CH433352A

CH433352A - Verfahren zur Herstellung neuer 4-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazoline, deren Säureadditionssalzen und ihre Verwendung zur Herstellung von quaternären Ammoniumverbindungen

Info

Publication number: CH433352A
Application number: CH1691766A
Authority: CH
Inventors: Karl-Heinz Dr Hauptmann; Karl Dr Zeile
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1962-06-19
Filing date: 1963-06-04
Publication date: 1967-04-15
Also published as: GB1026923A; SE306933B; CH433350A; US3215697A; SE306932B; DK108007C; DE1289055B; DK105032C; FR2588M; BE642073A

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer   4-Oxo-1, 2,      ,4-tetrahydrochinazoline,    deren Säureadditionssalzen und ihre Verwendung zur Herstellung von quaternären Ammoniumverbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   4-Oxo-l      ,2,3,4-tetrahydro-    chinazolinen der Formel
EMI1.1     
 sowie deren Säureadditionssalzen und ihre Verwendung zur Herstellung von quaternären   Ammoniumverbin-    dungen.



   In der Formel bedeuten R1 einen gegebenenfalls in p-Stellung zur Verknüpfungsstelle durch Halogen, Methyl oder Methoxy substituierten Aryl- oder Aralkylrest oder einen heterocyclischen Rest, R2 ein Wasser  stoff- oder    Halogenatom, R3 und R4 Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls gemeinsam mit dem Stickstoffatom Bestandteile eines Ringes bilden können   und x    die Zahl 2 oder 3.



   Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt erfindungsgemäss durch Umsetzung eines entsprechenden N-Aminoalkyl-anthranilsäureamids der Formel
EMI1.2     
  mit einem   Säurehalogenid R1COHal,    Ringschluss des gebildeten   N-Aminoalkyl-N-acyl-anthranilsäureamic    und Hydrierung des so erhaltenen 4-Oxochinazolins mit der Formel
EMI2.1     

Diese Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise in einem indifferenten Lösungsmittel, wie Alkohol, Benzol, Toluol, Xylol usw., vorteilhaft unter Zusatz eines basi  schein    Katalysators, vorzugsweise Pyridin. Man lässt in der Regel die Reaktionskomponenten, gegebenenfalls unter gelindem Erwärmen, einige Stunden aufeinander einwirken und erhält nach Entfernung des Lösungsmittels das N-Aminoalkyl-N-acylanthranils äureamid, das z.

   B. beim Erhitzen auf etwa 130-1500C unter Wasserabspaltung in das in 1- und 2-Stellung entsprechend substituierte 4-Oxochinazolin umgewandelt wird.



   Die Hydrierung des 4-Oxochinazolins gelingt z. B. nach den üblichen Methoden unter Verwendung von Edelmetallkatalysatoren oder Natriumborhydrid bzw.



     Lithiumaluminiumhydtid.    Nach beendeter Hydrierung kann der Katalysator entfernt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und durch Zugabe von Ammoniak die Base in Freiheit gesetzt werden. Durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel kann das substituierte   4-Oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydrochinazolin    in quantitativer Aus  beute    erhalten werden.



   Als Säurehalogenide kommen beispielsweise in Frage:
Benzoylchlorid,   p-Chlorbenzoylchlorid,    p-Toluylchlorid, p-Methoxybenzoylbromid,
Phenylacetylchlorid, p-Bromphenylacetylbromid, p-Toluylacetylchlorid, Picolinsäurechlorid,    5-Methoxypicolinsäurechlorid,   
5-Chlorpicolinsäurechlorid, Nicotinsäurechlorid,
6-Fluornicotinsäurechlorid,
6-Methylnicotinsäurechlorid, Isonicotinsäurechlorid.



   Gegebenenfalls können die so hergestellten, in 1und 2-Stellung substituierten   4-Oxo-1, 2, 3,      ,4-tetrahydro-    chinazoline der Formel I in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumverbindungen umgewandelt werden.



   Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. Beispielsweise kann man die folgenden Salze   herstellen:    Chlorid, Nitrat, Sulfat, Orthophosphat, Oxalat, Citrat, Tartrat, Fumarat, Maleat, Propionat, Butyrat, Acetat, Methansulfat,   Natriumdisulfat,    Hemisuccinat.



   Die Herstellung der quaternären Ammoniumverbindung kann erfolgen durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit allen zur   Quaternierung    geeigneten Verbindungen, vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, z. B. mit   Alkyl-oder    Aralkylhalogeniden, oder mit   Dialkylsulfat   
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten N Aminoalkylanthranilsäureamide der Formel II sind bisher in der Literatur nicht beschrieben. Sie können   z    B. auf folgende Weise hergestellt werden.



