und schmilzt nach einmaligem Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser bei 254 bis 2560 (Zersetzung).

Di-hydrobromid : Man behandelt eine Lösung von 2, 0 g des obigen Hemisulfats in 10 ml Wasser mit 30, 0 g eines durch Natronlauge aktivierten Anionenaustauschers. Die erhaltene Lösung der freien Base wird eingeengt und unter Kühlen mit einem Überschuss von wässeriger Bromwasserstoffsäure versetzt. Hierauf dampft man im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert das zurückbleibende Di-hydrobromid aus Äthanol ; Smp. 172 - 1730.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Guanidinderivate der allgemeinen Formel EMI6.3 worin EMI6.4 <Desc/Clms Page number 7> Y für eine NH-Gruppe und Z für Wasserstoff stehen, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Hydrazinderivat der allgemeinen Formel EMI7.1 worin R und R obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.2 EMI7.3