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Verfahren zur Herstellung von neuen Yohimbinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Yohimbinderivaten der Formel :
EMI1.1
oder
EMI1.2
bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Niederalkyl (1-6 Kohlenstoffatome)-16-Oxy- yohimban-17ss-glyoxylat mit einem Aminoderivat der Formel RNHNH2 worin R H oder Phenyl bedeutet, umsetzt und, wenn gewünscht, die erhaltenen Verbindungen in ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze überführt.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Herstellung der wertvollen nicht-toxischen, pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze dieser neuen Derivate. Typische Säureadditionssalze sind beispielsweise die Hydrochloride, Phosphate, Sulfate, Citrate u. dgl.
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Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind im allgemeinen weisse bis lohfarbene kristalline Festkörper, wobei die freie Base in organischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise niederen Alkanolen, Chloroform, Dimethylformamid, Dioxan, Pyridin u. dgl., löslich ist und die Salze in polaren Lösungsmitteln, wie beispielsweise Wasser und niederen Alkanolen, löslich sind.
Die neuen Verbindungen sind wertvolle blutdrucksenkende Mittel von geringer Toxizität und können oral oder parenteral verabreicht werden. Es wurde festgestellt, dass sie bei dieser Verabreichung blutdrucksenkende Wirkung in Mengen von 25 bis etwa 350 mg/kg Körpergewicht zeigen. Ausserdem zeigen einige der erfindungsgemässen Verbindungen auch tranquil1ierende Wirkung.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können als solche verwendet werden, werden jedoch vorzugsweise in Form ihrer nicht-toxischen Säureadditionssalze angewendet, die leicht durch Behandeln mit einem Äquivalent einer Säure, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure u. dgl., herzustellen sind.
Die Niederalkyl-16-0xyyohimban-17ss-glyoxylate können durch Behandeln eines Alkalisalzes eines Yohimban-16-ons mit einem Alkylester der Oxalsäure, wie beispielsweise Äthyloxalat, hergestellt werden.
Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Toluol, Äther, Xylol, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dioxan oder Methanol, durchgeführt. Gewöhnlich wird das Yohimbanon im Lösungsmittel suspendiert und ein Alkalialkoholat zugefügt und danach der Oxalsäureester zugegeben. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 0 C bis 50 C, zweckmässigerweise bei Raumtemperatur und für eine Zeitdauer, die sich von etwa 1 h bis zu mehreren Tagen erstrecken kann, durchgeführt.
Die erfindungsgemässe Reaktion wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthanol, Dioxan, Eisessig u. dgl., bei Temperaturen von 25 C bis 150 C und über einen Zeitraum von etwa 15 min bis zu 6 h oder mehr durchgeführt.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 : Herstellung von Äthyl-4,5,5aα,6,8,9,14,14bss,15,15ass-decahydro-2H-indazol-[6,7-g]indol-[2, 3-a ]-chinolizin-3-carboxylat.
Eine Mischung von 0, 60 g Äthyl-16-oxoyohimban-17ss-glyoxylat, 0, 08 ml Hydrazinhydrat und 25ml Äthanol wurde auf dem Dampfbad 30 min lang zum Rückfluss erhitzt und bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei 0, 547 g eines orangen Glases erhalten wurden. Das Glas wurde aus Äthylacetat kristallisiert und 0, 18 g Äthyl-4, 5-5aoc, 6, 8, 9, 14,- 14bss, 15, 15ass-decahydro-2H-indazol- [6, 7-g]-indol- [2, 3-a]-chinolizin-3-carboxyle, in lohfarbenen Kri- stallen vom F = 270-275 C (Zers. ) (nach vorherigem Sintern bei 150-155 C) erhalten. Umkristallisieren aus Äthylacetat mit Hilfe von Aktivkohle ergab farblose Kristalle vom F = 277-283 C (Zers. ) (nach vorherigem Sintern bei 1500 C)'die 1- Mol Kristallwasser enthielten.
Das Ausgangsmaterial wurde in folgender Weise hergestellt : Eine Mischung von 0, 589 g Yohimban- 16-on, 0, 118 g Natriummethylat und 2, 0 ml Äthyloxalat in 40 ml trockenem Benzol wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur 20 h lang gerührt. Die Mischung wurde mit 5 Tropfen Eisessig behandelt, in 75 ml Äther gegossen und filtriert. Das Filtrat wurde mit zweimal 25 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 15 ml heissem Äthanol gelöst, die Lösung abgekühlt und filtriert und das Fitrat mit 10 ml Wasser verdünnt und abgekühlt. Nach Filtrieren wurden 0, 205 g eines lohfarbenen Pulvers von F = 193-196 C (Zers. ) beim Einsetzen in ein auf 180 C vorerhitztes Bad erhalten. Das Pulver wurde in 4, 0 ml heissem Äthanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und gekühlt.
Die Mischung wurde von einer kleinen Menge orangem Feststoff ab- filtriert und das Filtrat mit 15 ml Wasser verdünnt. Abkühlen und Filtrieren ergab 0, 107 g Äthyl-16oxoyohimban-17ss-glyoxylat als lohfarbenes Pulver vom F= 192-195 C (Zers. ) beim Einsetzen in ein auf 1800 C vorerhitztes Ölbad.
Beispiel 2 : Herstellung von Äthyl-1,4,5,5aα,8,9,14,14bss,15,15ass-decahydro-1-phenyl-6H-indazol- [6, 7-g]-indol- [2, 3-a]-chinolizin-3-carboxylat und Äthyl-4, 5, 5aK, 6, 8, 9, 14, 14bss, 15, 15ass-decahydro-2-phe- nyl-2H-indazol- [6,7-g]-indol-[2,3-a]-chinolizin-3-carboxylat.
Eine Mischung von 0, 40 g Äthyl-16-oxoyohimban-17ss-glyoxylat, 0, 11 ml Phenylhydrazin und 25 ml Äthanol wurde 30 min unter Rückfluss erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei 0, 58 g eines Glases erhalten wurden.
Das Glas wurde mit Hilfe von Aktivkohle aus Äthanol umkristallisiert und Äthyl-1,4,5,5aα,8,9,14,14bss,- 15,15ass-decahydro-1-phenyl-6H-indazol-[6,7-g]-indol-[2,3-a]-chinolizin-3-carboxylat und Äthyl-4, 5, 5a < x,- 6, 8, 9, 14, 14bss, 15, 15ass-decahydro-2-phenyl-2H-indazol- [6, 7-g]-indol- [2, 3-a]-chinolizin-3-carboxylat als lohfarbene Kristalle vom F = 238-245 C (Zers. ) erhalten. Umkristallisieren aus Äthanol ergab farblose Nadeln vom F = 236-240 C (Zers. ), die Mol Kristallwasser enthielten.