DE1445900A1

DE1445900A1 - Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzoesaeureamiden

Info

Publication number: DE1445900A1
Application number: DE19641445900
Authority: DE
Inventors: Leo Berger; John Lee
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1963-07-03
Filing date: 1964-06-20
Publication date: 1968-11-28
Also published as: NL6407413A; US3270026A; FR3522M; BE649963A; ES301629A1; CH437305A

Description

RAH 4081/30

1445S00

Hoffmann-^ Roche A Co. Aktiengesellschaft. Basel (Schweiz) Herstellung von substituierten Benaoesäureamiden

Di· vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung tob substituierten Benzoesäureamiden der allgemeinen formel

in der %, %, I3 und A^ Wasserstoff _t Halogen, niederes Allqrl, mieder·» Alkoxy, Trifluormethyl, Vitro, niederes o 9ά*τ Ihenyl niederes Alkylaaino, und R5 und

R5 niederes Alkyl» Phenyl niederes Alkyl oder Cycloalkyl bedewtea,
««vie Ton Häureadditioneaalsen dieser Terbindungen.

Cou/Og/Ket/Ooe
ooll.j Het/Ooe
U. 6,1964

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Die Substituenten S^* £2 » % ^^ ^4 ei&erseits und die öufestituenten Bg und Bg anderseits können gleiche oder unterschiedliche Bedeutung haben.

Die in Formel I vorhandenen niederen Alkylreste enthalten vorzugsweise 1 bis 7 Kohlenstoff atome und können geradkettig oder verzweigt sein, Geeignete Beste si,nd z.B. Methyl, Aethyl» Propyl» Butyl, Iaobutyl, tert. Butyl, Hexyl» Heptyl und andere. Von den Halogenatomen sind Fluor, öhlor oder Brom bevorzugt, von den Phenyl niederen Albylamino-Gruppen die Benzylaminogruppe*

Bevorzugt Bind Terbindungen der Ponael I, in denen Ej. Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy; Sg Wasserstoff, Halogen, niederes Alkoxy, Trifluormethyl oder Nitro; R^ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Trifluormethyl, Vitro, niederes Alkylamino oder Phenyl niederes Alkylamino bedeuten und E5 und Bg die oben gegebene Bedeutung haben. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel II

ΙΣ

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in der Ηγ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy; Hg Wasserstoff, Halogen, niederes Alkoxy, Trifluormethyl oder Hitroj Ig Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, niederes Alkylamino oder Phenyl niederes Alkylamino; R^q Wasserstoff oder niederes Alkoxy dar- - stellen und Ες und Eg die oben gegebene Bedeutung haben.

Die Verbindungen der Formel I haben wertvolle therapeutische Eigenschaften, sie wirken z.B. schmersstillend, fieberdämpfend, entzündungshemmend und anregend. Sie können deshalb zur Herstellung von anaigetisch, antipyretisoh, antlrheumatisoh wirksamen Mitteln und psyohostisnilierenden Präparaten verwendet werden.

Bas erfindungegemässe Verfahren ist dadurch gekenn- «eiohnet, dass man das Amid oder das Mitril einer Säure der allgemeinen Formel III

QH

III

der die Substituenten
Bedeutung haben,

gegebene

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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

IT

in der Hk und Ig die Olsen gegebene Bedeutung haben* in Gegenwart von Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Mischung von Phospkorpentoxvd und Phosphorsäure umsetzt, erwlnsent©nf alls vorhandene Nitrogruppen zu JUsinogruppen reduziert und in niedere Alkylaminogruppen oder Phenyl niedere Alkylaminogruppea umwandelt und, gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in Säureadditionssalze überführt«

Die Umsetzung der Amide oder ütrile der Pormel III mit dem Piperidon der Formel IY wird vorzugsweise in ßtegenwart einer Mischung von Piiosphorpentoxyd mit o-Phosphorsämre durchgafülirt. luf ein öewiohtsteil dea eingesetzten substituierten Säureaaids oder Säurenitrile werden im allgemeinen ungefähr 2% bis ungefähr 10 (vorzugsweise ungefähr 5 bis ungefähr 6) Gewichtsteile Phosphorpentozyd und -ungefähr 2± bis ungefähr 10 (vorzugsweise 5 bis ungefähr 6) (iewiohtsteile o-Phosphorsäure eingesetzt. Die Phosphorsäure kann wasserfrei sein. Toraugswelse enthält sie jedoch geringe Anteile z»S. etwa 13 % Wasser. Sie Umsetzung wird zweckaässig in einem