   Ein Alkalisalz der o-Chlorbenzoesäure wird mit einem Dialkylaminoalkylamid in wässriger oder alkoholischer, vorzugsweise amylalkoholischer Lösung mit   Kupferpuiver    etwa 48 Stunden gekocht, wobei man das entsprechende Alkalisalz der o-Dialkylaminoalkylaminobenzoesäure in etwa 80-90 % iger Ausbeute erhält. Nach saurer und alkalischer Extraktion der wässrigen Lösung des Alkalisalzes wird   dasselbe    in schwach saurer Lösung mit Phosgen umgesetzt, wobei sich zunächst das sehr instabile Isatosäureanhydrid bildet. Durch Behandlung des Isatosäureanhydrids mit Ammoniak bei Temperaturen von   20-400C    erhält man das N-Dialkyl  amino alkyl-anthranils äureamid.   



   Die neuen Verbindungen sind wertvolle Pharmazeutika, die sich insbesondere durch eine sehr gute Antihistaminwirkung auszeichnen. So zeigt beispielsweise das   4-Oxo- 1 -(dimethylamino äthyl)-2-a-pyridyl-    1,2,3,4  tetrahydrochinazolin-hydrochlorid    bei Versuchen in vivo eine drei- bis achtmal stärkere Antihistaminwirkung als das bekannte   Diphenhydramin;    zudem ist es erheblich weniger toxisch und frei von unerwünschten sedativen Nebenwirkungen.



   Die erfindungsgemässen Verbindungen lassen sich in allen üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen anwenden und können beispielsweise in Pillen, Tabletten, Dragees, Salben, Suppositorien, Lösungen und Injektionslösungen eingearbeitet werden.



      Das folgende e Beispiel soll die Erfindung näher er-    läutern.



   Beispiel a)   N-DimethylaminoäthylWN-p-chlorbenzoyl-       anthranilsäureamid   
20 g   2-Dimethylaminoäthyl-anthranilsäureamid    werden in 250 cm3 Benzol und 8,7 g Pyridin gelöst. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 18,6 g p-Chlor   benzoesäurechlorid in 30 cm3 Benzol gegeben und ! das    Reaktionsgemisch 8 Stunden bei 500 C erwärmt. Nach dem Abkühlen der Lösung wird vom ausgefallenen Pyridinhydrochlorid abgesaugt, das Benzol vorsichtig im Vakuum zur Trockne eingeengt, der Kolbenrückstand mit 2n Natronlauge in der Kälte digeriert und die Substanz mit Chloroform extrahiert. Die   Chloroformlösung    wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, über Kohle filtriert und das Chloroform im Vakuum abdestilliert.



  Der   Kolbenrückstand    wird aus   Isopropyliäther      kristalli-    siert, die Ausbeute beträgt 27,8 g (83 %), Fp. 1450   C    b)   1 Dimethylaminoäthyl-2-p-chlorphenyl-4-oxo    chinazolin
12 g   NDimethylaminoäthyl-N-p-chlorbenzoyl-an-      thranilsäureamid    werden 15 Minuten lang auf 140 bis   1500 C    erwärmt. Unter starkem Aufschäumen spaltet sich Wasser ab, und es bildet sich eine klare Schmelze.



  Nach dem Abkühlen wird diese in Isopropanol gelöst und durch Zugabe von wenig Äther zur Kristallisation gebracht. Ausbeute: 10,5 g   (91 SO),    Fp. 1360 C. c)   l-Dimethylaminoäthyl-2-p-chlorphenyl-4-oxo-       1,2,3 4-tetrahydrochinazolin   
2 g   1-Dimethylaminoäthyl-2-p-chlorphenyl-4-oxo-    chinazolin werden in 30 cm3 Isopropanol gelöst und zu der Lösung 0,19 g Natriumborhydrid gegeben. Die   alkoholisohe    Lösung wird 3-4 Stunden bei   20-23 C     gerührt. Nach Zerlegung des Überschusses an Natriumborhydrid wird   die    Lösung im Vakuum eingeengt, der Kolbenrückstand im Wasser gelöst und zur Freisetzung der Base Ammoniak zugegeben.

   Die wässrige Lösung wird sodann mit Benzol extrahiert, das Benzol mit Magnesiumsulfat getrocknet, über Kohle filtriert und das Benzol im Vakuum abdestilliert.



   Aus Isopropyläther kristallisiert in quantitativer Aus  beute 1 - Dimethylaminoäthyl-2-p-chlorphenyl -4- oxo-    1   ,2,3,4-tetrahydrochinazolin    vom Schmelzpunkt 133 bis   1340 C.   



