CH441310A - Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Guanyl-hydrazin-Derivaten - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen   Guanyl-hydrazin-Derivaten   
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Guanyl-hydrazin-Derivaten der Formel Ia bzw.   Ib,   
EMI1.1     
 worin   R,    eine niedere Alkyl-oder Aralkylgruppe oder ein durch zwei niedere Alkylgruppen substituiertes Stickstoffatom bedeutet.



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen, indem man   Hydrazin-Derivate    der Formel II
EMI1.2     
 mit Verbindungen der Formel III,
EMI1.3     
 worin entweder   R,    Wasserstoff und Z einen bei der Reaktion zusammen mit einem Wasserstoffatom des Hydrazinderivats abspaltbaren Rest bedeuten oder   R2    und Z zusammen für eine dritte Bindung zwischen dem Kohlenstoff-und dem Stickstoffatom stehen, umsetzt.



   In den Formeln la bzw. Ib und II kann Ri z. B. eine Methyl-, Benzyl-oder eine   Dimethylaminogruppe    bedeuten.



   Zur   Oberfiihrung    von Verbindungen der Formel II in Verbindungen der Formel la bzw. Ib eignen sich   O-Alkyl-isoharnstoffe    oder   S-Alkyl-isothioharnstoffe,    vorzugsweise in Form ihrer Salze mit anorganischen Säuren, z. B.   O-Methyl-isoharnstoffsulfat,    O-Athyl-iso  harnstoff-sulfat, S-Methyl-isothiohamstoff-sulfat,    S-Methyl-isothioharnstoff-hydrojodid, S-Athyl-isothioharnstoff-sulfat usw. Anstelle der genannten   Isoharn-      stoff oder Isothioharnstoff Derivate konnen ebenso gut    Cyanamid oder dessen Salze oder auch 1-Guanyl-pyrazol verwendet werden.



   Die Ausführung des Verfahrens gestaltet sich beispielsweise wie folgt :
Man versetzt die wässerige Lösung eines O-Alkyl  isoharnstoff-oder      S-Alkyl-isothioharnstoff-Salzes,    wie z. B. S-Methyl-isothioharnstoff-sulfat, mit einem Hydrazin-Derivat der Formel II und erhitzt das Reaktionsgemisch mehrere Stunden zum Sieden. Die erhaltenen Endprodukte werden entweder als Basen oder in Form ihrer Salze nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt.



   Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten, bisher unbekannten heterocyclischen Guanyl-hydrazin-Derivate besitzen-als freie Basen oder in Form ihrer Salze-wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. So wirken sie beispielsweise bei geringer Toxizität auf das vegetative Nervensystem und regulieren den Kreislauf.



   Darüberhinaus können die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten neuen Verbindungen auch als Zwischenprodukte für die Herstellung von Medikamenten verwendet werden.



   Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden.



   Die als Ausgangsprodukte verwendeten Hydrazin Derivate der Formel II sind neu, sofern   Ri    eine Dial  kylaminogruppe    bedeutet. Sie können z. B. hergestellt werden, indem man ein l-Dialkylamino-piperidon- (4) mit einem Acylhydrazin zum acylierten Piperidyliden (4)-hydrazin-Derivat kondensiert, dieses mit einem Alkalimetallhydrid oder mit katalytisch erregtem Was serstoff zum entsprechenden acylierten Piperidyl (4)-hydrazin-Derivat reduziert und daraus den Acylrest, z.   B. durch    Erhitzen mit wässriger Salzsäure, ab spaltet.



   In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.



   Beispiel 1
1-   Methyl-piperidyl-(4')]-2-guanyl-hydrazin bzw.   



      I- 1'-Methyl-piperidyl- (4')]-1-guanyl-hydrazin.   



     13,    9 g   S-Methyl-isothioharnstoff-sulfat    werden unter leichtem Erwärmen in 50 ccm Wasser gelöst. Die erkaltete klare Lösung wird sodann mit 12,9 g   1-Methyl-piperidyl-    (4)-hydr in versetzt, und das Reaktionsgemisch 8 Stunden im   ) lbad    von   100     erhitzt, wobei Methyl-mercaptan abgespalten wird. Der nach Abdampfen des Wassers erhaltene Rückstand wird in 10 ccm heissem Wasser gelöst und die klare Lösung bis zur beginnenden Trübung mit Methanol (ca. 10 ccm) versetzt.

   Das ausgefallene   1- (1'-Methyl-      pipendyl- (43]-2-guanyl-hydfazin-sulfat bzw. l- [l'-Meth-      yl-piperidyl-    (4') 1-1-guanyl-hydrazin-sulfat wird aus Was  ser/Methanol    kristallisier ; Smp. 319  (Zers.).



   Beispiel 2    l- (l-BenzyI-piperidyl-4)-2-guanyl-hydrazin,bzw.



   1- (1-Benzyl-piperidyl4)-1-guanyl-hydr in.   