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femperaturbereioh τοη ungefähr 50 bis etwa 160⁰C durch» geführt. BeTorsugt ist eine fieakt ions temperatur zwischen 86 vad ungefähr HO⁰O. Schwefelsäure wird bevorzugt in wasserfreier form eingesetzt» sie kann jedoch auch bis su ungefähr 2$ Wasser enthalten. Auf ein Gewichtsteil des eingesetzten Säureamids oder Säurenitrils werden zweckmässig ungefBhr 0,85 bis 1,2 Gewichtsteile Schwefelsäure eingesetzt. Vorzugsweise wird der Schwefelsäure ein organisches Lösungsmittel s.B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Benzol, Heptan u.a. zugesetzt.

Sie erhaltenen Verbindungen können in an sich bekannter Weise z.B. durch Neutralisieren des Eeaktionsgemisch.es mit Alkali insbesondere mit wässerigem Alkali und Abtrennen des gebildeten Ilederschlages isoliert werden.

Vorhandene litrogruppen können z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators s.B. ait BlIfβ Ton ilatinoxyd, Palladiumkohle, Bhodiumkohle, : BsnejMlicksl u.a., Torzugsweise in Anwesenheit eines Löaungs-

■ mittels «le «ines niederen Alkanols zur Aminogruppe reduziert werden* freie Aminogruppen können in an' sich bekannter Weise duroh Alkylierung in substituierte Aminogruppen übergeführt werfte*. Sie kennen z.B. mit einem geeigneten Aldehyd su einer

■ Schiff'sahen Base umgesetzt werden, die ansohliessend redu-• eiert wird. Bteee Reduktion kann z.B. mit Hilfe τοη Wasser-Stoff in Gegenwart eines der oben erwähnten Hydrierungs-

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katalysatcrs oder mit Hilfe eines komplexen Metallhydrides der ersten und dritten. Hauptgruppe des periodischen Systems, wie Katriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid u.a. durchgeführt werden.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise in Säureadditionssalze übergeführt werden, z.B, durch Umsetzen der Basen mit geeigneten, vorzugsweise im Ueberschuss vorhandenen, Säuren in einem inerten lösungsmittel. Geeignete Säureadditionssalze werden z.B. durch Umsetzen mit Kmeralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Schwefelsäure oder mit organischen Säuren wie Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzolsulfonsäuren Toluolsulfonsäure erhalten.

Sie Verfahrensprodukte können als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden., welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, percutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten. Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Summlarabicu», Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, SaIk, pflanzliche OeIe, Pölalkylenglykole, Vaseline u.s.w. enthalten. Dia pharmazeutischen. Präparate können in fester Form z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln in halbfester Form z.B. als Salben oder in flüssiger Form z.B. als lösungen, Suspensionen

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oder Baaleioaea vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert «ad bzw. oder enthalten Hilfsstoffe vie Konservierungs-, Stabiüsieroxige-, Setz- oder Smulgier-mittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten·

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Beispiel 1

300 g Phosphorpentoxyd in einem 2 Liter Dreihalskolben werden vorsichtig unter ständigem Rühren mit 500 g 85 %iger Phosphorsäure versetzt» Die Temperatur der Lösung steigt spontan auf 200 bis 250°0. Dieser Temperaturbereich wird, sobald die exotherme !Reaktion abgeklungen ist ₉ durch äussere Wärmeaufuhr unter stetigem Rühren solange aufrechterhalten, bis sich eine klare, viskose Lösung gebildet hat.

Zu dieser Lösung werden bei Raumtemperatur und beständigem Rühren 100 g pulverisiertes p-H"itr0benzamid und 100 g 1,3-Dimethylpiperidon-{4) eingetragen. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich spontan auf 65 bis 70⁰O. Es wird, sobald die Eintragung beendet ist, noch IG Stunden bei 100⁰C weitergerührt und danach auf eine Temperatur von 25 bis 4G^GC abgekühlt.

