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Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Hydrazinverbindungen und ihren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Hydrazinverbindungen der allgemeinen Formel
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in der
X eine niedere Alkylgruppe bedeutet, sowie von Salzen dieser Verbindungen.
Die mit X bezeichnete niedere Alkylgruppe kann bis zu 7 Kohlenstoffatome enthalten. Vorzugweise stellt X die Äthyl- oder Isopropylgruppe dar.
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dung der allgemeinen Formel
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in der
X die oben gegebene Bedeutung hat, hydriert und dass man die erhaltenen Hydrazinderivate gegebenenfalls in ein Salz überführt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II lassen sich beispielsweise wie folgt herstellen :
Das wie vorstehend beschrieben erhältliche p-Alkoxycarbonylaminobenzylchlorid wird nach Sommelet in den entsprechenden Aldehyd übergeführt. Dieser wird mit wasserfreiem Methylhydrazin zu dem gewünschten 1- (p-Alkoxycarbonylamino-benzyliden) -2-methyl-hydrazin der Formel II umgesetzt.
Man kann die Hydrazone der Formel II in an sich bekannter Weise durch Hydrierung, zweckmässig in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren, wie Platinoxyd oder Palladiumschwarz, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Methyl- oder Äthylalkohol, in die gewünschten Endprodukte über- führen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen substituierten Hydrazinverbindungen der Formel I bilden Salze, sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren, z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie
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Chlorwasserstoffsäure, mit andern Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure, als auch mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Kampfersulfosäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Mandelsäure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Behandeln der freien Base mit der entsprechenden Säure hergestellt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen substituierten Hydrazinverbindungen sowie deren Säureadditionssalze sind cytostatisch wirksam. Sie hemmen das Wachstum von transplantablen Tumoren bei Mäusen und Ratten. Insbesondere hat sich das 1- (p-Äthoxycarbonyl-amino-benzyl) -2-methyl-hydrazin sowie das l- (p-Isopropoxycarbonyl-amino-benzyl)-2-methyl-hydrazin bei dem Walker- Carcinosarkom der Ratte als wirksam erwiesen.
Die Hydrazinderivate können deshalb als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Ver- wendung finden, welche die Wirkstoffe und ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenteraleApplikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Träger, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummiarabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline usw., enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiel 1 : 6, 2 gl- (p-Methoxycarbonylamino-benzyliden)-2-methyHiydrazinwerdenin50cm3 abs. Methanol suspendiert und nach Zugabe von 1 g eiger Palladiumkohle unter Normalbedingungen in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Die Hydrierung kommt nach 1 - 2 h nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge zum Stillstand. Der Katalysator wird unter Stickstoffbegasung abfiltriert. Das Filtrat wird mit einem geringen Überschuss einer 1 n-methylalkoholischen Chlorwasserstofflösung und anschliessend, um die Kristallisation zu fördern, mit 80 cm abs. Äther versetzt. Das sich abscheidende 1- (p-Methoxycarbonylamino-benzyl)-2-methyl-hydrazin-hydrochlorid wird nach einstitn- digem Stehen in der Kälte unter Luft und Feuchtigkeitsausschluss abfiltriert und mit abs. Äther gewaschen.
Die farblose, sich in feuchter Luft gelb verfärbende Verbindung schmilzt bei 185 - 1870C unter Zersetzung. Der Schmelzpunkt bleibt auch nach erneutem Umkristallisieren der Verbindung aus Methanol/Äther unverändert.
Das im Beispiel 1 eingesetzte Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden :
195 g p-Methoxycarbonylamino-benzoesäure werden in 3000 en abs. Benzol suspendiert, mit 86 cm3 Thionylchlorid und anschliessend mit 8 cm3 Dimethylformamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Es bildet sich eine fast klare Lösung, die heiss filtriert und nach dem Erkalten mit wenig Petroläther (Siedebereich 30-500C) versetzt wird. Das sich in der Kälte kristallin abscheidende p-Methoxycarbonylamino-benzoylchlorid wird isoliert, mit Petroläther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Säurechlorid schmilzt bei 157-159 C.