   Nach der obigen Arbeitsweise können die in folgender   Tabelle    zusammengestellten Verbindungen erhalten werden.
EMI3.1     


<tb>



  R3
<tb> Verbindung <SEP> R3
<tb>  <SEP> Nr. <SEP> -N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Fp.
<tb>



   <SEP> R4
<tb>  <SEP> 1 <SEP> Dimethylaminoäthyl <SEP> Phenyl <SEP> 1570 <SEP> (Hydrochlorid)
<tb>  <SEP> 2 <SEP> Dimethylaminoäthyl <SEP> Benzyl <SEP> 131-1320 <SEP> (Base)
<tb>  <SEP> 3 <SEP> Diäthylaminoäthyl <SEP> Phenyl <SEP> 147-1490 <SEP> (Oxalat)
<tb>  <SEP> A <SEP> 4 <SEP> Diäthylaminoäthyl <SEP> p-Chlorphenyl <SEP> 137-1390 <SEP> (Oxalat)
<tb>  <SEP> 5 <SEP> Dimethylaminopropyl <SEP> Phenyl <SEP> Chlor <SEP> 1980 <SEP> (Base)
<tb>  <SEP> 6 <SEP> Dimethylaminoäthyl <SEP> p-Methylphenyl <SEP> 136-1370 <SEP> (Base)
<tb>  <SEP> 7 <SEP> Dimethylaminoäthyl <SEP> p-Methoxyphenyl <SEP> 103-1040 <SEP> (Base)
<tb>  <SEP> 8 <SEP> Dimethylaminoäthyl <SEP> a-Pyridyl <SEP> Chlor <SEP> 1660 <SEP> (Oxalat)
<tb>  <SEP> 9 <SEP> Diäthylaminoäthyl <SEP> a-Pyridyl <SEP> 1510 <SEP> (Oxalat)
<tb>  <SEP> 10 <SEP> Dimethylaminoäthyl <SEP> y-Pyridyl <SEP> 1680 <SEP> (Base)

  
<tb>  <SEP> 11 <SEP> Dimethylaminoäthyl <SEP> ss-Pyridyl <SEP> 148-1490 <SEP> (Base)
<tb> 
Diese Verbindungen lassen sich unter Verwendung der folgenden Reaktionskomponenten herstellen:
Verbindung 1: 2-Dimethylaminoäthylanthranil säureamid   +    Benzoylchlorid
Verbindung 2: 2-Dimethylaminoäthylanthranil säureamid   +    Phenylacetylchlorid
Verbindung 3: 2-Diäthylaminoäthylanthranil säureamid   +    Benzoylchlorid
Verbindung 4:   2-Diäthylaminoäthylanthranilsäure-    amid + p-Chlorbenzoylchlorid
Verbindung 5:   2-Dimethylaminopropyl-4-chlor-    anthranilsäureamid   +    Benzoyl chlorid
Verbindung 6:   2-Dimethylaminoäthylanthranil-    säureamid   +    p-Toluylchlorid

Claims

Verbindung 7: 2-Dimethylaminoäthylanthranil- säureamid + p-Methoxybenzoyl- bromid Verbindung 8: 2-Dimethylaminoäthyl-4-chlor- anthranilsäureamid + Picolin säurechlorid Verbindung 9: 2-Diäthylaminoäthylanthranil- säureamid + Picolinsäurechlorid Verbindung 10: 2-Dimethylaminoäthylanthranil säureamid + Isonikotinsäurechlorid Verbindung 11: 2-Dimethylaminoäthylanthranil säureamid + Nikotinsäurechlorid PATENTANSPRÜCHE I.

Verfahren zur Herstellung neuer 4-Oxo1,2,3,4- tetrahydrochinazoline der Formel EMI3.2 oder ihrer Säureadditionssalze, worin R1 einen im Ring unsubstituierten oder in p-Stellung zur Verknüpfungs stellung durch Halogen, Methyl oder Methoxy substituierten Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclischen Rest, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R3 und R4 Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die gemeinsam mit dem Stickstoffatom Bestandteile eines Ringes bilden können und x die Zahl 2 oder 3 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes N-Aminoalkyi- anthranilsäureamid der Formel EMI4.1 mit einem Säurehalogenid RaCOHal umsetzt,

das entstandene N-Aminoalkyl-N-acyl-anthranilsäureamid dem Ringschluss unterwirft und das so erhaltene 4-Oxochinazolin der Formel EMI4.2 hydriert.

II. Verwendung der nach dem Verfahren nach Patentanspruch I hergestellten 4-Oxo-1, 2, 3, ,4-tetrahydrochinazoline der Formel (I) zur Herstellung ihrer quaternären Ammoniumverbindungen.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) in ihre Säureadditionssalze überführt.