Die gekühlte viskose Lösung wird anschliessend unter Rühren mit ca. 500 ml 40 bis 60° warmem Wasser versetzt* 15 Minuten weitergerührt und in ein Gemisch bestehend auf 1 Liter Wasser und ca. 1 Liter Eis eingegossen. Geringe Anteile unlöslicher Nebenprodukte werden durch Filtration über ein Glasfrittenfilter abgetrennt.

Das sauer reagierende klare Piltrat wird durch Zugabe Hatriumhydroxyd-Schuppen phenolphthaleinalkalisch gestellt. Die auftretende ^eutralisationswäraie wird durch Zugabe von Msstück-

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chen niedrig gehalten. Di· sich als Feststoff abscheidende gelb gefärbte Base wird über ein Glasfrittenfilter abfiltriert und mit reichlioh Wasser gewaschen, um anhaftende Alkalireste zu entfernen.

Das nach dem Irocknen auf Tonscherben fein verriebene gelbe, rohe 1,2,5» 6-Tetrahydro-l,3-dimethyl-4-(4-nitro-benzamido)-pyridin schmilzt bei ISO bis 162°0, Nach einmaligem Umkristallisieren aus 15 Volumteilen Aceton oder Essigsäureäthylester steigt der Schmelzpunkt auf 163 bis 165°C.

Die Base kann auf folgende Weise in das Hydrochlorid übergeführt werdent

100 g 1,2,5» 6-fetraaydro-l,3-dimethyl-4-(4-nitro-benzamido)-pyridin werden in ca. 1 Liter warmem Aethylalkohol gelöst und bis zur congosauren Reaktion mit einer äthylalkoholischen Salzsäurelösung verbötet. Is werden ca. 41 ml einer 9,5 η äthylalkoholischen SaIzeäureiaeung benötigt. Di· Lösung wird ansohliessend auf das halbe To lumen, d.h. auf ca. 500 ml eingeengt und lur Kristallisation in «in ]ieb«& gestellt. Die Kristallisation ist nach 5 Stunden beendet. Das leioht gelb gefärtrfce Kristallisat wird abfiltriert und mit Aceton ^waschen· Dae lufttrockene Produkt wird anschliessend zerrieben und über lacht im Takuum Über Schwefelsäure oder PhoBphorpentoxyd vollständig getrocknet. Das X₉2,5»6-Tetrahydro-l,3-dimethyl-4-(4-nitro*-bexi»amido)-pyridin-hydrochlorid schmilzt bei 200 bis 201°9 (Sinterung bei 195 bis 200⁰O). Das Salz wird, sofern eine

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feitere Reinigung nötig ist j, vorzugsweise aus Aceton umkristallisiert, ius den Mutterlaugen können weitere Anteile des Salzes isoliert werden»

Sin stabiless nicht hygroskopisches Hydrat dieses Salzes kann Lurch Eindampfen einer wässerigen Lösung des Hydrochloride unter veriindertem Druck bei einer Temperatur von 25 bis 40⁰O erhalten werden. )er Rückstand wird aus Aceton/Wasser umkristallisiert» Das reine Monotydrat schmilzt bei 146,5 bis 147,5⁰G.

Beispiel 2

In eine nach, den Angaben des Beispiels 1 hergestellte Lösung von 00 g Phosphorpentoxyd in 100 g 85 #iger Phosphorsäure werden 19 g ,4-Dimethoxy-benzamid und 19 g l,3-Dimethyl-piperidon-(4) eingetraen.

Das Reaktionsgemisch wird 10 Stunden auf 100 C erhitzt und ie im Beispiel 1 beschrieben - aufgearbeitet. Die sich abscheidens Base wird, sofern sie nicht spontan kristallisiert, in Ohloroform Jtfgenommen. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Nacht über ■isserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und nach, filtration zur rockne eingedampft. Pas zurückbleibende rohe bei 147 bis 15O⁰O ihmelzende (Sinterung bei 144 ) l?2_s,5»6-Tetrahydro-l₁,3-diiaethyl-4-ί»4-dimethoxy-benzamido )-pyridin schmilzt nach, dem Umkristallisieren LS Aceton/n-Hexan (Siedebereich 60 bis 80⁰O) bei 150 bis 152⁰C.

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Das Sulfat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton / Aetbylat&er bei 197 bis 199⁰C.