   13,6 g S-Methyl-isothiohamstoff-sulfat und 10,0 g   1-Benzyl-piperidyl4-hydrazin    werden in 50 ccm Wasser 9 Stunden am Rückfluss erhitzt, wobei Methylmercaptan abgespalten wird. Man versetzt die Reaktionslösung anschliessend mit 50 ccm Äthanol und trennt das ausgefallene Produkt ab. Zur weitem Reinigung wird das   1- (1-Benzyl-piperidyl-4)-2-guanyl-hydrazin-    sulfat, bzw.   1-(1-Benzyl-piperidyl-4)-1-guanyl-hydra-      zin-sulfat    aus Wasser/Äthanol umkristallisiert. Smp.



     309-311     (Zers.).



   Beispiel 3    1- [1'-Dìmethylamino-piperidyl-(48)]-2-guanyl-hydrazin    bzw.   



   1- [1'-Dimethylamino-piperidyl (4') -1-guan, yl-hydrazin.   



   Die Lösung von 13,8 g S-Methyl-isothioharnstoffsulfat und 7,8 g   1-Dimethylamino-piperidyl- (4)-hydra-    zin in 50 ccm Wasser wird 14 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt und anschliessend eingeengt. Man nimmt den Rückstand in 20 ccm Methanol auf, trennt von wenig unlöslichem S-Methyl-isothioharnstoff-sulfat ab und lässt das Filtrat nach Zusatz von weiteren 50 ccm Methanol so lange stehen, bis Kristallisation eintritt. Das ausgefallene   1- [1'-Dimethylamino-piperi-      dyl- (4')]-2-guanyl-hydrazin-sulfat    bzw.   1- [1'-Dimethyl-      amino-piperidyl-    (4')]-1-guanyl-hydrazinsulfat wird anschliessend aus Wasser/Athanol kristallisiert ; Smp.



     288     (Zers.).



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   1-DimethyI-      amino-piperidyl- (4)-hydrazin    wird wie folgt hergestellt : 15,5 g   I-Dimethylamino-piperidon- (4) werden    mit 8,1 g Acetylhydrazin 12 Stunden bei einer   Badtempe-    ratur von 80  am Rückfluss erhitzt. Man destilliert anschliessend im Vakuum, wobei unter einem Druck von 0,07 mm Hg das   N-Acetyl-N2-[1'-dimethylami-      no-piperidyliden- (4')]-hydrazin    bei einer Temperatur von   164  übergeht.    Die Verbindung kristallisiert beim Stehen ; Smp.   129 .   



   Das erhaltene Piperidyliden-hydrazin wird sodann in 20 ccm Äthanol mit Platinoxyd hydriert. Nachdem die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen worden ist, wird vom Katalysator abfiltriert, das Lösungs mittel bei einem Druck von   15 mm    Hg entfernt, und der Rückstand bei 0,01 mm Hg destilliert, wobei das   Ni-Acetyl-N2- [1'-dimethylamino-piperidyl- (4]-hydrazin    zwischen 160 und   165  als    sehr   dickflüssiges      bl    übergeht.



   Zur Abspaltung der Acetylgruppe verfährt man in der Weise, dass man 2,0 g des erhaltenen acetylierten Hydrazins in 20 ccm 24-proz. Salzsäure 5 Stunden am Riickfluss erhitzt. Nach Eindampfen der   Reaktionslö-    sung zur Trockne versetzt man den Rückstand unter guter Eiskühlung mit   5 ccm 50-proz.    Kalilauge und anschliessend mit festem Kaliumhydroxyd im   tuber-    schuss und extrahiert darauf erschöpfend mit Äther.



  Aus den vereinigten   Ätherlösungen    wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand bei 14 mm Hg frak  tioniert,    wobei das   1-Dimethylsm ; no-piperidyl-(4)-hydr-    azin zwischen 135 ud   140  übergeht.    Dimaleinat : Smp.

Claims (1)

1. 143-144 nach Umkrisìallirtion aus AthanoL PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Guanyl-hydrazin-Derivaten der Formel Ia bzw.

   Ib, EMI2.1 worin Rt eine niedere Alkyl-oder Aralkylgruppe oder ein durch zwei niedere Alkylgruppen substituiertes Stickstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Hydrazin-Derivate der Formel II EMI2.2 mit Verbindungen der Formel III, EMI2.3 worin entweder R2 Wasserstoff und Z einen bei der Reaktion zusammen mit einem Wasserstoffatom des Hydrazinderivats abspaltbaren Rest bedeuten oder R2 und Z zusammen für eine dritte Bindung zwischen dem Kohlenstoff-und dem Stickstoffatom stehen, umsetzt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel III einen O-Alkyl-isoharnstoff, einen S-Alkyl-isothioharnstoff, I-Guanylpyrazol oder Cyanamid verwendet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch und nach Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den O-Alkyl-isoharnstoff, den S-Alkyl-isoharnstoff bzw. das Cyanamid in Form eines Salzes mit einer anorganischen Säure einsetzt.