42,7 g p-Methoxycarbonylamino-benzoylchlorid werden in 600 cms wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, bei 5 - 100C mit einer Suspension von 11, 4 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 cm wasserfrei- em Tetrahydrofuran versetzt und 2 - 3 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend auf 0-5 C gekühlt und sehr vorsichtig mit 500 cms Wasser und danach mit einem geringen Überschuss Salzsäure versetzt. Die nach Abdestillieren des Tetrahydrofurans zurückbleibende wässerige Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird zur Trockne verdampft.
Der zurück - bleibende p-Methoxycarbonylamino-benzylalkohol-ein allmählich kristallisierendes Öl - wird in 200 ces Chloroform aufgenommen und nach Zugabe von 10, 5 cm3 Thionylchlorid 2 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird, um das überschüssige Thionylchlorid vollständig zu entfernen, mehrmals in Benzol gelöst und wieder eingedampft. Anschliessend wird der Rückstand in 1000 cm"siedendem n-Hep- tan aufgenommen, von unlöslichen Anteilen getrennt und gekühlt. Das sich kristallin abscheidende farblose p-Methoxycarbonylamino-benzylchlorid schmilzt bei 177 - 1190C unter Zersetzung.
13 g p-Methoxycarbonylamino-benzylchlorid werden mit 10 g Hexamethylentetramin in 60 cm Chloroform gelöst und 5 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das sich nach und nach abscheidende Reaktionsprodukt wird nach dem Erkalten mit 150 cms Äther versetzt, filtriert, mit abs. Äther gewaschen und nach Zugabe von 50 err luger Essigsäure durch einstündiges Erhitzen unter Rückflussbedingungen hydrolytisch gespalten. Der sich beim Erkalten kristallin abscheidende p-Methoxycarbonylamino-benz-
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aldehyd wird nach längerem Stehen in der Kälte abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der Aldehyd schmilzt bei 156-1570C. Der Schmelzpunkt bleibt nach Umkristallisieren dieser Verbindung aus Methanol unverändert.
8 g p-Methoxycarbonylamino-benzaldehyd werden in 60 cm* abs. Äthanol gelöst und nach Zugabe von 2,5 g wasserfreiem Methylhydrazin und 0, 4 g Eisessig l h unter Rückflussbedingungen erhitzt, Die Reaktionslösung wird heiss filtriert, gekühlt und allmählich mit 120 cms Eiswasser versetzt. Das ausfallende 1- (p-Methylcarbonylamino-benzyliden) -2-methyl-hydrazin ist ein fast farbloses Pulver, das nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen im Vakuum bei 130 - 1320C schmilzt.
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:- benzoesäure entsprechend den Angaben des Beispiels 1 über die Zwischenstufe: p-Äthoxycarbonylamino-benzoylchlorid (Schmelzpunkt 108-110 C), p-Äthoxycarbonylamino-benzaldehyd (Schmelzpunkt 138-1400C) aufgebaut werden.
Das erhaltene l- (p- Äthoxycarbonyl-amino- benzyliden) - 2-methyl- hydrazon schmilzt bei 125-1270C.
Beispiel 3 : 7, 1g 1- (p-Isopropoxycarbonyl-amino-benzyliden)-2-methyl-hydrazinwerden-wie im Beispiel 1 beschrieben-hydriert. Das erhaltene 1- (p-Isopropoxycarbonyl-amino-benzyl) -2-methyl- - hydrazin-hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol/Äther bei 157-159 C.
Das im Beispiel 3 eingesetzte Ausgangsprodukt kann, ausgehend von der p-Isopropoxycarbonylamino-benzoesäure, entsprechend den Angaben des Beispiels 1 über den p-Isopropoxycarbonylamino-benzaldehyd (Schmelzpunkt 109-1110C) aufgebaut werden. Das erhaltene l- (p-Isopropoxycarbonyl-ami- no-benzyliden)-2-methyl-hydrazin ist eine instabile, bei 85-870CunterZersetzungschmelzende Ver- bindung, die unmittelbar weiterverarbeitet werden muss.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Hydrazinverbindungen der allgemeinen Formel
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in der
X eine niedere Alkylgruppe bedeutet, sowie von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der
X die oben gegebene Bedeutung hat, hydriert und dass man die erhaltenen Hydrazinverbindungen gegebenenfalls in ein Salz überführt.