Beispiel 3

pyridin" werden im 180 ml Methylalkohol gelöst und nach Zugabe von 500 ng ELatinoxyd 1 Stunde in einer Wasserstoff atmosphäre von 3*7 Atm. geschüttelt. Anschliessend wird der Katalysator über Kieselgur abf iltriert · Das FiItrat wird unter vermindertem Druck auf dem Wasserbad eingedampft. Das zurückbleibende l,2,5s6~Tetrahydrol,3~diffl©thyl-4-(4-amino-benzamido)-pyridin schmilzt nach, dem Umkristallisieren aus Aceton bei 168 bis 170 0.

Bin Gemisoh von 6 g l,2,5,6-Ietrahydro-l_i3-d:iJwthyl-4-(4-aaiao-bensiamido)-pyridin, 300 ml Benzol und 10 g Bensaldehyd wird unter Büekflussbedingungen erhitzt und 6 Stunden gerührt. In dieser Zeit destillieren 0,5 ml Wasser ab. Das Reaktionsgemiscb. wird anschlleBsend auf Raumtemperatur gekühlt. Das sich abescheidende Praeipitat wird abfiltriert» getrocknet, in Methylalkohol gelöst und bia smm Rückfluss erhitzt. Dann wird eine Lösung von 4 g Hatriumborhydrid in 50 al kaltem Methylalkohol so schnell als die B&tiriak£ttng von Wasserstoff aus dem Reaktionsgemisch es erlaubt, . Danach wird die Lösung noch 5/4 Stunden unter Rückfluss-

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bedingungen weitergerührt und nach Abkühlen auf Raumtemperatur durch Zugabe von Wasser zersetzt. Die Base wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird über Hatriumsalfat getrocknet, filtriert und auf dem Wasserbad unter vermindertem Druck eingedampft. Das l_s2_?5_s6-fetrahydro-l_s3~dimethyl-4-(4-benzylamino-bensamidö)-pyridin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Hitromethan bei 126 bis 12?°G.

Beispiel 4

Li eine nach den Angaben des Beispiels 1 hergestellte lösung von 50 g Phosphorpentoxyd in 50 g 85 folger Phosphorsäure werden 10 g p-öhlor-benzonitril und 10 g !^-Dimethyl-piperidon-(4) eingetragen« Das Sealctionsgemisch wird 10 Stunden auf IQO⁰G erhitzt und - wie im Beispiel 1 beschrieben - aufgearbeitet. Das erhaltene rohe bei 149 bis 151⁰C schmelzende l,2,5>6-9?etrahydrol,3-diaethyl-4-(4-Chlor-benzamido)-pyridin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 150 bis 152⁰C.

Beispiel 5

In eine nach den Angaben des Beispiels 1 hergestellte lösung von 50 g Phosphorpentoxyd in 50 g 85 Seiger Phosphorsäure werden 10 g l_i,3-Dimethyl-piperidon-(4) und 10 g Benzamid einge-

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tragen. Bas fieaktionsgemisch wird 10 Stunden auf 100⁰C erhitzt und - wie im Beispiel 1 beschrieben - aufgearbeitet. Bas rohe bei 171 tie 173°e schmelzende 1,2,5,6-Tetrahydro-l,3-dlinethyl-4-benzamido~pyridin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 1Z5 bis 177°C.

Beispiel 6

In eine nach den Angaben des Beispiels 1 hergestellte Lösung von 50 g Phosphorpentoiyd in 50 g 85 $iger Phosphorsäure werden 10 g l_t5-Biaethyl-piperidon-(4) und 10 g p-Tolunitril eingetragen· Bas Heaktionsgemisch wird 10 Stunden auf 100⁰C erhitzt und - vie im Beispiel 1 beschrieben - aufgearbeitet. Bas rohe bei 139 bis 14-2⁰C schmelzende l,2,5,6-Tetrah5Äro-l,3-dimethyl-4-(4^*ethyl-benzamido)-pyridin schmilzt nach dem Umkristallisieren axis Sssigsäureäthylester bei 142 bis 144°C.

Beispiel 7

In eine nach den Angaben des Beispiels 1 hergestellte Lösung Ton 75 g Shosphorpentoxyd in 75 g einer 85 ?Ciger Phosphorsäure werden 20 g l,3-Bimethyl~piperidon-(4) und 20 g o-Tolunitril eingetragen. Das Reaktionagemisch wird 10 Stunden auf 10O⁰C erhitzt und - wie in Beispiel 1 beschrieben - aufgearbeitet· Bas

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rohe bei 120 bis 124⁰C schmelzende 1,2,5*6 4-(2-methyl-benzaisido)-pyridin schaust nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 123 bis 125°C.

Beispiel 8

In eine nach den Angaben des Beispiels 1 hergestellte Lösung von 50 g PhosphorpentQxyd in 50 g 85 $iger Phosphorsäure werden 8,5 g l,3-Dimeth3rl-piperidon-(4) und 10,5 g 3?4,5-3?rimethxoy-benzamid eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird 10 Stunden auf 100 C erhitzt und - wie im Beispiel 1 beschrieben - aufgearbeitet. Das rohe bei 165 bis 168°C schmelzende 1,2,5»6-4-(3»4»5-trimethO3y-benzaraido)-pyridin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 168 bis 170⁰C.

Beispiel 9

In eine nach den Angaben des Beispiels 1 hergestelle Lösung von 50 g Phosphorpentoxyd in 50 g 85 #iger Phosphorsäure werden 10 g l,3"-Simethyl-piperidon-(4) und 10 g 3-Ohlor-benzamid eingetragen. Das Beaktionsgemisch wird 10 Stunden auf 100⁰C erhitzt und - wie im Beispiel 1 beschrieben - aufgearbeitet. Das rohe, nach Umkristallisieren aus Acetonitril bei 123 bis 124⁰C schmelzen-

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·- 15 -

de 1,2,5» 6-!Petrahydro-l, 3-dimethyl-4-{ 3-chlor-benzamido) -pyridin schmilzt nach, erneutem Umkristallisieren aus Aceton bei 122 bis 123°ö.

Beispiel 10

In eine nach den Angaben des Beispiels 1 hergestelle lösung von 50 g Phosphorpentoxyd in 50 g 85 5&iger Phosphorsäure
werden 10 g l,3-Dimethyl-piperidon-(4) und 10 g 4-Methoxy-benaonitril eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird 10 Stunden auf 100 C erhitzt und - wie im Beispiel 1 beschrieben - aufgearbeitet, Das rohe l,2,5,6-Tetrahydro-l,3-dimethyl-4-{4-methoxy-benzamido)-pyridin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 139 bie 140⁰C.

Beispiel 11

Iri eine nach den Angaben des Beispiels 1 hergestellte Lösung von 75 s Phosphorpentoxyd in 75 g 85 fSiger Phosphorsäure
werden 15 g l,3-Diaethyl-piperidon-(4) und 14,8 g 3-Nitrobensonitril eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird 10 Stunden auf 100 C erhitzt und - wie im Beispiel 1 beschrieben - aufgearbeitet· Das rohe bei 135 bis 137⁰C schmelzende l,2,5,6-£etrahydro-1,3-diaethyl-4-(3-nitro-benzamido 5-pyridin schmilzt nach

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dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 137 bis 139⁰G-

Beispiel 12

In eine nach, den Angaben des Beispiels 1 hergestellte lösung von lOO g Phosphorpentoxyd in 100 g 85 #iger Phosphorsäure werden 15 g l,3-Dimethyl-piperidon-(4) und 20 g 2-Chlor-4-nitro~ benzamid eingetragen· Das Reaktionsgemiseh wird 10 Stunden auf 100⁰G erhitzt und - wie im Beispiel 1 beschrieben - aufgearbeitet» Das rohe bei 179 bis 181⁰O schmelzende l_?2*5»6-3!etrahydro-l,>-diaethyl-4-(2~ehlor-4-nitro-benzaanido)~pyridin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 179 bis 18I⁰G.

Beispiel 15

In eine nach den Angaben des Beispiels 1 hergestellte Lösung von 100 g Phosphorpentoxyd in 100 g 85 #iger Phosphorsäure werden 15 g l,y-Dimethyl-piperidon-(4) und 16,5 g 4-Aethoxybenzamid eingetragen. Das fieaktionsgemiseh wird 10 Stunden auf 100⁰G erhitzt und - wie im Beispiel 1 beschrieben - aufgearbeitet. Das rohe bei 156 bis 159°G schmelzende l,2»5,6-iDetrahydro-l,5-dimethyl-4-(4-äthoxy-benzamido)-p3rridin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Issigsäureäthylester bei 158 bis 159⁰C,

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Beispiel 14

In eine nach den Angaben des Beispiels 1 hergestellte Lösung von 100 s Phosphorpentoxyd in 100 g 85 #iger Phosphorsäure werden 15 g l_f3-Di»ethyl-piperidan-(4) und 20 g 4-Chlor~3-nitrobensamid eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird 10 Stunden auf 10O⁰C erhitzt und ~ wie im Beispiel 1 beschrieben - aufgearbeitet. Bas rohe bei 138 bis 140⁰C schmelzende l,2,5,6-fetrahydro-l,3-di- »etbyl-4-(4-o|jlor-3-nitro-benzamido)-pyridin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Besigsäureäthylester bei 139 bis 140⁰C.

Beispiel 15

In eine nach den Angaben des Beispiels 1 hergestellte Lösung von 75 g fhoephorpentoxyd in 75 g 85 #iger Phosphorsäure werden 50 g l_r3-Di»ethyl-piperidon-(4) und 15 g 4-$rifluormethyl- benzamid eingetragen. Bas Reaktionsgemisch wird 10 Stunden auf 100⁰C ernitat und - wie im Beispiel 1 beschrieben - aufgearbeitet. Das rohe bei 2,52 bis 154⁰C schmelzende l,2,5,6-Ietrahydro-l,3-di- nethyl~4~(4~trifluoraethyl~benzamido)-pyridin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Eesigsäureäthylescer unverändert bei 152 bie 154°0.

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Beispiel 16

In eine nach den Angaben des Beispiels 1 hergestellte Lösung von 75 g Phosphorpentoxyd in 75 g 85 Seiger Phosphorsäure werden 15 g l,3-Dimethyl^piperidon-(4) und 15 g 3-3!rifluormethyl-benzonitiil eingetragen. Das Reaktionsgemisch. wird 10 Stunden auf 100⁰G erhitzt und - wie im Beispiel 1 beschrieben - aufgearbeitet. Das rohe bei 110 bis 115⁰C schmelzende l,2,5,6-3!etrahydro-l,3-dimethyl-4-(3-trifluormethyl-henzämido)-pyridin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 113 bis 115°0.

Beispiel 17

In eine nach den Angaben des Beispiels 1 hergestellte lib*sung iron 75 g Phosphorpentoxyd in 75 g 85 ?6iger Phosphorsäure werden 13 g l,3-Dimethyl-piperidon-(4) und 15 g 4-2?luor-benzamid eingetragen· Das Beaktionsgemisch wird 10 Stunden auf ICG⁰G erhitzt und • wie im Beispiel 1 beschrieben - aufgearbeitet. Das rohe bei 142 )is 145⁰O schmelzende l,2_s5_?6-Tetrahydro~l»3-dimethyl-4-(4-fluor- >eaazaisid©5-pyridiB. schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Bssigläureäthylestsr bei 148 bis 150°ö.

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Beispiel 18

In eine nach den Angaben dee Beispiels 1 hergestellte Lösung von 50 g PfaoBpharpentoxyd in 50 g 85 J&ger Phosphorsäure werden 12 g l-4tethyl-3~lattyl-p±peridoii-(4) und 10 g 4-Äitro-benzamid eingetragen» Das Seaktionsgealech wird 10 Standen auf 100°C erhitzt und - wie im Beispiel 1 beschrieben - aufgearbeitet. Das roh© bei 133 bis 135°CJ schmelzende 1,2,5»6-Tetrahjdro-l-methyl-3-tmtyl^-(4^iritro-beia58öaido)-pyridin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigeäoreäthylester bei 135 bis 136⁰O.

Beispiel 19

In eine nacsh den Angaben des Beispiels 1 hergestellte Lösung von 50 g Phosphorpentoxyd in 50 g 85 #iger Phosphorsäure werden 21 g l-!fethyl-3-bens^-piperidon-(4) und 17 g 4-Nitro-benzamid eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird 10 Stunden auf 100⁰C erhitzt und - wie la Beispiel 1 beschrieben - aufgearbeitet. Das rohe bei 147 bis 148⁰C schmelzende blass grüne 1,2,5,6-Tetrahydro-l-methyl-3-benzyl-4-(4-nitro-benzamido)-pyridin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 150 bis 152⁰G.

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Beispiel 20

In eine nach den Angaben des Beispiels 1 hergestellte Lösung von 50 g Phosphorpentoxyd in 50 g 85 #iger Phosphorsäure werden 8 g l-Benzyl-3-methyl-piperidon-(4) und 6,5 g 4-Nitrobenzamid eingetragen. Das Beaktionsgemisch wird 10 Stunden auf 100⁰C erhitzt und - wie im Beispiel 1 beschrieben - aufgearbeitet* Das rohe bei 148 bis 151⁰C schmelzende 1₉2,5»6-Tetrahydro-1-benzyl-3-methyl-4-(4-nitrG-benzamido)-pyridin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 153 fcis 154⁰C

Beispiel 21

In eine nach den Angaben des Beispiels 1 hergestelle lösung von 50 g Phosphorpentoxyd in 50 g 85 $iger Phosphorsäure werden 10 g l~Phenäthyl-3-methyl-piperidon-(4) und 7 g p-Nitrobenzamid eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird 10 Stunden auf 100⁰C erhitzt und - wie im Beispiel 1 beschrieben - aufgearbeitet. Das rohe bei 161-164⁰C schmelzende l,2,5,6-TetrahydrQ-l-phenäthyl-3-methyl-4-(4-nitro-benzamido)-pyridin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 162 bis 163⁰C.

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Beispiel 22

In eine nach den Angaben des Beispiels 1 hergestellte Lösung vx>n 50 g Phosphorpentoxyd in 50 g 85 #iger Phosphorsäure werden 5,2 g l-Cyclohexyl-3-methyl--piperidon-(4) und 5»2 g p-Hitro-benzamid eingetragen. Das Reaktionsgemiseh. wird 10 Stunden auf 100⁰C erhitäßt und - wie im Beispiel 1 beschrieben - aufgearbeäet. Das rohe l,2_>5»6-Tetrahydro-l-cyclohexyl-3-methyl-4-(4-nitro—benzamldo)-pyridin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Bssigsäureäthylester bei 174,5 bis 175t5°C.

Beispiel 25

In eine nach den Angaben des Beispiels 1 Hergestellte Lösung von 50 g Phosphorpentoxyd in 50 g 85 %iger Phosphorsäure werden 10 g l-tert.Butyl-3-methyl-piperidon-{4) und 10 g p-5itrobenaamid eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird 10 Stunden auf 100 C erhitzt und - wie im Beispiel 1 beschrieben - aufgearbeitet. Das rohe bei 197 bis 199°0 schmelzende 1,2,5,6-Tetrahydro-l-tert. butyl-3-aethyl-4-(4-nitro-benzamido)-pyridin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 199 bis 201⁰O.

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Beispiel 24

In eine nach den Angaben des Beispiels 1 hergestellte Lösung von 50 g Phosphorpentoxyd in 50 g 85 #iger Phosphorsäure werden 10 g l,3-Dimethyl-piperidon-(4) und 10 g 3-Methoxy-benzamid eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird 10 Stunden auf 100 0 erhitzt und - wie im Beispiel 1 beschrieben - aufgearbeitet. Das rohe bei 109 bis 110⁰C schmelzende l,2,5,6-Tetrahydro-l,3-d:imethyl-4-(3-methoxy-benzamido)-pyridin schmilzt nach den Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 109 bis HO⁰G.

Beispiel 25

Herstellung von Kapseini

1,2,5,S-Tetrahydro-l, 3-dime thyl-4-( 4-chlor

[oder 4-nitro]-benzamido)-pyridin 50 mg

Milchzucker 125 sig

Maisstärke 30 mg

Talcum 5 mg

Total 210 mg

Der mit fiilchzucker und Maisstärke homogen vermischte Wirkstoff wird durch ein Streichsieb gegeben und mit dem Talcum vermischt» Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln No. 4 eingefüllt.

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Beispiel 26 Herstellung von fablettens

a) 1,2,5,6-fetrabydro-l,3-di«ethyl-4-(4-chlor-

benssamido)-pyridin 100 mg

202 mg

Maisstärke 80

Maisstärke (partiell hydrolysiert) 20 mg

Calciufflßtearat 8 mg

!total 410 mg

b) 1,2,5» S-Tetrahydro-1,3~dia» thyl-4-(4-nitrobenssamido ) -pyridin-hydrochlorid-monoliydrat

50	mg
110	ISg
47	mg
15	mg
3	mg

Maisstärke

Maisstärke (partiell hydrolysiert)

CalciUBuatearat

Total ^v 225 mg

Der Wirkstoff wird mit Milchzucker, Haisstärke und partiell hydrolysierter Maisstärke vermischt und durch Zusatz von Yasser zu einer schweren faste granuliert. Das Gemisch wird feucht durch ein Sieli Ho*· 12 (Maschenweite ca. 1,68 mm) passiert und über !facht

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bei 45 C getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb Ho, 16 (Maschenweits ca. l_f69 mm) passiert und mit dem Calciumstearat vermischt» Das Gemisch wird zu tabletten mit den oben angegebenen G-ewiehten gepresst „

Beispiel 27

Herstellung iron Ampullen t

a) 1,2,5s 6-fetrahjdro-lp 3-diae thyl-4-( 4~elilor-

benzamido)-pyridin 25 mg

Salzsäure 1 1" aö pH 3*0

Wasser für Injektionszwecke ad 1 ml

3i3 Wirksubstanz wird in Wasser aufgesciilesmit und durch Zusatz iron Salzsäure bis zu einem pH iron ungefähr 3>0 ia lösung gebracht«, ^Ie Lösung wird vorgeklärtp nach 24 S-ibunden über ein Kerzenfilter blank filtriert und in impullen gefüllt* Diese werden imter Stickstoffbegasung verschlossen und 20 I5inuten bei 120⁰O sterilisiert.

h) l_t2_f5»ö-aypBäthylJiaethyl

4-(4-nitro»benisa!aido)-p3rridin-hjdrochlorid- 25 mg - monoliydrat

Wasser fir Injektionsawecke ad 1 ml

Herstellung der Ampullen erfolgt -wie oben beschrieben. Der Arbeitsvorgang sum Läsen des Wirkstoffes entfällt.

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzoesäureamiden der allgemeinen Formel

in der R^, R£, A3 und R4 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, niederes Alkylamino oder Phenyl niederes Alkylamino und R5 und Rg niederes Alkyl, Phenyl niederes Alkyl oder Cycloalkyl bedeuten,

sowie von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man das Amid oder das Nitril einer Säure der allgemeinen Formel

i-OH

. III

ixt der R]L» R2» Rj und R^ die oben gegebene Bedeutung haben,

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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der R^ und Rg die oben gegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Mischung von Phosphorpentoxyd und Phosphorsäure umsetzt, erwünschtenfalls vorhandene Nitrogruppen zu Aminogruppen reduziert und in niedere Älkylaminogruppen oder in Phenyl niedere Älkylaminogruppen umwandelt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in Säureadditionssalze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die umsetzung in einem Temperaturbereich von 50 bis 16O⁰O durchführt.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man pro Gewichtsteil der Ausgangsverbindung der Pormel III ungefähr 2,5 bis ungefähr 10 Gewichtsteil© Phosphorpentoxyd und ungefähr 2,5 bis ungefähr 10 Gewichtsteile Phosphorsäure verwendet.

4· Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das Reaktionsprodukt durch Neutralisieren der Reaktionsmischung und Abfiltrieren des ITiederschlagss isoliert,

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1445S00

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formeln III und IT uasetxt, in denen R^ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy5 R₂ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkoxy, Trifluormethyl oder Nitro; Rj Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Trifluormethyl, Hitro, niederes Alkylamino oder Phenyl niederes Alkylamino; H^ Vaseerstoff oder niederes Alkoxy und Rc und Bg niederes Alkyl, Phenyl niederes Alkyl oder Cycloalkyl bedeuten.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass p-Hitro-benzamid oder p-üitro-benzonitril mit l_f3-Dimethyl-piperidon-(4) umgesetzt werden.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4» dadurch gekennzeichnet, dass man p-Chlor-benzamid oder p-Chlor-benzonitril mit l,3-Dimethyl-piperidon-(4) umsetzt.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4* dadurch ge kennzeichnet, dass man Benzamid oder Benzonitril mit 1,3-Diaethyl-piperidon-(4) umsetzt.

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